Hiper i y ii (2)

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HIPERSENSIBILIDAD TIPO l y llInmunología

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Hipersensibilidades I y II

1902 Charles Richet

y Richard Porter

• Se embarcaron en el Yate del Príncipe de Mónaco para estudiar las toxinas de los animales marinos en los mamíferos

1902 Charles Richet

y Richard Porter

• Intentaron proteger perros inoculándoles dosis bajas de toxinas.

• La re exposición a la toxina en dosis inocuas a estos animales generaba sofocación y shock de estos

Acuñan el término de Ana-philaxis enfatizando un Termino que señalara lo contrario a Profilaxis

Emil Von Behring

Trabajando con Toxina Diftérica encontró que los animales de experimentación podían sufrir respuestas inmunes aumentadas e incluso mortales después de una segunda dosis aunque esta fuera muy pequeña ( que en animales no expuestos previamente a la toxina no causarían daño)

A este fenómeno lo denomina hipersensibilidad

LOS MECANISMOS INMUNÓGICOS QUE

SON RESPONSABLES DE LA

PROTECCIÓN ESPECÍFICA (INMUNIDAD)

SON LOS MISMOS QUE SON CAUSA DE

LESIÓN TISULAR (HIPERSENSIBILIDAD)

Gell y Coombs (1963 )

• Tipo I anafiláctica.• Tipo II citotóxica.• Tipo III inmunocomplejos.• Tipo IV mediada por células

ANAFILÁCTICOMEDIADO POR IgE

Hipersensibilidad tipo I

Modelo clásico

PRUEBAS CUTÁNEAS POSITIVAS

NIVELES ELEVADOS DE IgE

ALERGIA Y GENÉTICA

ATOPIA

PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA PARA

RESPONDER CON LA PRODUCCION DE IgE AL

ESTÍMULO POR ANTÍGENOS (ALERGENOS)

AMBIENTALES DE BAJA INMUNOGENICIDAD

14q

TCR

2q

IL-1

IL-1-RA

6q

MHC-CLASE

IITNF-a

5q

IL-3

IL-4IL-5

IL-9

IL-13

GM-CSF

11q

FceRI-b

12q

IFN-gNOS

MC-GF

5q

b 2 adrenérgico-R

Certain allergies and autoimmunity can be mapped to specific gene loci.

Hipersensibilidad tipo I TH1 TH2

Th1 Th2

IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13

INF-g, IL-1,IL-2,TNF

Diferenciación de la Cel. T CD4+

• Las CD4+ T son activadas por células presentadoras de antígeno (APCs) en presencia de coestimulación por CD28 o/y por el coestimulador celular T(ICOS)

• Lo que la hace entrar en un estado en el cual los receptores de citocinas y las citocinas se coexpresan a bajos niveles

Diferenciación de la cel. T CD4+ virgen a una T cooperadora

• De tal suerte que las citocinas presentes en el medio ambiente determinaran el linaje y los perfiles de expresión de citocinas que cada estirpe celular presentara.

• Una estimulación del ( Signal Transducers and Activation of Transcription ) STAT4 potencializa la producción de interferón-g, el cual por medio del STAT1, aumenta la actividad del factor de transcripción T-bet.

• T-bet, en respuesta aumenta la expresión de del receptor para IFN- g el receptor de IL-12R 2 ,e inhibe la expresión del receptor de IL-4 manteniendo linaje TH1.

• Por otro lado la IL-4, por medio de STAT6, aumenta la expresión de la proteína 3 fijadora de GATA (GATA3). La cual potencializa la producción de IL-4 e inhibe la expresión de IFN g y determina la diferenciación TH2

Diferenciación de la cel. T CD4+ virgen a una T cooperadora

• En el desarrollo de la célula T CD4+ T se ha incorpora do el reciente conocimiento de la IL -23.

• En un a tercera posibilidad la IL-23 generaría otro mecanismo transcripcional que aumenta la diferenciación de las células TCD4+ hacia células efectoras productoras de IL-17 e IL-17F, expresando altos niveles del receptor para IL-23. TNF-a, TNF; IFN g

• En 2006 se encontró que la combinación de IL-6 y TGF-b eran cruciales para la diferenciación de las células productoras de IL-17 .

