Hipersensibilidad a Anticonvulsivantes

Hipersensibilidad a anticonvulsivantes

Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor

Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica

Asesor: Dr. José Antonio Buenfil López

Introducción

Los • anticonvulsivantes (AEDs) son una causa comúnde alergia a medicamentos.

Se • presentan con un amplia gama de manifestaciones, desde rash hasta reaccionessistémicas.

Las • reacciones cutáneas graves no son raras.

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. OchoaCRAIC Mty

Historia

Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5)

1934

Silber y Epstein: Primera reacción a

fenilhidantoína

1938

Primeros efectostóxicos reportados

1950

Primer reporte de caso de reaccióna

fenitoína

1980Anticonvulsivantes

son reconocidoscomo causa de

reacción adversa

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Clasificación

Goldenberg MM. Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures. Etiology, Diagnosis, and Treatment. Pharmacology and Therapy. July 2010. Vol. 35 No. 7

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Epidemiología

• Prevalencia variable dependiendo del medicamento y la población estudiada.

• Tasa promedio de rash asociado 2.8%• CBZ (5-17%)

• PHT (5-7%)

• LTG (5-10%)

• Reacciones cutáneas graves 1 en 1000 a 1 en10,000

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Epidemiología

• Incidencia de 1 en 100 en pacientes con traumatismo craneoencefálico.

• Riesgo por fenitoína: 2.3-4.5 en 10,000

• Riesgo por carbamazepina: 1-4.1 por 10,000

Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa

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Epidemiología

Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23

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Epidemiología

Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.

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Factores de riesgoAntecedente de reacción a AED

Antecedentes familiares de reacción a AED

Edad

Infecciones virales

Trauma craneoencefálico

HLA-B 1502

HLA-A 3101

Atopia no influye en riesgo de reacciones

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Bosak M, Pore ̨bski G, Słowik A, Turaj W. Common allergies do not influence the prevalence of cutaneous hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsy Research 2017.

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Factores de riesgoPoblación• de 60 pacientes chinos con antecedente de reacción cutánea grave con AED aromáticos con uso de un segundo AED como alternativa.

HLA• -A*2404:Presente• en 10% de pacientes con reactividad cruzada

Presente• en 46% de pacientes tolerantes

HLA• -B*1502: (p=0.668)

Wang W, Hu F-Y, Wu X-T, An D-M. Genetic susceptibility to the cross-reactivity of aromatic antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsy Research 2014.

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Factores de riesgo - edad

El • metabolismo de AED es edad-dependiente

Messenheimer• et al: rash por LTG más frecuente enniños

La • incidencia de SJS por LTG es 10x mayor en niños

Riesgo de • reacciones cutáneas graves es mayor en<12 años y >64 años.

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Factores de riesgo - medicamentos

El factor de • riesgo más importante para rash con LTG es antecedente de rash con AED (OR 3.62)

Medicamentos• concomitantes aumentan la susceptibilidad

AVP + LTG • aumenta el riesgo de reacción a LTG

Las • reacciones más frecuentes: PHT, LTG y CBZ.• <1% por otros medicamentos

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Dr. OchoaCRAIC Mty

Patogénesis

Se • requiere un periodo de sensibilización de 7-10 días.

La • dosis no se relaciona con el inicio o gravedad de la reacción

La • mayoría se desencadena por reacciones tipo IV.

CBZ y • sus metabolitos activan las células T directamente

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Dr. OchoaCRAIC Mty

Patogénesis

David B.K. Golden. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 78, 1260-1273Dr. OchoaCRAIC Mty

Patogénesis

Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868

Interacciónfarmacológica

Haptenos

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Patogénesis

Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766 Dr. Ochoa

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Patogénesis

Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766

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Reactividad cruzada

Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868

Existe• una importante reactividad cruzada entre AED aromáticos.

Alvestad• et al: 1 de cada 5 pacientes con CBZ, PHT, OXC o LTG presentan rash.

PHT y CBZ • ocasionan sensibilidad mutua.

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Características clínicas

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014

Erupciones cutáneas leves Reacción cutánea grave

Eritema maculopapular SJS-TEN

Eritema multiforme DIHS-DRESS

Eritema fijo AGEP

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Características clínicas

Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.

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Características clínicas

• Inicio de síntomas 1-12 semanas posterior a la administración• Fenitoína: 17-21 días

• Carbamazepina: 21-28 días

Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa

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Características clínicas

• Manifestaciones cutáneas:• Rash con o sin afección a otros órganos (2-15%)

• Presente 2 semanas posterior a la administración

• Fenitoína: 5.9%

• Lamotrigina: 4.8%

• Carbamazepina: 3.7%

Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa

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Características clínicas

Pavlos R, Mallal S, Ostrov D, Buus S. T Cell-Mediated Hypersensitivity Reactions to Drugs.

ADR Tiempo de inicio

Síntomas

SJS/TEN 2 meses Desprendimiento de la piel1-10%: SJS / 10-30%: overlap / >30% TENInvolucro de mucosas, fiebre, transaminasemia, manifestaciones pulmonares e intestinales, linfopenia.Fiebre o rash previo

AGEP 1-3 días o 7-14 días

Eritema edematoso con erupción pustular estéril, posible eosinofilia

DRESS/DIHS

2 o mássemanas

Fiebre, rash, eosinofilia y/o linfocitosis, involucrocutáneo.

