Enfermedades metabolicas congenitas

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HUESO

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HUESO

Prof. Dr. Julio Carzoglio Cátedra de Anatomía Patológica

ENF METABÓLICASENF METABÓLICAS

• Agrupa enfermedades:– No relacionadas entre sí– Terminología confusiva– Raras o extremadamente comunes– Pobremente entendidas

• Cualquier enfermedad que afecte:– Al colágeno– La deposición de mineral– Puede afectar adversamente al hueso– Enfermedad que involucra metabolismo óseo

ENF METABÓLICAS

• Osteoporosis• Osteomalacia• Enfermedad de Paget • Hiperparatiroidismo

ENF METABÓLICAS

• Disminución de masa ósea (osteopenia)• Tendencia a la fractura• Diagnóstico y tratamiento: endocrinólogo

• Osteopenia: disminución de masa ósea 2 desvíos estándar debajo de lo normal.

• Osteoporosis (osteopenia sintomática): 2.5 desvíos estándar

ENF METABÓLICAS

• 3 grupos principales:• Causadas por anormalidades endócrinas

específicas– Exceso de HPT– Déficit de vitamina D

• Osteopenias sin anomalías endócrinas específicas– Osteoporosis vinculada a la edad

• Osteopenias por mal uso (ausencia de actividad física)

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Diagnóstico RX de osteoporosis: osteopenia de 40 % o más

• Diagnóstico más precoz: implica biopsia ósea:– Apropiada y adecuada– Con secciones no decalcificadas

(inclusión en plástico) – Histomorfometría– Evaluación dinámica (tetraciclina)

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Sitio biópsico– Evitar sitios de fractura (salvo sospecha de

metástasis)– Ilíaco

• Seguro• Provee hueso y médula

– Trócar de 5 mm• Se extrae hueso de una cortical ósea a la otra• Corticales paralelas

– 3-4 cm por debajo de espina ilíaca ántero-superior

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Decalcificación– No distingue entre osteoide y hueso

mineralizado– Interrumpe el revestimiento celular del

hueso (cliva esa zona)– Se pierde el frente de mineralización

(línea que separa osteoide y hueso mineralizado)

• Por ello es importante NO DECALCIFICAR

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Fijación:– Formol neutro al 10 %– En doble marcado con tetraciclina: alcohol 70

% para preservar nivel

• Inclusión en plástico (metil-metacrilato)• Histomorfometría: valora:

– Hueso mineralizado presente (para OP)– Cantidad relativa de osteoide (para OM)– Cuantifica la actividad de osteoblastos y

osteoclastos (para HPT)

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Osteoide normal– Consiste en colágeno tipo I– Técnica de von Kossa (tejido mineralizado de

negro y osteoide de rosado)– 20 % de superficie ósea cubierta de osteoide– < 2 % de hueso es osteoide– Espesor no mayor a 12 micras– Osteoblastos globulosos sólo en pequeña parte

de superficie de osteoide

Osteoide normal

Osteoide aumentado

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Morfología trabecular normal– Espículas óseas lisas– 200 micras de espesor– Osteoclastos presentes en < 0.1 % de

superficies óseas (0.2 osteoclastos por mm2 de hueso mineralizado

– Sólo 5 % de superficies óseas festoneadas

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Histomorfometría estática– Estima la cantidad de hueso presente– (índice de OP)

• El hueso trabecular se pierde primero, luego el cortical

• Estima la cantidad de osteoide (índice de OM)

• Aumento de osteoide en OM• Estima el número de osteoclastos

presentes (índice de reabsorción ósea)

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Histomorfometría dinámica:– Microscopio de fluorescencia

(autofluorescencia de la tetraciclina)– Tetraciclina se une a las áreas en

mineralización (indica frente de mineralización)

• Actividad de tetraciclina:– Aumentada en Paget– Disminuida en OP– En OM: > actividad de tetraciclina, con

mineralización aberrante (aspecto manchado)