• Ivanov y col. Describen un factor de transcripción (ROR-gt) para su diferenciación

Nahive CD4+

CD4+ Th2

CD4+ Th1

CD4+ Th17

Patógenos IntracelularesEnfermedades autoinmunes

InfecciónPatógenaEnfermedadesAutoinmunes

Infecciones ParasitariasAlergia

INF-g

IL-4

TGF-b

IL-23 IL-17

IL-4

IL-12

PROPIEDADES DE LOS SUBTIPOS TH1

Marcadores celularesCD4

LinfocinasInterferón g +++Interleucina - 2 +++TNF - b +++TNF - a ++GM - CSF ++

Interleucina - 3 ++ Interleucina - 4 - Interleucina - 5 - Interleucina - 6 -

Activación de macrófagos ++++

Activación de linfocitos T ++

Activación de linfocitos B -

PROPIEDADES DE LOS SUBTIPOS TH2

Marcadores celulares CD4Linfocinas

Interferón g -Interleucina - 2 -TNF - b -TNF - a +GM - CSF +

Interleucina - 3 ++ Interleucina - 4 +++ Interleucina - 5 +++ Interleucina - 6 +++

Activación de macrófagos +

Activación de linfocitos T -

Activación de linfocitos B ++++

Migración a tejido

B

ALERGENO

Th 2

IL-13 IL-4

BM

IgE

IgE

LINFOCITO B ESPECÍFICO

PARA UN EPÍTOPO DEL ALERGENO

ANTICUERPOSESPECÍFICOS

PARA EL EPÍTOPO DEL ALERGENO INDUCTORTh 1

IFN-g

INMUNOGLOBULINA E

PESO MOLECULAR 190 kDa

CADENAS PESADAS EPSILON (e)

CADENAS LIGERAS KAPPA (k) - LAMBDA (l)

CONCENTRACIÓN 50 - 300 ng/mL

VIDA MEDIA (PLASMA) 3 días

TERMOESTABILIDAD TERMOLÁBIL (56°C, 30 min)

RECEPTORES:

ALTA AFINIDAD (FceRI): CC,DC

BAJA AFINIDAD (FceRII): B, Mo, Eo, NK, Lg, DC, Pq

VIDA MEDIA (FIJA) 3 semanas

Célula cebada

ALTA AFINIDAD (FceRI): CC,DC

Un FceRI interactúa con ambos dominios CH3 de la inmunoglobulina con dos dominios de tipo Ig de la cadena a

Los mastocitos y basófilos expresan hasta 90 000 copias Células de Langerhans monocitos y plaquetas lo expresan peroen concentraciones menores

El FceRII (CD 23) de menor afinidad que el anterior , tiene una región de paso por membrana seguida de un dominio extracelular de lectina tipo C y carece de relación estructural con el anterior .

Dos Isoformas :

CD23 a Linfocitos B activados

CD 23 inducido en diversos

tipos celulares por IL-4

Su estimulación activa Células B Macrófagos alveolares y eosinófilos

Los pacientes atópicos tienen niveles mas elevados de este receptor en sus linfocitos y macrófagos así como de la fracción soluble que los sanos .

• BAJA AFINIDAD (FceRII): B,• Mo, Eo, NK, Lg, DC, Pq

Estimulación inespecífica

• Péptidos• Qumiocinas • C3a de complemento • C5a que se une a un receptor especifico • Proteína inflamatoria del macrófago 1 a

(MIP1 a)• Compuestos polibasicos como el 40/48

Estimulación inespecífica

• Neuropéptidos :

a) Substancia P

b) Somatostatina

c) Péptido intestinal vasoactivo

El eritema que aparece en el borde de las ronchas en la urticaria se debe en Parte al SNC ya que es mucho menor en laas zonas no inervadas

El enlace cruzado del FceRI resulta en una agregación del mismo, y en una activación de la proteín-cinasa (PTK).

