Farmacos antiepilepticos

FARMACOTERAPIA DE LAS EPILEPSIAS:

SUCCINIMIDAS.

ETOSUXIMIDA.

Agente primario para tratar las crisis de ausencia.

Comparación con metsuximida.

Es la mas activa contra las convulsiones inducidas por pentilenotetrazol.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS.

Protección contra las convulsiones motrices crónicas inducidas por el pentilenotetrazol.

Reduce las corrientes de Ca++ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talámicas.

FARMACOCINÉTICA.

Absorción completa. CPM: 3 hrs (1 dosis oral).

Excreción: orina (25% sin cambios).

Volúmen de distribución: 0.7 l/kg.

Metabolito principal: hidroxietilo inactivo (40%), excreción como tal y como glucuronato en la orina.

Semivida plasmática: 40- 50 hrs adultos, 30 hrs niños.

TOXICIDAD.

Manifestaciones gastrointestinales: Náuseas, vómito, anorexia.

SNC: Somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalea e hipo.

Síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia.

Urticaria y reacciones cutáneas.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Eficaz contra las crisis de ausencia, pero no contra las tonicoclónicas.

Dosis inicial niños: 250 mg 3-6 años.-Adultos: 500 mg + 250 mg intervalos semanales.-Dosis ordinaria de sostén: 20mg/kg/día.

Concentración plasmática efectiva: 40-100 mcg/ml.

ÁCIDO VALPROICO.

Propiedades descubiertas por casualidad.

Ácido carboxílico de cadenas ramificada simple.

Inhibe las convulsiones motoras clónicas inducidas por el pentilenotetrazol a dosis subtóxicas.

MECANISMO DE ACCIÓN.

Inhibe la activación repetitiva sostenida, inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la medula espinal.

Mediada por la recuperación prolongada de los canales de Na+ activados por voltaje.

No modifica las reacciones neuronales al GABA.

Produce pequeñas reducciones de la corriente del Ca++ de umbral (T) bajo.

FARMACOCINÉTICA. Absorción rápida vía oral.

CPM: 1-4 hrs.

Fijación a proteínas plasmáticas: 90%

Metabolismo hepático (UGT, oxidación β) : 95%. Excreción sin cambios: 5%.

CYP2C9 y CYP2C19.

Metabolitos: ácido 2-propil-pentanoico, ácido 2-propil-4-pentanoico.

Semivida: 15 hrs.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

Se debe a 2 mecanismos:1. Inhibición del metabolismo de otros fármacos:

CYP2C9 (fenilhidantoína, fenobarbital) y UGT (lamotrigina, lorazepan).

2. Desplazamiento de otros fármacos de la unión a proteínas. Ejem: fenilhidantoína.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Es eficaz en las crisis de ausencia, mioclónicas, parciales y tonicoclónicas.

Dosis inicial: 15mg/kg. Incrementa en intervalos semanales hasta alcanzar una dosis diaria max: 60mg/kg

Dosis repetidas cuando al dosis excede los 250mg.

TOXICIDAD.

Síntomas G.I: anorexia, náusea, vómito. (16%)

S.N.C: sedación, ataxia y temblor. (< de dosis).

Erupciones, alopecia y estimulación del apetito

Efectos en función hepática: > enzimas hepáticas en plasma (40%).

Hepatitis fulminante, pancreatitis aguda, hiperamoniemia, efectos teratógenos (tubo neural).

BENZODIAZEPINAS.

Son muchas las benzodiacepinas con propiedades anticonvulsivas amplias.

Clonazepam y clorazepato: Tx a largo plazo de algunos tipos de convulsiones.

Diazepam y lorazepam: terapéutica del estado epiléptico.

PROPIEDADES ANTICONVULSIVAS.

Clonazepam: potente antagonista de los efectos del pentilenotetrazol; carece casi de acción con las convulsiones inducidas por electrochoque al máx.

Suprimen la amplitud de las convulsiones por activación inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulación de la amígdala.