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Indicaciones clínicas para biopsia ósea:– Sospecha de OM– Clasificación diagnóstica de osteodistrofia ósea– Osteopenia en jóvenes (< de 50 años)– Osteopenia en individuos con metabolismo

anormal del Ca– Enf óseas hereditarias del niño difíciles de

catalogar– Evaluación de tratamiento en ciertas

enfermedades (OM, hipofosfatasia)

ENF METABÓLICAS BIOPSIA

• Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas clásicas del hueso– OP: disminución de masa ósea– OM:

• Aumento de osteoide• Incorporación irregular de Tetraciclina

– HPT: • aumento de osteoclastos• Reabsorción tunelizante (hueso con huecos)

– Paget• Hueso ondulado de espesor variable• Aumento de osteoclastos• Osteoclastos grandes, bizarros

Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso OP

Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso

OM

OM + OP

Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso

OM

Normal

Marcación con Tetraciclina

Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso

Paget

Paget: pérdida de demarcación entre cortical y esponjosa

Superficies irregulares, aumento de superficie osteoide, fibrosis medular e hipervascularización

OSTEOPOROSIS

OSTEOPOROSIS

• Disminución en la cantidad de hueso• Determina pérdida de la función

estructural del esqueleto: “falla esquelética”

• Paso inicial en la prevención primaria de la OP:– Adquisición de la masa ósea pico en las

3 primeras décadas de la vida

OSTEOPOROSIS 3 tipos

• Primaria– Senil (hombres y mujeres, desde la adultez

media hasta la muerte)– Postmenopáusica: deprivación estrogénica

• Secundaria:– Pérdida ósea exagerada y prematura– Trat corticoideo, diabetes, amenorrea 2a.

• Idiopática: sin anormalidad endócrina de fondo (juvenil)

OSTEOPOROSIS

• Kanis (1994): mujeres de 4 categorías de acuerdo a contenido mineral óseo– Normal: densidad ósea menos de 1 DS del

valor del adulto joven– Osteopenia: densidad ósea menor entre 1 y 2.5

DS (grupo que se beneficia de prevención)– Osteoporosis: densidad ósea menor > 2.5 DS– Osteoporosis severa: pérdida > 2.5 DS

OSTEOPOROSIS PRIMARIA

• Actividad osteoclástica > Act osteoblástica• Cualquier condición que active los ciclos

de remodelación ósea: acelerará la reducción de la masa ósea

• Porqué los osteoblastos producen menos hueso?– Senescencia de los osteoblastos– Disminución de factores de crecimiento:

• factor de crecimiento transformante beta• factor de crecimiento insulino-símil

– Disminución de la actividad física

OSTEOPOROSIS PRIMARIA

• Pacientes añosos tienen elevación de HPT por:– Niveles bajos de Ca++, por:

• Disminución del ingreso • Disminución de la absorción• Aumento de la pérdida renal

– Disminución sérica de Vit D• Disminución de exposición al sol• Disminución del ingreso de Vit D• Disminución de síntesis renal de Vit D

OSTEOPOROSIS PRIMARIA

• Tipo senil (tipo II)• Se hace aparente a los 70 años• Afecta al hueso cortical y esponjoso

por igual• Más ostensible en hueso cortical• OP de bajo “turnover” (< actividad

osteoblástica, sin > act osteoclástica)

OP de bajo turnover (senil)

Disminución cortical y esponjoso. Trabéculas desconectadas

OSTEOPOROSIS PRIMARIA

• Tipo postmenopáusica (tipo I)– 3 – 6 años de duración– Autolimitada– Afecta al hueso trabecular (pérdida 3 veces

mayor)

• Disminución de estrógenos: aumenta act osteoclástica por activación de IL 1 y 6 (potentes activadores de osteoclastos)

• Pérdida ósea debida a alto “turnover” óseo

Etiología de Osteopenia generalizada OP secundaria

• Anomalías endócrinas– Cortical adrenal:

• Cushing• Addison

– Disminución de estrógenos

– Hipofisaria• Acromegalia• hipopituitarismo

– Páncreas• Diabetes

• Anomalías endócrinas– Tiroides

• Hipertiroidismo• Hipotiroidismo

– Paratiroides• Hiperparatiroidismo

• Desórdenes medulares– Mieloma – Linfoma– Cáncer metastásico– Ciertas anemias– Hemosiderosis

Etiología de Osteopenia generalizada OP secundaria

• Drogas y otras sust– Esteroides– Heparina (OP)– Anticonvulsivantes (OM)– Alcohol

• Enf del colágeno– Osteogénesis

imperfecta– Homocistinuria– Déficit de Vit C

(escorbuto)– Sindr de Marfan

• Osteomalacia (OM)• Inmovilización,

inactividad• Enf ósea isquémica

Osteoporosis Factores de riesgo

• Razas blanca o amarilla

• Historia familiar• Inactividad• Bajo consumo de Ca• Estados

hipermetabólicos– HPT– HT– anticonvulsivantes

• Tabaco, café, alcohol• Dietas ricas en

proteínas• Uso de corticoides

– Disminución en formación ósea (regulación a la baja de proteínas de matriz extracelular e integrinas)

– Aumento de reabsorción ósea

Manejo de OP

• Prevención es el aspecto más importante

• Buena nutrición infantil con aporte adecuado de Ca y Vit D (mejor pico de masa ósea posible), ejercicios

• Adultos y añosos: nutrición adecuada y actividad física

• Screening con densitometría ósea

Manejo de OP

• Agentes antirreabsortivos óseos– Estrógeno– Calcitonina– Bifosfonatos (potentes inhibidores de

osteoclastos)

• Agentes estimulantes del hueso:– Fluoruro de Na (en agua de beber)

• Estimula los osteoblastos• Incrementa la masa ósea

Evaluación de pacientes con fracturas fáciles

• Excluir enfermedad neoplásica– Mieloma múltiple– Leucemia

• Excluir síndromes hereditarios – Osteogénesis imperfecta tipo I

• OP 2° a HPT y OM• Si se excluye lo anterior: se hace

diagnóstico de OP senil o idiopática

OSTEOMALACIA

Osteomalacia (OM)

• Defecto en la mineralización• Resulta en acumulación de osteoide• Laboratorio: siempre anormal

– FA elevada– Fosfatemia baja

• Histología– Volumen de osteoide > 20 %– Disminución de distancia entre 2 niveles

de tetraciclinas

Osteomalacia (OM)

• Defectos en calcificación– En niños: Raquitismo y OM– En adultos: sólo OM

• Mecanismo calcipénico– Más frec– Déficit de Vit D (primaria o secundaria)– Asocian HPT 2ª

• Mecanismo fosfopénico– Cursa con Ca normal (no desarrolla HPT 2ª– Vinculado a desórdenes renales con pérdida de

P– OM oncogénica

Raquitismo calcipénico Patogenia

• Bajo nivel de Vit D– Bajo nivel de Ca

• Platillos epifisarios no se mineralizan

• HPT compensador eleva Ca sérico– Causa fosfaturia

• Reabsorción ósea con alto turnover

• Laboratorio:– Ca normal o bajo– P bajo– Vit D baja– HPT alta– FA alta

• Baja mineralización conduce a proliferación del cartílago (> espesor)

Déficit de vitamina D

Falta de mineralizacíón ósea que ocurre en deficiencia de Vitamina D

OM en adultos Patogenia

• Déficit de Vit D es causa de OM en adultos

• En ciclos de remodelación

• falla mineralización• Acumula osteoiode• Esqueleto se

ablanda

• Edad– Poca exposición al

sol– Mala alimentación– Metab Vit D

anormal– Cirugía GI: alt en

absorción de Vit D– Drogas

• Es enfermedad de la vejez

OM

• LABORATORIO– HPT alta (41 %)– Ca normal o bajo

(47 %)– 25 (OH) Vit D baja

(29 %)– FA elevada (97 %)