1) A continuación la PTK fosforila a la Fosfolipasa C que convierteel 4,5, bifosfato de fosfatidil-inositol (PIP2) en Diacilglicerol (DAG), trifosfatode inositol (IP3)

2) El DAG activa a la proteín-cinasa C (PKC) que con el Ca2+ es indispensable para el ensamblaje tubular y la fusión de los gránuloscon la membrana plasmática. El IP3 es un movilizador potente de las las reservas intracelulares de Ca2+

3) El enlace cruzado del FceRI también activa a la enzima que convierte la fosfatidil serina (PS) en fosfatidil etanol amina (PE). Por último la PE se metila para formar fosfatidil colina (PC) por acción de las metiltransferasas I y IIde los fosfolípidos (PMT I Y II), La acumulación de PC sobre la superficieexterior de la membrana plasmática aumenta la fluidez de esta y facilita la formación de canales de Ca+

La entrada resultante de Ca2+ activa la fosfolipasa A2 que promueve el desdoblamiento de la PC en liso fosfatidil colina (Lyso PC) y Acido Araquidonico 5) El acido arquidónico se convierte en mediadores potentes de la Inflamación como leucotrienos y prostaglandina D2

6) La MAPK activada también induce la secreción de citocinas por aumento en la transcripción de genes de citocinas

7) El enlace cruzado de FceRI activa también la adenilciclasa de la membranaLo que produce un aumento transitorio del cAMP , en 15 seg la disminución resultante ulterior es necesaria para que la desgranulación ocurra .

8) Se cree que las proteín cinasas dependientes de cAMP fosforilan las proteínas de los gránulos membranales y que de esta manera cambian la permeabilidad de estos al agua y al Ca2+ . El abultamiento subsecuente de los gránulos y la formación de complejos de proteína receptora de unión a la N-etilmaleimida (SNARE) facilitan la unión con la membrana plasmática y la liberación de mediadores

Degranulación

Activación de las vías relacionadas con mediadores lipídicos de la Inflamación.

Citocinas que favorecenAmbiente inflamatorio

Primarios : a) Histamina b) Heparina c ) proteasas c) FQE y FQN

Cinética de células y mediadores V

alo

res

Pro

med

io

0

20

40

60

80

100

120

0 0.25 0.5 1 6 24

Tiempo (horas))

Histamina

LeucotrienosProstaglandinas

TriptasaNeutrófilosEosinófilosBasófilosMacrófagosICAMECP

PROSTAGLANDINA D2

LEUCOTRIENOS LTC4, LTD4, LTE4

MINUTOS

PROTEASAS NEUTRAS TRIPTASA, QUIMASA

HISTAMINA

SEGUNDOS

SALIDA DE MEDIADORES

ESTÍMULOCC

TNF-a GM-CSF IL-

4 IL-5 IL-6

IL-10

IL-13

CCL3/MIP-1a CCL4/MIP1b CCL5/

RANTES CCL7/MCP-3

CCL11/Eotaxina-1

CCL24 /Eotaxina-2

CCL26/Eotaxina-3

HORAS

IL-5

IL-4

IL-13

MCP-3(CCL7))

EOTAXINA(CCL11)

RANTES(CCL5)

EOTAXINA-2(CCL24)

EOTAXINA-3(CCL26)IL-5

IL-13

IL-4

INFLAMACIÓNLTC4 PAF

FIBROSIS

TGF-b

EOSINOFILIA

LESIÓN TISULAR

PBP PCE POE

NDE

Metaloproteinasas

EPITELIOS

ENDOTELIOS

VCAM-1

VCAM-1 VCAM-1

VCAM-1

Th 2

VLA-4 VLA-4

VLA-4

CCR3CCR3

CCR3

Eosinófilos

CCR-3

Receptor de quimiocinas en:

a) Eosinófilos.

b) Basófilos .

c) Células dendríticas.

d) Linfocitos Th2.

e) Células epiteliales.

d) Célula cebada .

e) Tejidos embrionarios Hematopoyéticas.

CCR-3 Promiscuo para :

a) Eotaxinas

b) RANTES (CCL–5).

c) MCP–2 (CCL18).

d) MCP–3 (CCL7).

e) MCP–4 (CCL13).