MECANISMO DE ACCIÓN. Capacidad para intensificar la inhibición sináptica

mediada por GABA.

Receptor de las benzodiazepinas es parte integral del receptor GABAa.

Aumentan la Fx de las aberturas en canales de Cl- activados por GABA.

Reducción de la activación sostenida de alta frecuencia de las neuronas.

FARMACOCINÉTICA. Absorción por vía oral. CPM: 1-4 hrs.

Fijación a proteínas: 99% (Diazepam) 85% (Clonazepam).

Metabolito principal diazepam: N-desmetildiazepam.

Semivida: 48hrs y 60hrs.

Clonazepam (semivida: 24hrs) y diazepam (semivida: 14hrs).

TOXICIDAD. Clonazepam: (50%) somnolencia y letargo.

Tolerancia. Incoordinación muscular y ataxia. Hipotonía,

disartria y mareos. Niños: trastornos del comportamiento. Exacerbación de las convulsiones + estado

epiléptico. Depresión cardiovascular y respiratoria

después de la admón. I.V.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Clonazepam: Tx en las crisis de ausencia y convulsiones mioclónicas en niños.

Dosis inicial adulto: < 1.5mg/día-dosis niños: 0.01- 0.03 mg/kg/día.-admón. en 2-3 dosis/dia < efectos adversos.

Dosis max. Recomendada adultos: 20mg/día -niños: 0.2mg/kg/día.

Diazepam y Lorazepam: Tx del estado epiléptico.

Clorazepato: eficaz para tratar crisis parciales.

Dosis max. Inicial adultos: 22.5mg/día. (3).-niños: 15mg/día. (2).

No se recomienda en < de 9años.

OTROS ANTICONVULSIVOS.

GABAPENTINA. Se diseño para actuar como antagonista del GABA de actividad

central.

Se absorbe después de haber sido ingerida y no es metabolizada. Excreción: renal.

Semivida: 4-6 hrs.

CPM: 2-4hrs.

Es eficaz contra convulsiones parciales, con generalización secundaria o sin ella.

Utilizada también para tratar migraña, dolor crónico y trastorno bipolar.

Dosis de inicio: 300mg/1er día + 300mg diarios.

Dosis eficaz: 900-1800 mg/día. (3600mg)

Efectos adversos: somnolencia, mareo, ataxia y fatiga.

LAMOTRIGINA.

Es una feniltriazina derivada inicialmente como medicamento contra el folato.

Suprime la extensión tónica de los cuartos traseros en el modelo con electrochoque máx., crisis convulsivas parciales.

No inhibe las convulsiones motoras inducidas por el pentilenotatrazol.

Suprime la descarga rápida sostenida de las neuronas y produce inactivación de los canales de Na+ recombinantes.

Absorción total G.I. metabolizada por glucoronidación.

Semivida: 15-30 hrs. Dependiente de otros anticonvulsivos.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Útil para monoterapia y Tx adicional de crisis convulsivas parciales y tonicoclónicas con generalización consecutiva en adultos, y de Sx de Lennox-Gastaut (niños y adultos).

Lamotrigina + anticonvulsivo inductor de enzimas hepaticas: 50mg/día/2 sem.

>50mg/2vcs día/2 sem.

>100mg/día c/sem. Hasta alcanzar una dosis de sosten de 300-500mg/día en 2 dosis.

Lamotrigina + valproato + anticonvulsivo inductor de enzimas: dosis inicial: 25mg c/3er día/2sem.

Incremento de 25mg/2sem

25-50mg/ de 1-2 sem. Hasta alcanzar un plan de sostén de 100-150mg/día div. en 2 dosis.

Efectos adversos: somnolencia, ataxia, visión borrosa o doble, nausea, vómito y exantema. Sx de stevens-Johnson y CID.

LEVETIRACETAM.

Derivado de la pirrolidina con efecto antiepiléptico.

Inhibe crisis convulsivas parciales y tonicoclónicas, ineficaz contra crisis convulsivas inducidas por electrochoque max. Y por pentilenotetrazol.

