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CICLO DE LA UREA CARBAMILFOSFATO SINTETASA La primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque se trate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea ORNITINA TRANSCARBAMILASA El grupo carbamilo del Carbamilfosfato, por su estructura de anhídrido, es fácilmente transferible, proceso que es catalizado en el segundo paso mitocondrial de la síntesis de la Urea por la enzima Ornitina transcarbamilasa, la cual transfiere el grupo carbamilo a la ornitina, liberando fósforo inorgánico y formando el aminoácido Citrulina. ARGINOSUCCINATO SINTETASA La Citrulina, formada en el paso anterior, debe ser transportada al citoplasma para proseguir ahí el proceso de síntesis de Urea. En el ambiente citoplásmico la enzima Argininosuccinato Sintetasa cataliza la condensación de la citrulina con el aspartato, el cual es así el donador del segundo grupo amino, para la formación de Urea. Esta reacción requiere la utilización de ATP, el cual es hidrolizado a AMP y PPi. La posterior hidrólisis del PPi a fósforo inorgánico por la pirofosfatasa citoplásmica, orienta esta reacción hacia la derecha ARGINOSUCCINASA La Argininosuccinasa rompe el argininosuccinato, formando arginina y liberando al citoplasma, como fumarato, el esqueleto carbonado del aspartato. ARGINASA Finalmente, la enzima Arginasa hidroliza a la Arginina, liberando Urea y regenerando la Ornitina. La Urea será excretada. La Ornitina debe ser regresada al interior de la mitocondria para proseguir activamente en la realización del Ciclo de la Urea. Finalmente observamos que toda la Urea que se produce se origina por la hidrólisis del aminoácido Arginina
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METABOLISMO DE PROTEÍNAS
CICLO DE LA UREA
Facultad de Medicina – Universidad de Cartagena
CONTENIDO
ObjetivosIntroducciónLa ureaCiclo de la ureaRelación entre el ciclo de la urea y ciclo de KrebsUrea y función renalErrores innatos del metabolismo del amonioEncefalopatía hepáticaConclusión
OBJETIVOS
Identificar los sustratos y enzimas claves implicados en el ciclo de la urea (metabolismo del amoniaco).
Conocer las patologías que se derivan de errores en las diferentes etapas del ciclo de urea.
Estudiar las posibles causas y los efectos adversos de las hiperamonemias en el organismo de los seres humanos.
LA UREA!Estable e hidrosoluble.
Amoniaco y aa: cambios osmolares
Ureasas (Bacterias colónicas)
Atraviesa fácilmente las membranas celulares
Usado como fertilizante
EXCRECIÓN DEL AMONIACO
AMONIOTÉLICOS
UROTÉLICOS
URICOTÉLICOS
POOL DE AMINOÁCIDO
S
Proteínas
endógenas
Proteínas
exógenas
Precursores -
cetoàcidos
Síntesis proteìca
Biosíntesis de
moléculas especiale
s
Catabolismo de
proteínas
CATABOLISMO DE PRTEÍNAS
CICLO DE LA UREADesaminación
Conversión de Amoniaco
en Urea
Hígado 5 enzimas
EL CICLO DE LA UREA…
CARBAMILFOSFATO SINTETASALa primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque setrate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea
EL CICLO DE LA UREA…CARBAMILFOSFATO SINTETASA
La primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque setrate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea
2 ADP
2ATP
Glutamato + acetil CoA
(+) Arginina
N – acetil glutamato
CARBAMOILFOSFATO
HCO3 + NH4
EL CICLO DE LA UREA…CARBAMILFOSFATO SINTETASA
La primera reacción del Ciclo de la Urea es la síntesis de Carbamilfosfato a expensas del NH4+ y el CO2 intramitocondriales. La síntesis de Carbamilfosfato, aunque setrate de una molécula muy simple, comprende varios pasos, todos ellos catalizados por la Carbamilfosfato Sintetasa y utiliza dos moléculas de ATP. Es el paso limitante en el proceso de síntesis de urea
EL CICLO DE LA UREA…
ORNITINA TRANSCARBAMILASAEl grupo carbamilo del Carbamilfosfato, por su estructura de anhídrido, es fácilmente transferible, proceso que es catalizado en el segundo paso mitocondrial de la síntesis de la Urea por la enzima Ornitina transcarbamilasa, la cual transfiere el grupo carbamilo a la ornitina, liberando fósforo inorgánico y formando el aminoácido Citrulina.