Las eotaxinas sin embargo, activan específicamente CCR3 mientras que las otras quimocinas pueden activar otros receptores adicionales.

Eo

IFN-g

CD3+CD161+

NKT

IL-13

IL-4

II

CP IgE

IICD4

Th2CD4+

CPA

B

CC

CC

IL-5

IFN-g

CD3-CD16/56+

NK

IFN-g

CD3+CD8+

Tc1

IFN-g

CD3+CD4+

Th1

REACCIÓN ALÉRGICA E IFN-g

STAT6, signal transducer and activator of transcription 6.TARC, thymus and activation-regulated chemokine. MDC, monocyte-derived chemokine

Hipersensibilidad tipo II

También llamada citotóxica incluye la participación de cualquier clase de anticuerpo que promueva la destrucción celular.Con o sin la participación del complemento.Anticuerpos de reacción cruzada.

Se contemplan tres mecanismos

1.Daño mediado por complemento.

2.Citoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC)

3.Disfunción celular mediada por anticuerpos (neutralizantes-estimulantes)

Hipersensibildad II

HIPERSENSIBILIDAD II

• Interacción de Anticuerpos IgG o IgM.

• Antígenos endógenos o exógenos adsorbidos.

• Los antígenos se encuentran localizados en

paredes celulares o tisulares.

• Los antígenos son reconocidos por los

anticuerpos y estos por los receptores de

porlimorfonucleares y macrófagos.

• Células propias se convierten en células blanco

Mecanismos de daño

A través de Receptores de Fc en diversas poblaciones celulares

Acción fisiológica sobre estructuras

Activación de complemento

CITOTÓXICO

C3b

C3b

C3b

CITOTOXICIDAD POR COMPLEMENTO

FcR

FcR

FcR

CR

CR

C3b

C3bC3b

C3b

C3b

C3b

FcR

CR

FcR

CR

FcRCR

FcR

CR

FcR

CR

FcRFcR

OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS

ATAQUE CITOTÓXICO

FcR

FcR

CR

CR

FcR

CR

NKFasL

FasL

C3b

C3bC3b

C3bFas

CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE

ANTICUERPOS

TIPO II

IgG

ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS

RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICARESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA

RESPUESTA ACTIVA CRUZADA

RESPUESTA ACTIVA CRUZADA

TRANSFERENCIA PASIVA NATURALTRANSFERENCIA PASIVA NATURAL

TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIALTRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL

ORIGENORIGEN EJEMPLOEJEMPLO RESULTADORESULTADO

Anti-substancias de grupo sanguíneo

Anti-substancias de grupo sanguíneo

Anti-proteína M de Streptococcus pyogenesAnti-proteína M de Streptococcus pyogenes

Anti-substancia RhAnti-substancia Rh

Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B)Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B)

Anemia hemolítica autoinmune

Anemia hemolítica autoinmune

Fiebre reumáticaFiebre reumática

Eritroblastosis fetalEritroblastosis fetal

Reacción hemolítica postransfusionalReacción hemolítica postransfusional

IgG

CONSTITUTIVO

MEMBRANA CELULAR

ANTÍGENO DE SUPERFICIE

ADSORBIDO

RESPUESTA ACTIVA

TRANSFERENCIA PASIVA

Enfermedad Hemolítica del recién nacido

Hipersensibilidad tipo II

Tipo II inducido por agentes exógenos

Tipo II inducido por agentes exógenos

Anemias Autoinmunes

ANEMIA PERNICIOSA- Ab contra el factor intrínseco (pp de

las células parietales que facilita la captación de vitamina B12).

• ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA

- Ab contra eritrocitos.- Lisis mediada por complemento u

opsonización y fagocitosis.

Figure 11-2Anemia hemolítica autoinmune

Riñon

Un mismo tipo de tejido podrá sufrir lesiones Por diferentes tipos de daño inmunológico

Síndrome de Goodpasture

Se observan anticuerpos de tipo IgG en depósitos lineales en contra de la cadena a3 de la Colágena tipo IV en todo el organismo que se depositan en la membrana basal del tejido glomerular y pulmón produciendo manifestaciones clínicas de hemoptisis, anemia disnea y nefritis .