• RX:– Osteopenia (similar

a OP involucional)– Fracturas de stress

• Histología– Acumulación de

osteide no mineralizado

– Aumento del espesor de osteoide

OM: aumento del volumen óseo y extensión superficial de osteoide

OM + OP: con aumento de la superficie de osteoide, pero con disminución global del hueso mineralizado y no mineralizado

OM Oncogénica

• Efecto parácrino de una neoplasia ósea– Tumores vasculares o fibrosos– DF poliostótica– Neurofibromatosis– Ca próstata metastásico

• Tumor sintetiza “fosfatonina”– En riñón disminuye reabsorción de P– Conduce al consumo de P (simula raquitismo

hipofosfatémico)– Disminuye actividad renal de 1-alfa-hidroxilasa:

determina disminución de 1,25 (OH)2 Vit D

Hipofosfatasia

• Déficit en actividad de FA sérica o tisular• Efectos similares al raquitismo u OM en

adultos• Ausencia de cemento y pérdida prematura

de dientes• 1 cada 100.000 nacimientos• Formas leves más frec• Herencia autosómica dominante o

recesiva

Hipofosfatasia

• Formas anátomo-clínicas– Neonatal– Infantil– De la niñez– Del adulto

• Histología– OM clásica con aumento de osteoide

• Laboratorio: FA sérica baja o indetectable

OSTEODISTROFIA RENAL

Osteodistrofia renal

• Riñón fundamental en metabolismo Ca y P– Enf renal: afecta adversamente al

esqueleto

• Diálisis y trasplante renal: la osteopatía renal es más frecuente

• Osteodistrofia renal: desorden iatrógeno

Osteodistrofia renal Patogenia

• Combina HPT 2º y en menor grado OM• HPT 2º es el más importante

– Por tendencia constante del Ca sérico a caer• Niveles altos de HPT: remueven Ca del hueso• El factor más importante es la hiperfosfatemia

– Por falla tubular renal a responder al estímulo fosfatúrico de la HPT

• Hiperfosfatemia disminuye en forma directa el Ca sérico y la síntesis de 1,25 (OH)2 Vit D

• Resultado: disminuye absorción intestinal de Ca

Osteodistrofia renal Histología

• Sobrepone 2 patrones histológicos:• Una enf de alto turnover

– predominio del HPT 2º– Actividad osteoclástica aumentada

• Reabsorción tunelizante– Actividad osteoblástica aumentada

• Aumento del osteoide (hiperosteoidosis)• Fibrosis medular (por estimulación de precursores

osteoblásticos a producir colágeno: osteítis fibrosa)

• Una de bajo turnover (5-25 % de pacientes)– Por supresión del HPT 2º debido al tratamiento– Reducción del número de osteoblastos y osteoclastos– La OM es debida a deposición de aluminio en el hueso

Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso

ODR

Hueso OM en enf renal, con aumento de osteoide (más del 2 % normal)

Acumulación de osteoide y reabsorción oseoclástica tunelizante en enf renal

Técnica de Goldner

Enfermedad ósea por Aluminio

• Es una forma de OM iatrogénica• El aluminio inhibe la mineralización ósea• Entra al cuerpo:

– Fluído dialítico (antes: sitios geográficos con altos niveles de Al)

– Sustancias unidas al fosfato para tratar hiperfosfatemia de la IRC (Al es el elemento de unión)

– Nutrición parenteral (Al como hidrolisado de caseína)

– Antiácidos con Al aumentan carga del metal

Enfermedad ósea por Aluminio

• El aluminio:– Se deposita en frente de mineralización– Interrumpe la formación y crecimiento de

cristales de hidroxiapatita• Se inhibe la mineralización• Se desarrolla la OM

– Inhibe el turnover óseo• inhibe actividad osteoblástica • inhibe liberación de HPT a partir de células

glandulares

• Tratamiento quelante: con Desferoxamina

Amiloidosis en IRC• Beta-2-microglobulina: única para pacientes dializados

– Proteína de bajo PM– Producida por células linfoideas– Estabiliza la estructura del CMH (HLA) de la superficie celular

• Normalmente el glomérulo filtra beta-2-microglobulina procedente de membranas celulares y es catabolizado en túbulo renal