EL CICLO DE LA UREA…ARGINOSUCCINATO SINTETASA
La Citrulina, formada en el paso anterior, debe ser transportada al citoplasma para proseguir ahí el proceso de síntesis de Urea. En el ambiente citoplásmico la enzima
Argininosuccinato Sintetasa cataliza la condensación de la citrulina con el aspartato, el cual es así el donador del segundo grupo amino, para la formación de Urea.
Esta reacción requiere la utilización de ATP, el cual es hidrolizado a AMP y PPi.
La posterior hidrólisis del PPi a fósforo inorgánico por la pirofosfatasa citoplásmica, orienta esta reacción hacia la derecha.
EL CICLO DE LA UREA…
ARGINOSUCCINASA
La Argininosuccinasa rompe el argininosuccinato, formando arginina y liberando al citoplasma, como fumarato, el esqueleto carbonado del aspartato.
EL CICLO DE LA UREA…
ARGINASAFinalmente, la enzima Arginasa hidroliza a la Arginina, liberando Urea y regenerando la Ornitina. La Urea será excretada. La Ornitina debe ser regresada al
interior de la mitocondria para proseguir activamente en la realización del Ciclo de la Urea.
Finalmente observamos que toda la Urea que se produce se origina por
la hidrólisis del aminoácido Arginina
GENERALIDADES DEL CICLO
CO2+NH3+3ATP+Aspartato+H20 Urea+2ADP+2Pi+AMP+Ppi+Fumarato
Etapas en la mitocondria y en el citoplasma.
Amoniaco de primera reacción proviene del glutamato.
El segundo nitrógeno es cedido por el aspartato (OAA)
Fumarato es el conector del CU y CK
Formación de Urea en el hígado.
Requiere cuatro uniones -℗
Fumarato a Aspartato se genera 3ATP
Glutaminasa hepática y N-acetil-glutamato sintetasa
Intercambiadores: Ornitina/citrulina y aspartato/fumarato
Se elimina 25 a 30 g de Urea diarios (90%)
Concentración en sangre: 20 a 30 g/dl ( 0.4mM)
Cantidad de urea eliminada depende de la ingesta de proteínas
GENERALIDADES DEL CICLO
Síntesis de Arginina
•No es ‘esencial’
Otra vía: Glutamina
•Amoniaco•Glutamato
GENERALIDADES DEL CICLO
GLUTAMINAGlutaminasa Hepatocitos periportales junto con las 5 del ciclo de la urea.
Glutamina sintetasa Hepatocitos perivenosos
RELACIÓN DEL C. DE KREBS Y EL C. DE LA UREA
REGULACIÓN DEL CICLON-
acetilglutamato
Cofactor de la CPS-1(arginina)
Dietas
Síntesis de las 5 enzimas
Acid
osis
Síntesis y excreción de urea bajan. Aumenta excreción de NH4
N-ACETILGLUTAMATO
Arginina
ACIDOSISGlutami
na Riñón
Glutaminasa
1 mol de amoniaco + Glutamato
Glutamato DH
1 mol de amoniaco + α-cetoglutarato
2 moles de amoniacoAmonio
Excreción
UREA Y LA FUNCIÓN RENAL
UREA Y LA FUNCIÓN RENAL
Las manifestaciones clínicas de una enfermedad pueden hacerse realmente evidentes cuando el daño ya está muy avanzado.
Realizar periódicamente exámenes de laboratorio, que pueden insinuar un daño antes de que los síntomas aparezcan.