Los glomérulos son muy sensibles al deposito de anticuerpos y a la respuesta inflamatoria.

Autoanticuerpos

Síndrome de Goodpasture

Lupus Eritematoso Sistémico

Inmunofluoresencia

Depósitos lisos (lineales) de ab

a lo largo de la membrana basal

Depósitos granulares (gruesos) de complejos antígeno-anticuerpo.

Patrón de fluorescencia en hipersensibilidad de tipo II

Patrón de fluorescencia en hipersensibilidad de tipo II

Papel de la fagocitosis en la Hipersensibilidad II

Papel de la fagocitosis en la Hipersensibilidad II

C3b

Autoanticuerpo

Célula Blanco

Enzimas lisozomales

Phagocyte

Opsonización por medo de autoanticuerpos contra una célula blanco propia (en conjunción con complemento) con la resultante actividad inflamatoria y fagocitosis

Hipersensibilidad tipo II

Citoxicidad Directa

Anticuerpos contra receptores que tiene actividad fisiológica

RECEPTOR

LIGANDO

SEБL

SEБL

CAMBIO FISIOLOGICO

ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR

AUSENCIA DE SEБL

SIN CAMBIO FISIOLOGICO

CITONEUTRALIZANTECITONEUTRALIZANTE

TIPO II

CITOESTIMULANTECITOESTIMULANTETIPO IITIPO II

RECEPTOR

LIGANDO

SEБL

SEБL

CAMBIO FISIOLOGICO

ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR

EXCESO DE SEБL

CAMBIO PATOLOGICO

Enfermedad de Graves

GRAVES DISEASEBEFORE AND AFTER RX

Los autoanticuerpos (LATS) se fijan al receptor de la hormona estimulante del tiroides en la glándula

La glándula se estimula y crece produciendo un bocio funcional y mayor cantidad de hormona tiroidea impidiendo la retroalimentación negativa

Esto genera un cuadro de Hipertoroidismo con las manifestaciones clínicas de perdida de peso , temblor intolerancia al calor y finalmente debilidad muscular

Figure 11-5

Enfermedad de Graves

• Los autoanticuerpos también causan cambios inflamatorios en la grasa retro-ocular, generando una protrusión ocular significativa debido a una estimulación de los fibroblastos.

• El diagnostico se confirma determinando los niveles de hormona tiroidea y las inmunoglobulina estimulante del tiroides

Enfermedad de Graves

• Producción de Ab que se fijan al receptor de TSH e imitan su acción normal.

• Los ab NO están regulados y hay estimulación excesiva de la glándula tiroides.

• Ab: LATS (Ab estimulantes de la glándula tiroides).

04/13/2023

Bloqueadora/Neutralizante

Producción de Ab que se fijan a los AchR sobre las placas motoras de músculo.

Bloqueo de la fijación normal de Ach.

Degradación de Ach por acetilcolinesterasa

Debilitamiento progresivo de los músculos

esqueléticos.Miastenia gravisEl Ab anti-AchR activa a complemento, lo que lleva a destrucción de receptores de Ach con la subsiguiente disminución del número de ellos conforme la enfermedad progresa.

Los procesos infecciosos pueden generar anticuerpos de reacción cruzada por mimetismo molecular contra antígenos del huésped

La Proteína M del Estreptococo B hemolítico del grupo A se extiende desde la membrana celular hasta la cápsula como pares de proteína enredadas para

prevenir su fagocitos por los polimorfos y macrófagos

• Así la producción de anticuerpos contra esta proteína M es una parte importante para su protección

• Algunos anticuerpos anti-proteína M- pueden causar enfermedad en lugar de protección.

• Alguna proteínas M contienen un epítope que mimetiza la miosina y este mimetismo molecular resulta en anticuerpos que reaccionan contra el miocardio y especialmente las válvulas cardiacas

• Si la infección no es tarada adecuadamente generando una Fiebre reumática activa con enfermedad valvular crónica especialmente con daño a nivel mitral

Activación Policlonal:

El súper antígeno estimula múltiples clonas sin importar la especificidad