• No se filtra en membranas dialíticas: se acumula en tejidos

• Afecta a 70-80 % de pacientes dializados 10 o más años

• Amiloide se deposita en:– Hueso– Tejidos blandos periósticos: STC, o alrededor del hombro– Quistes óseos subcondrales

ENFERMEDAD DE PAGET ÓSEA

Enfermedad de Paget

• Enfermedad crónica– Remodelado óseo no fisiológico– Afecta uno o más sitios del esqueleto

• Comienza con onda de reabsorción causada por aumento del número de osteoclastos anormalmente grandes– Respuesta osteoblástica compensadora

• Formación ósea rápida y desorganizada

• Huesos densos, distorsionados, frágiles– Dolor, deformación y fracturas

Enfermedad de Paget Epidemiología

• Personas mayores– 3-4 % de > 50 años – 10-15 % de > 80 años

• Variación geográfica• Tendencia a recurrir en familias:

– Sugiere componente genético– Mayor incidencia de haplotipo DQW 1

Enfermedad de Paget

• Generalmente es poliostótica• 15 % es monostótica• Topografía

– Pelvis 80 %– Columna– Cráneo

• Dolor por microfracturas• Puede ser asintomática

Enf de Paget

PagetAparece como labio superior saliente

Max superior distorsionado con dientes separados

Pérdida del diploe craneal (aspecto de piedra pómez)

RX que alterna opacidades y lucideces

Paget

Enfermedad de Paget Etiología

• No ha sido establecida en forma definitiva• Trauma• Oclusión vascular• Anormalidades endócrinas• Virus lento (kuru o panencefalitis esclerosante

subaguda)– Partículas intranucleares e intracitoplasmáticas en

osteoclastos (M.E.)– Hibridización in situ (partículas de virus RNA (paperas)

en osteoclastos pagéticos– Similares a virus RNA paramixovirus (paperas y Virus

RS)– Ac antipaperas en suero de pacientes con Paget

Enfermedad de Paget Histología

• Fase 1: (caliente): de reabsorción ósea– Aumenta el número de osteoclastos– Más grandes, con hasta 100 núcleos– Ocupan cavidades de reabsorción– La médula es sustituida por tejido fibroso– Cambios similares al HPT 2º– M.E.: inclusiones citoplasmáticas e

intranucleares (haces apretados de microfilamentos)

– RX: radiolúcida

Enfermedad de Paget Histología

• Fase 2: intermedia– Rápida actividad osteoblástica

• Acompasa con la reabsorción ósea

– Osteoblastos forman depósitos gruesos de osteoide

– Se mineraliza a una tasa del doble de lo normal– Disposición trabecular funcional muy alterada– Fibrosis medular asocia vascularización

aumentada– Hueso inmaduro es prominente– RX: algo más densa

Paget Histología

HE: hueso que parece normal

Luz polarizada: disposición discordante de fibras colágenas (orienta a Paget)

Pa´trón desorganizado y líneas cementantes irregulares

Paget Histología

Inclusión intranuclear eosinofílica en paciente con enf de Paget (myxovirus)

Enfermedad de Paget Histología

• Fase 3: final (fase fría)– Cesa la reabsorción totalmente– Continúa la formación ósea – El remodelado activo es menos marcado– Persisten imágenes del remodelado

caótico previo (líneas cementantes en mosaico)

– RX: radiodensa

Paget RX

Etapas finales de Paget. Esclerosis en parches, huesos gruesos, sin diploe

Enfermedad de Paget

• En maxilares– Hipercementosis de los dientes

• Laboratorio– FA sérica elevada (mide actividad

osteoblástica)– Osteocalcina sérica elevada– Productos de degradación del colágeno

(hidroxiprolina y piridina) elevados

Enfermedad de Paget Laboratorio

• Aumento de FA sérica (a veces muy elevada)

• Osteocalcina sérica aumentada• Productos de degradación del

colágeno (hidroxiprolina y piridina) elevados (traduce el hecho que el hueso pagético se sintetiza 4 veces más)