No hay pruebas de su acción sobre canales de Na+ o transmisión sináptica mediada por GABA o glutamato.

se han implicado mecanismos sobre el GABAa con aumento de la corriente de Cl-. También tiene acción inhibitoria sobre las corrientes de Ca++ y K+.

Absorción rápida y no se liga a prot. plasm.

Excreción: 95% orina. 65% del fármaco sin cambios.

24% del medicamento metabolizado por hidrólisis de su grupo acetamida.

Efectos adversos: somnolencia, astenia y mareos.

TIAGABINA.

Derivado del ácido nipecótico para tratar crisis convulsivas parciales en adultos.

Inhibidor de la receptación de GABA.

MECANISMO DE ACCIÓN.

Inhibe el transportador de GABA, GAT-1, reduciendo la captación de GABA hacia neuronas y neuroglia.

En neuronas CA1 del hipocampo, incrementa las corrientes sinápticas inhibitorias.

Inhibe las crisis convulsivas por electrochoque máx. y las crisis tonicoclónicas.

FARMACOCINÉTICA.

Absorción rápida vía oral con unión a prot.

Metabolismo hepático por CYP3A.

Semivida: 4.5- 8.1hrs. 2-3 hrs cuando se administra con fármacos inductores de enzimas hepáticas. 7-16hrs en insuficiencia hepática.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Eficacia clínica contra crisis convulsivas parciales y tonicoclónicas.

Efectos adversos: mareos, somnolencia y temblor.

Contraindicada en px con epilepsia de ausencia generalizada.

TOPIRAMATO.

Es un monosacárido con sustitución sulfamato.

Reduce las corrientes de Na+ activados por voltaje en cel. granulosas del cerebelo.

Activa la hiperpolarización de la corriente de K+, bloquea los canales de Ca++, aumenta las corrientes del receptor GABAa y limita la activación del subtipo (s) AMPA de receptor de glutamato.

Inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS.

Inhibe crisis convulsivas inducidas por electrochoque Max y por pentilenotetrazol.

Crisis convulsivas parciales y tonicoclónicas con generalización consecutiva en el modelo de activación inducida.

FARMACOCINÉTICA.

CPM: 2hrs. Biodisponibilidad: 100%.

Union a prot. Plasm: 10-20%.

Metabolismo hepático sistema P-450

Semivida: 18-23hrs.

Excreción: monoterapia: 85% renal. Politerapia: 50% hepático.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Es equivalente al valproato y la carbamazepina en niños y adultos con epilepsia generalizada parcial y primaria recién diagnosticada.

Eficaz en epilepsia parcial difícil de tratar.

Convulsiones tonicoclónicas generalizadas rebeldes.

Convulsiones tonicoclónicas en personas con Sx de Lennox-Gastaut.

TOXICIDAD. Somnolencia, fatiga, pérdida ponderal y

nerviosismo.

Formación de cálculos renales.

Deficiencias cognitivas.

Cambio de sabor en bebidas carbonadas.

FELBAMATO.

Es un dicarbamato par tratar las convulsiones parciales.

Relacionado con anemia aplasica.

Eficaz en los modelos de convulsiones por electrochoque máx. y las producidas por el pentilenotetrazol.

Inhibe las reacciones provocadas por NMDA y potencian las evocadas por el GABA.

Eficacia en px con convulsiones parciales y generalizadas.

Convulsiones en px con Sx de Lennox-Gastaut.

ZONISAMIDA. Derivado de sulfonamida.

Inhibe las corrientes de Ca++ tipo T.

Bloquea la activación repetitiva y sostenida de las neuronas de la medula espinal (prolongación del estado inactivado de los canales de Na+).

EFECTOS FARMACOLÓGICOS.

Inhibe las crisis por electrochoque máx.

Inhibe crisis convulsivas tanto parciales como generalizadas (crisis convulsivas parciales y tonicoclónicas con generalización ulterior).