Recomendado a pacientes con enfermedades que dañan el riñón directamente, como son la hipertensión arterial y la diabetes mellitus.
Pruebas indican el grado de gravedad pero no la causa, la cual tiene que ser relacionadas con la clínica del paciente.
REABSORCIÓN DE LA UREAReabsorbida principalmente en el túbulo colector papilar a favor del gradiente de concentración.
UREA Y LA FUNCIÓN RENAL
UTA y UTB -UTA1 Membrana aplical de túbulo colector medular interno-UTA2 Porción final de Asa delgada de Henle -UTA3 Membrana basal de túbulo colector medular interno-UTA4 Médula externa renal
TRANSPORTADORES DE UREA
UREA Y LA FUNCIÓN RENAL
Pequeño tamañoReabsorción rápida en
compañía de aguaNiveles normales en
ayuno:0.1 – 0.5 g/L
Retención de Urea Función renal deficiente Valores afectados por:Dieta rica en
proteínas, función hepática y estados
catabólicos
Diuresis elevada
Mayor excreción de urea
Diuresis disminuida Retención de urea y mayor concentración
sanguínea
Por lo que no suele ser un
marcador confiable de la función renal.
Enfermedad renal bilateral difusa crónica Necrosis tubular aguda Necrosis glomerular aguda Daño glomerular agudo como en
glomerulonefritis aguda Rechazo de trasplante Ingestión o inhalación de neurotóxicos
Obstrucción ureteral o uretral por tumores, cálculos (Uropatía obstructiva)
Defectos congénitos en uréteres, uretra o vejiga
Obstrucción prostática por tumor o hiperplasia benigna, muy común en ancianos
Disminución del índice de filtración renal por fallo cardíaco, o por producción excesiva de urea por catabolismo proteico aumentado. Choque traumático Choque hemorrágico Choque hipovolémico Deshidratación severa
AZOEMIA
PRERENAL
RENAL
POSRENAL
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Son aquellos en los que predomina el acúmulo de una sustancia tóxica para el organismo y que van a manifestarse tras un periodo neonatal libre de síntomas con un cuadro progresivo de rechazo del alimento, vómitos, somnolencia, convulsiones y coma.
ENFERMEDADES RELACIONADAS AL CICLO DE LA UREA
CAUSAS GENÉTICAS
Defectos genéticos de las enzimas del ciclo de la urea
Carbamil fosfato sintetasa (CPS) Ornitina transcarbamilasa (OTC) Argininosuccinato sintetasa (AS) Argininosuccinato liasa (AL) Arginasa N-acetil glutamato sintetasa
CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA N-ACETIL GLUTAMATO (NAG)
En la deficiencia enzimática casi completa, los síntomas aparecen durante los primeros días o incluso horas de vida con signos y síntomas de la hiperamonemia .
En la forma tardíaPuede presentarse una serie aguda de hiperamonemia en una persona aparentemente normal. coma y muerte pueden ocurrir durante estos episodios
AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEAL
Es frecuente la confusión diagnóstica con la migrañaSe ha observado formas intermedias con retraso mental y hiperamonemia crónica subclínica intercalados con episodios de hiperamonemia aguda
Hiperamonemia El aminograma de plasma
comúnmente muestra:un marcado aumento de la glutamina y alanina con niveles relativamente bajos de citrulina y arginina. El Ácido orótico urinario y la ornitina suele ser bajo o puede estar ausente .
LABORATORIO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA N-ACETIL GLUTAMATO (NAG)
CARBAMIL FOSFATO SINTETASA (CPS) Y LA N-ACETIL GLUTAMATO (NAG)
Los pacientes con deficiencia de NAG sintetasa se benefician de la administración oral de carbamilglutamato
TRATAMIENTO:
Deficiencia de CPS se hereda como un rasgo autosómico recesivo, la enzima está normalmente presente en el hígado y el intestino. El gen está en el cromosoma 2q35.