Enfermedad de Paget Complicaciones

• Fracturas y fracturas de stress• Deformación ósea• Osteoartritis• Falla cardíaca (hiperflujo sanguíneo óseo)• Neurológicas

– Pinzamientos nerviosos– Platibasia puede causar hidrocefalia– Puede afectar pares II y VIII

• Neoplásicas

Enfermedad de Paget Tratamiento

• Médico– Medicamentos que inhiben a los

osteoclastos:• Calcitonina• Bifosfonatos

– Reducen el turnover óseo

• Quirúrgico de las complicaciones:– Artroplastias– Decompresiones nerviosas

Hiperfosfatasia

• Sinonimia– Paget juvenil– Hiperfosfatasia congénita o hereditaria

• Histología– Aspectos comunes con EP

• Gran desfiguración– Distribución generalizada, simétrica

• Base genética– No se conoce defecto molecular

HIPERPARATIROIDISMO

Síndromes asociados a HPT

• Hormona paratiroidea– Porción activa (10 %): vida media de

escasos minutos• Toda la molécula• Fragmento amino-terminal (N-terminal)

– Porción inactiva (90 %): vida media ½ hora• Fragmento carboxilo-terminal (C-terminal)• Se elimina por el riñón

• IR: vida ½ de más de 24 horas

Síndromes asociados a HPTFisiopatología

• Disminución de Ca sérico– Estimula liberación de HPT

• Aumenta reabsorción tubular de Ca• Disminuye reabsorción tubular de P• Aumenta la actividad osteoclástica

– Movilidad del Ca óseo

• Aumenta síntesis de 1,25 (OH)2 Vit D– Aumenta absorción intestinal de Ca

Síndromes asociados a HPTFisiopatología

• 4 desórdenes relacionados a esta vía fisiopatológica:– Hiperparatiroidismo primario:

• causa más común de hipercalcemia

– Hiperparatiroidismo secundario: • por enf renal

– Hipercalcemia de las neoplasias– Hipoparatiroidismo

Morfología de la reabsorción ósea

• HPTismo primario– Aumento del número de osteoclastos– Aumento de la remodelación por

osteoblastos– Aumento de deposición de osteoide

• Es una remodelación ósea activa aumentada– A diferencia de la OM que es una

mineralización defectuosa

Morfología de la reabsorción ósea

• Reabsorción característica• Tunelización osteoclástica

intratrabecular• Otros hallazgos en HPTismo• Esclerosis ósea (más frec en HPTismo

2º)• Asocia condrocalcinosis

Morfología ósea en HPTismo

HPTismo: reabsorción ósea tunelizante. Fibrosis medular y aumento de actividad osteoclástica Téc. Goldner

Morfología de la reabsorción ósea

• Mecanismo de acción de HPT sobre hueso– HPT estimula a osteoblastos

(receptores)– Liberan factores solubles– Activan a los osteoclastos

Morfología de la reabsorción ósea

• Tumor pardo– Lesión lítica altamente vascularizada– En HPTismo 1º y 2º– Acumulación de tejido fibrovascular y

células gigantes osteoclasto-símiles– Imagen RX osteolítica símil “quiste”

• Únicas o múltiples• A veces corticales

Tumor pardo HPT FO 03-317

FO 03-317 T pardo HPT

Osteopatía por Flúor

• Efectos del Fl en exposiciones > 10 años

• > 2 ppm: Esmalte moteado• 4-8 ppm: Osteosclerosis• > 20 ppm: Fluorosis esquelética

invalidante• > 40 ppm: Retardo de crecimiento• > 50 ppm: Daño potencial de tiroides

y riñón

Enf ósea metabólica relacionada al colágeno

• Osteogénesis imperfecta– Anomalía genética de las 2 cadenas de

colágeno I– Alteraciones en huesos, dientes, ligamentos y

esclerótica ocular– Dentinogénesis imperfecta: > afectación de

dientes caducos– OP severa o neonatos con fracturas múltiples

• Fibrogénesis imperfecta ósea• Escorbuto