No inhibe las crisis convulsivas clónicas mínimas inducidas por pentilenotetrazol (no eficaz contra crisis convulsivas mioclónicas).

FARMACOCINÉTICA. Absorción completa vía oral.

Semivida: 63hrs. 40% unión proteínas plasmáticas.

CPM: 2-5hrs.

Metabolismo hepático (CYP3A4). Excreción renal: 85%

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Tx adyuvante en crisis parciales y secundariamente generalizadas.

Epilepsias generalizadas sintomáticas, epilepsia mioclónica grave de la infancia, epilepsias generalizadas idiopáticas, Sx de West y epilepsia mioclónica progresiva.

Efectos adversos: somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo, fatiga, cálculos renales (2.6 %), oligohidrisis con hipertermia y acidosis metabólica.

ACETAZOLAMIDA. Prototipo de los inhibidores de la anhidrasa

carbónica.

Eficaz contra las crisis de ausencia.

Utilidad limitada debido a la aparición rápida de tolerancia.

PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIÓN DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS.

PRINCIPIOS GENERALES.

Dx y Tx tempranos de los trastornos convulsivos con un solo medicamento.

Debe hacerse lo posible para identificar la causa de la epilepsia (estructural o metabólica).

El primer problema que surge es si debe iniciarse Tx o no, y cuando.

1. Quizá no sea necesario iniciar terapia después de una crisis tonicoclónica aislada en un adulto joven saludable. Recurrencia de crisis convulsivas: 15%.

2. Crisis similar que sobreviene en un individuo con factores de riesgo. Recurrencia de crisis convulsivas: 60%.

La farmacoterapia se iniciará con monoterapia.

Inicio del Tx con dosificación reducida con aumento en intervalos apropiados.

El apego a un solo fármaco seleccionado de manera apropiada da como resultado control completo de las crisis convulsivas (50%). *

Valorar la presencia de factores precipitantes potenciales.

La dosificación debe de reducirse de manera gradual cuando se este suspendiendo un fármaco.

En caso de crisis convulsivas parciales en adultos, elección de un segundo fármaco con mecanismo de acción distinto.

Deberá considerarse el empleo de dos medicamentos a la vez.

1. Control de la epilepsia en solo 3% de los px.2. Selección de 2 compuestos que actúen

mediante mecanismos distintos.3. Efectos indeseables e interacciones

farmacológicas potenciales.

Consideraciones practicas durante el Tx.1. Cédula de datos acerca del problema

convulsivo.2. Visitas frecuentes al médico.3. Efectuar vigilancia a largo plazo.

Medición de la concentración plasmática de los fármacos.

1. Ajuste inicial y subsecuente del plan.2. Incumplimiento del programa prescrito.3. Tratamiento farmacológico múltiple.4. Intoxicación e interacción farmacológica.

El incumplimiento del programa es la causa mas frecuente del fracaso en la terapéutica anticonvulsiva.

DURACIÓN DE LA TERAPÉUTICA.

2 años de Tx como mínimo.

Factores mayores y menores vinculados a la reaparición de las convulsiones:

1. Mayores (50%): anormalidades EEG, lesión estructural identificada, anormalidades en el examen neurológico.

2. Menores (25%): epilepsia idiopática, EEG normal, inicio del trastorno en la niñez, convulsiones controladas con un solo fármaco.

80% de las recidivas aparecerán a termino de 4 meses de interrumpir el Tx.

CONVULSIONES TONICOCLÓNICAS PARCIALES Y GENERALIZADAS DE MANERA CONSECUTIVA, DE TIPOS SIMPLE Y COMPLEJO.

Estudio de las eficacias y toxicidades de las carbamazepina, fenobarbital y fenilhidantoina.

1. Carbamazepina y fenilhidantoina mas eficaces en el Tx de las convulsiones tonicoclónicas parciales o generalizadas.

Comparación entre carbamazepina y valproato.1. La primera para el control de las convulsiones

parciales complejas.2. Valproato eficaz para controlar las convulsiones

tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva.