HERENCIA:
ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC) DEFICIENCIA
Es un trastorno ligado al cromosoma
X parcialmente dominante
los machos homocigoto son más
severamente afectados que las
mujeres heterocigotos
Las mujeres heterocigotas pueden
tener una forma leve de la enfermedad, pero la
mayoría (75%) es asintomática.
Esta es la forma más común de todos los
trastornos del ciclo de la urea, que comprende
aproximadamente el 40% de todos los casos.
ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC) DEFICIENCIA
Las formas más leves de la enfermedad se observan con frecuencia en las mujeres heterocigotas y en algunos varones afectados
Manifestaciones episódicas, que pueden ocurrir a cualquier edad (por lo general después de la infancia)
Episodios de hiperamonemia separados por períodos de bienestar: estos episodios generalmente se producen después de la ingestión de una dieta alta en proteínas, o como resultado de un estado catabólico tal como infección
El coma hiperamonemico, el edema cerebral, y la muerte pueden ocurrir durante uno de estos ataques.
El desarrollo mental puede proceder normalmente, así como también puede haber retraso de leve a moderado.
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Hiperamonemia, acompañado de elevaciones importantes de las concentraciones plasmáticas de glutamina y alanina con bajos niveles de citrulina y arginina. Los niveles en sangre de la Urea son generalmente bajasHay un marcado aumento en la excreción urinaria de ácido orótico
ORNITINATRANSCARBAMILASA (OTC) DEFICIENCIA
LABORATORIOse puede confirmar mediante la realización de un ensayo de actividad de la enzima o por análisis mutacional del gen.Prenatal: por medio de biopsia del hígado fetal , mediante análisis de ADN en amniocitos o en muestras de vellosidades coriónicas.
DIAGNÓSTICO
La citrulina se utiliza en lugar de arginina en pacientes con deficiencia de OTC. El trasplante de hígado es un tratamiento exitoso y definido que se ha utilizado incluso en los lactantes..
TRATAMIENTO
DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO SINTETASA (AS) (CITRULINEMIA)
CITRULINEMIA CLÁSICA
[TIPO I]
CITRULINEMIA ADULTA
[TIPO II]
CITRULINEMIA CLASSICA (TIPO I)
• Deficiencia de la enzima ARNINOSUCCINATO SINTETASA • Manifestación clínica es variable en función del grado
de la deficiencia de la enzima.
FORMA GRAVE O NEONATAL
LA FORMA SUBAGUDA O LEVE
CITRULINEMIA CLASSICA (TIPO I)
• Citrulina elevada.• Deficiencia OTC ( analitos. )• La excreción urinaria de ácido
orótico se ve aumentada moderadamente. Puede ocurrir cristaluria debido a la precipitación de orotatos
LABORATORIO
Diagnóstico prenatal es factible con el ensayo de la actividad de la enzima en las células amnióticas cultivadas o por análisis de ADN de las vellosidades coriónicas de biopsia.
DIAGNÓSTICO
CITRULINEMIA CLASSICA (TIPO I)
• Farmacológico: • Arginina• Fenilacetato de sodio• Benzoato de sodio
TRATAMIENTO
• Rasgo autosómico recesivo. • El gen se localiza en el cromosoma
9q34.1. • La mayoría de los pacientes son
heterocigotos compuestos para 2 diferentes alelos
GENÉTICA
CITRULINEMIA DEBIDO A DEFICIENCIA DE CITRINA (TIPO
II)La Citrina es una
proteína de transporte mitocondrial codificada por un gen (SLC25A13)
en el cromosoma 7q21.3.
transporte de aspartato desde la mitocondria al citoplasma; aspartato se
requiere para la conversión de la Citrulina
en ácido argininosuccínico.
la actividad de la AS es deficiente en el hígado de estos pacientes.
El diagnóstico debe ser considerado en casos de hepatitis neonatal inexplicada con colestasis
La biopsia hepática muestra infiltración grasa, colestasis con canalículos dilatados, y un grado moderado de fibrosis.