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Características clínicas

Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766

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Características clínicas

Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–76Dr. OchoaCRAIC Mty

Características clínicas

Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766Dr. OchoaCRAIC Mty

Características clínicas

Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepilepticdrug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.

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Características clínicas

Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepilepticdrug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.

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Características clínicas

Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa

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Características clínicas

Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23

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Diagnóstico

Se ha • demostrado la utilidad de las pruebas de parche por ser más frecuentes las reacciones no-inmediatas

VPP de • 80-90%

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. OchoaCRAIC Mty

Diagnóstico

Mahmoud LB, Bahloul N, Ghozzi H, Kammoun B et al. Epicutaneous patch testing in delayed drug hypersensitivity reactions induced by antiepileptic drugs. Therapie 2017.

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Diagnóstico

Grunnet K, TUrrentine JE. Patch Testing in the Diagnosis of Medication Allergy. Curr Treat Options Allergy 2016

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Diagnóstico

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014

Medicamento Concentración (w/v) % Vehículo

Carbamazepina 1,10 Petrolato

Fenitoína 5,10 Petrolato

Lamotrigina 10,50 Petrolato

Fenobarbital 5,10 Petrolato

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Diagnóstico

Medicamento Prick IDR

Carbamazepina 20 mg/ml 2 mg/ml

Fenitoína 50 mg/ml 0.05-0.5 mg/ml

Lamotrigina ND ND

Fenobarbital 200 mg/mgl 2 mg/ml

Jares EJ. Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Médica Panaméricana 2017 Dr. OchoaCRAIC Mty

Diagnóstico

Barbaud A. Skin Testing and Patch Testing in Non-IgE-Mediated Drug Allergy. Curr Allergy Asthma Rep (2014) 14:442

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Diagnóstico

Pruebas• in vitroPrueba• de transformación linfocitaria

Prueba• de toxicidad linfocitaria (S 90%)

ELISPOT•

Detección• de CD69

Prueba• de provocaciónLimitada a • casos no sugestivos de reacción a AED o pruebas in vivo/in vitro no disponibles

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014

Mayorga C, Sanz ML, Gamboa P, García-Aviles MC. In Vitro Methods for Diagnosing Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(4): 213-225

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Diagnóstico

Prueba• de transformación linfocitariaSensibilidad• de 70%

VPP y VPN altos•

Mejor• sensibilidad dentro del rango óptimoMPE y SJS/TEN: • 1 semana

DRESS: • 5-8 semanas

Mayorga C, Sanz ML, Gamboa P, García-Aviles MC. In Vitro Methods for Diagnosing Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(4): 213-225 Dr. Ochoa

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Tratamiento

• Suspender el medicamento sospechoso

• Erupciones cutáneas leves: tratamiento sintomático

• SJS-TEN• Reposición de líquidos

• Termoregulación

• Desbridación

• Esteroides (?)

• IVIG (?)

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Dr. OchoaCRAIC Mty

Tratamiento

Desensibilización•Contraindicado• en reacciones graves

Podría• ser de utilidad en MPE

Reportes• de desensibilizaciones exitosas a fenitoína y carbamacepina (1997).

Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. OchoaCRAIC Mty

Tratamiento

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Tratamiento

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Tratamiento

Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy and Tolerability. J Clin Neurol 2017;13(1):47-54 Dr. Ochoa

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Prevención

Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766

• Evitar el uso de medicamentos específicos engrupos de riesgo.

• Tamizaje genético• HLA B*1502 en Taiwan

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Conclusiones personales

Las • reacciones de hipersensibilidad son frecuentesen los grupos de riesgo.

Los AEDs son de gran • importancia por su papel enlas reacciónes graves.

Se • deben conocer los medicamentos involucrados y alternativas para el inicio y cambio de tratamientode epilepsia.

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ReferenciasYe YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy • Clin N Am. 2014Bloch KM, Sills GJ, • Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868.Chung W• -H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766Bosak M, Pore• ̨bski G, Słowik A, Turaj W. Common allergies do not influence the prevalence of cutaneous hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsy Research 2017.Wang W, Hu F• -Y, Wu X-T, An D-M. Genetic susceptibility to the cross-reactivity of aromatic antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsy Research 2014.

Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. •Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5).Goldenberg MM. Overview of Drugs Used• For Epilepsy and Seizures. Etiology, Diagnosis, and Treatment. Pharmacology and Therapy. July 2010. Vol. 35 No. 7Fernando SL.• Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23

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Referencias• Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced

hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23• Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A

Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.• Jares EJ. Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Médica Panaméricana

2017.• Barbaud A. Skin Testing and Patch Testing in Non-IgE-Mediated Drug Allergy. Curr Allergy Asthma

Rep (2014) 14:442• Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepileptic

drug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.• Mahmoud LB, Bahloul N, Ghozzi H, Kammoun B et al. Epicutaneous patch testing in delayed drug

hypersensitivity reactions induced by antiepileptic drugs. Therapie 2017.• Grunnet K, TUrrentine JE. Patch Testing in the Diagnosis of Medication Allergy. Curr Treat

Options Allergy 2016• David B.K. Golden. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 78, 1260-1273• Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy and

Tolerability. J Clin Neurol 2017;13(1):47-54

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