Carbamazepina y fenilhidantoina preferibles en el Tx de las convulsiones parciales, pero también son eficaces el fenobarbital y ácido valproico.

Convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria suelen existir con convulsiones parciales; carbamazepina y fenilhidantoina como productos de primera linea.

Selección del fármaco optimo para el Tx del sujeto recién diagnosticado con epilepsia parcial o generalizada de comienza reciente.

Los que responden al Tx, reciben de modo típico el fármaco inicial durante años, destaca la importancia de escoger el producto mas apropiado. (90´s).

Fármacos de nueva generación. Tx en la epilepsia recién diagnosticada.

Uso gabapentina, lamotrigina y topiramato en trastornos convulsivos parciales o mixtos recien diagnosticados.

CRISIS DE AUNSENCIA. Etosuximida y valproato.

Bloqueo de estas crisis 50-75% de los sujetos recién diagnosticados.

Crisis tonicoclónicas durante el Tx, valproato como agente de primera línea.

Lamotrigina* también eficaz en este tipo de crisis.

CRISIS MIOCLÓNICAS.

Ácido valproico indicado en las convulsiones mioclónicas en el Sx de epilepsia clónica juvenil en la cual suelen coexistir con otras de tipo tonicoclónico y crisis de ausencia.

CONVULSIONES FEBRILES.

Crisis convulsivas relacionadas con una enfermedad febril (2-4%)

25-33% tendrán otra crisis convulsiva febril. 2-3% se vuelven epilépticos. Presentes los factores de riesgo (10%). Prescripción de anticonvulsivos de manera

profiláctica. Diazepam vía rectal durante la crisis febril

puede prevenir las crisis recurrentes.

CONVULSIONES EN LACTANTES Y NIÑOS PEQUEÑOS.

Los espasmos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios.

Uso en estos casos de corticotropina o glucocorticoides.

Vigabatrina.

Sx DE LENNOX-GASTAUT.

Es una forma grave de epilepsia durante la niñez y se caracteriza por alteraciones cognitivas y múltiples tipos de crisis convulsivas (tonicoclónicas, tónicas, atónicas, mioclónicas y de ausencia atípica).

Lamotrigina + otros anticonvulsivos.

Felbamato* (uso limitado) y topiramato.

ESTADO EPILEPTICO Y OTRAS CRISIS CONVULSIVAS.

Es una urgencia neurológica. Mortalidad: 20%

Terminación rápida de la actividad convulsiva clínica y eléctrica.

Fármacos I.V. Dosis altas pueden causar hipoventilación.

Comparación de 4 Tx I.V: Diazepam seguido de fenilhidantoína; lorazepam; fenobarbital, y fenilhidantoína sola.

Eficacia similar. Resultados satisfactorios (44-65%). Lorazepam solo mejor que la fenilhidantoína sola.

TRATAMIENTO ANTICONVULSIVO Y EMBARAZO.

El uso de anticonvulsivos tiene diversas inferencias para la salud de la mujer:

1. Interacciones con anticonceptivos orales. La eficacia de estos fármacos parece

reducirse con el uso concomitante de anticonvulsivos.

2. EFECTOS TERATÓGENOS POTENCIALES.

Comprenden defectos cardiacos congénitos, defectos del tubo neural.

Fenilhidantoína, fenobarbital, carbamazepina y el valproato relacionados con efectos teratógenos. Fármacos de nueva generación.

Consideraciones para una mujer epiléptica que desee quedar embarazada:

1. Periodo de prueba libre de anticonvulsivos.2. Monoterapia con atención cuidadosa de las concentraciones del

fármaco.3. Evitar politerapia con concentraciones toxicas.4. Complementos de folato (0.4mg/día) en todas las mujeres en edad

de procreación.

3. EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO DE LA VIT. K EN EMBARAZADAS.

Anticonvulsivos relacionados con deficiencia de vit. K en R.N. (coagulopatía y hemorragia intracerebral.

Tx profiláctico con vit. K, 10mg/día, durante el último mes de la gestación.