LABORATORIO
Dieta baja en proteínasTrasplante de hígado
TRATAMIENTO
CITRULINEMIA DEBIDO A DEFICIENCIA DE CITRINA (TIPO II)
DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCÍNICA)
Forma neonatal:
• Signos y síntomas de hiperamonemia severa.• Se desarrollan en los primeros días de vida.• Mortalidad generalmente alta.• Sobrevivientes presentan retraso mental, retraso en el
desarrollo y hepatomegalia.
Hiperamonemia.Elevaciones moderadas de las enzimas hepáticas.Aumentos no específicos en los niveles plasmáticos de glutamina y la alanina.Aumento moderado en los niveles plasmáticos de citrulina y de acido argininosuccinico.
LABORATORIO
El diagnóstico prenatal es posible mediante la medición de la actividad de la enzima en las células amnióticas cultivadas o mediante la identificación del gen mutante. Ácido argininosuccínica también está elevada en el líquido amniótico de los fetos afectados.
DIAGNÓSTICO
DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCÍNICA)
COMPLICACIONES El retraso mental, la hepatomegalia con aumentos leves de las enzimas hepáticas, y la tendencia al sangrado debido a los factores de coagulación anormales son secuelas comunes.
DEFICIENCIA DE ARGININOSUCCINATO LIASA (AL) (ACIDURIA ARGININOSUCCÍNICA)
Esta deficiencia se hereda como un rasgo autosómico recesivo, con una prevalencia de ≈ 1/70, 000 nacidos vivos. El gen se localiza en el cromosoma 7-q11.2
GENÉTICA
DEFINICIÓN
FISIOPATOGENIA
BIOQUÍMCA
DIAGNÓSTICO
TRATAMIENTOENCEFALOPATÍA
HEPÁTICA
DEFINICIÓN
Complicación neuropsiquiátrica grave y progresiva, pero potencialmente reversible, que ocurre en pacientes con falla hepática
aguda y en los que tienen enfermedad hepática crónica avanzada.
Abarca una serie de manifestaciones que van desde una alteración leve de las funciones motora y cognitiva hasta el deterioro grave del estado de conciencia, el coma y la muerte.
FISIOPATOGÉNIA
Neurotoxicidad del amonio.
Ácido gamma–amino–butírico GABA)/benzodiacepinas.
Edema de los astrocitos
Toxicidad por manganeso
Opiáceos endógenos
Trastornos de la neurotransmisión de histamina y serotonina
Estrés oxidativo.
αCG GLUTAMATO
GLUTAMINA
NADPH NADP
NH4 NH4
ATP ADP
GDHGLUTAMINA SINTETASA
GLUTAMINA
GLUTAMATO
αCG
NH4
NH4
UREA
ORINAGDH
GLUTAMINASA
TRANSPORTE DE NH4
NH3
NH4
UREA
ORINAALANINA
AMONIACO
GLUTAMINA
FALLAS EN ESTOS ÓRGANOS PROVOCA
HIPERAMONEMIA
ÓRGANOS PRODUCTORES DE AMONIACO
TEORÍA DEL AMONIO
Astrocitos metabolizanel amonio a glutamina
Hay elevación de la osmolaridad intracelular
edema y pérdida de los astrocitos
Liberacion citocinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (FNTα), Interleucina-1 y 6 e interferónEn los astrocitos
remanentes se presenta inhibición de la deshidrogenasa alfa cetoglutarato, mediada por amonio
Depleción del ácido carboxílico necesarios para la síntesis de la glutamina
Parálisis del ciclo de Krebs
AMONIO Y FISIOPATOLOGÍA CEREBRAL
↑Amoniaco Astrocitos
Edema Cerebral
↑ Glutamina
Conjugar amoniaco + Glutamato
Disminución de la vía metabólica
Depleción de glutamato
Glutamato- NO- GMPc
↓actividad cerebelosa y en la corteza frontal
BIOQUÍMICA DE LA ENFERMEDAD
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
Telangiectasias en araña en la piel. Eritema palmar. Pérdida de vello púbico y axilar.Ginecomastia.Aumento del tamaño de parótidas.Ictericia.Ascitis y circulación colateral .Esplenomegalia, xantomas. Evidencia de rascado por colestasis.
Cambios iniciales pueden presentarse con somnolencia y alteración del patrón normal del sueño.Puede evolucionar hasta el estupor y el coma dependiendo de la severidad del cuadro clínico. Alteraciones en la personalidad y en el
nivel intelectual también son evidentes.
CAMBIOS SUGESTIVOS DE HEPATOPATÍA
EVALUACIÓN DEL ESTADO NEUROLÓGICO.
Escala de West Haven para la gradación semicuantitativa de la encefalopatía hepáticaGrado 0NormalGrado1 .Trastorno leve de la concienciaEuforia o ansiedadDisminución de la atenciónDificultad para realizar sumas simplesGrado 2 .Letargia o apatíaMínima desorientación temporal y/o espacialDiscretos cambios de la personalidadComportamiento inapropiadoDificultad para realizar restas simplesGrado 3 .Somnolencia/semiestupor con respuesta a estímulos verbalesIntensa desorientaciónConfusiónGrado 4 Coma
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
LactulosaEs un disacárido que al ser ingerido no es absorbido por la mucosa intestinal, y al entrar en contacto con las bacterias colónicas se transforma en componentes ácidos orgánicos, reduciendo así el pH intestinal.
Dosis recomendada:30 mililitros vía oral 2 a 4 veces al día, hasta que se produzcan deposiciones semilíquidas, sin llevar a diarrea y deshidratación
TRATAMIENTO
Disminuye la absorción del amonio, y la carga de amonio que pueda llegar al sistema nervioso
Aumenta la perístasis y el efecto laxante osmótico, lo cual favorecerá una rápida eliminación fecal y por lo tanto de la carga nitrogenada intestinal.
Disminuir las fuentes de alimentos que se transforman en amonio por el contacto con las bacterias intestinales
Nutrición
TRATAMIENTO
Proteínas
Disminución de la flora bacteriana intestinal productora de amonio
NeomicinaMetronidazol: 500mg tres veces al día vía oral Rifaximina : 1200 mg diarios en dosis repartidas
L-Ornitina, L-AspartatoSustrato importante para la producción de urea y de glutamina, logrando así disminuir la concentración de amonio
Antibióticos
•Dos sobres granulados de 5 gramos cada uno por vía oral•Dosis parenteral de 4 a 8 ampollas diarias de 5 gramos cada una
El correcto funcionamiento de cada etapa del ciclo de la urea, asegura la expulsión del amoniaco, producto del catabolismo previo de aminoácidos, de nuestro organismo. La importancia de este "corto ciclo" radica en la alta toxicidad que este compuesto representa para nuestro cuerpo, principalmente al sistema nervioso central, con la aparición de encefalopatías, estados de coma y hasta la muerte. Cómo el hígado es el principal órgano de remoción, en casos de insuficiencia hepática, la concentración de amoniaco se eleva produciendo cuadros de intoxicación. Por otro lado, existen deficiencias congénitas en el debido funcionamiento del ciclo de la urea, que se relacionan con la ausencia de alguna de las 5 enzimas involucradas; tales deficiencias generan en los neonatos complicaciones como edema, entre otras.
CONCLUSIÓN
Amonio e hiperamonemia: Su significado clínico – Raúl Carrillo Esper y María Fernanda Noriega Oriondo.
Encefalopatía hepática – Víctor Idrovo.Encefalopatía hepática – Juan Carlos Restrepo Gutiérrez.Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 19th ed.Bioquímica médica – Ciro Alvear.Bioquímica médica - John Baynes, Marek H. Dominiczak.Química biológica Blanco 8°va edición.
REFERNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
GRACIAS…
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