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Sesiones clínicas de la UGC de Farmacia
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INSUFICIENCIA
HEPATICA.
Generalidades y Dosificación de
Fármacos
Susana Belda Rustarazo
R1 HU San Cecilio
INSUFICIENCIA HEPATICA:
• Es la consecuencia mas grave de la enfermedad hepática.
• Indica la existencia de daño hepatocelular o
hepatocirculatorio que se acompaña de alteraciones
morfológicas: Necrosis hepática masiva, enfermedad hepática
crónica, disfunción hepática ...
• El higado posee gran reserva funcional por lo que se requiere un
daño severo entre el 80% y 90% para que este se traduzca en
alteración de las pruebas de función hepática.
Las enfermedades hepáticas son la quinta causa de muerte en España
Anualmente se realizan en España más de 1.000 trasplantes hepáticos
1 Virus
-Virus de hepatitis (A,B,C,D,E?)
- Otros virus
2 Toxicos
-Tetracloruro de carbono
- Compuestos fosforados
- Hongos (Amanita F)
3 Fármacos
- Paracetamol
- Isoniacida
- Halotano
-Tetraciclinas
- IMAO
- AINES
- Antitiroideos
4 Vascular
- Hepatitis isquémica
- Budd Chiari agudo
- Ligadura de arteria hepática más trombosis de vena porta
5 Esteatosis aguda del embarazo
6 Miscelánea
- Enfermedades de Wilson
- Sindrome de Reye
- Hepatitis autoinmune
- Infecciones bacterianas sistémicas
- Invasion tumoral hepática masiva.
INSUFICIENCIA HEPATICA Etiología
SINTOMAS Y SIGNOS DE INSUFICIENCIA HEPATICA
• ictericia.
• ascitis-edemas.
• encefalopatìa portal.
• alteraciones cutàneas y endocrinas.
• compromiso del estado general.
• alteraciones circulatorias.
• hemorragias y alteraciones de la coagulación sanguínea.
• hipoalbuminemia.
• sindrome hepatorrenal. ( 55% )
INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA O FULMINANTE
• Rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular,
• Presencia de encefalopatía hepática en un período variable que
puede abarcar hasta las ocho semanas del inicio del cuadro.
• Ausencia de enfermedad hepática previa.
Causa mas frecuente: Hepatitis Viral Aguda
tóxicos y fármacos,
lesiones vasculares e inflitraciones grasas de
tipo microvesicular.
INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA
• Es la consecuencia de un daño hepático crónico,
independiente de su etiologìa y del tipo de lesión existente.
• Aparece sólo en afecciones intensas y difusas del hígado, en
especial la cirrosis y hepatitis crónicos.
• Es un proceso irreversible, que cursa con remisiones y
reagudizaciones.
• Se caracteriza por variadas manifestaciones clínicas que se
expresan con diferente intensidad.
CAUSAS MAS FRECUENTES DE INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA:
• Cirrosis Hepática y Enfermedad hepàtica alcohólica:
• Hepatitis crónica viral: virus C y B.
• Hepatitis crónica autoinmune.
• Hepatitis crónica por drogas.
• Cirrosis Biliar Primaria y secundaria.
La cirrosis hepatica probablemente es la que produce mayor
grado de alteración de la farmacocinética de los fármacos
(alteracion global de la estructura del hígado):
– reducción del flujo sanguıneo hepático,
– presencia de derivación intra y extrahepática,
– capilarización de los sinusoides
– reducción del número de hepatocitos.
Se estiman 800.000 muertes cada año a nivel mundial.
En España, se estima una prevalencia de 1,5%. Mortalidad entre 5 y 30
casos por cada 100.000 habitantes
(En 2007 se dieron 20.965 altas hospitalarias con dicho diagnóstico principal
de las cuales un 10% correspondieron a fallecimientos)
Parámetros analíticos en la enfermedad hepática
Transaminasas.
• La AST(GOT) y la ALT (GPT) son las de mayor valor diagnóstico
• Valores normales de ALT (5-55 U/L) y AST (5-40 U/L).
• La ALT está elevada en: hepatitis aguda (viral), colestasis intrahepática.
• La AST es mayor que la ALT en: hepatitis alcohólica, cirrosis, colestasis
extrahepática
Fosfatasa alcalina.
• Valores normales entre 85 y 190 U/L.
• Aumenta en la ictericia obstructiva, neoplasias de vías biliares, cirrosis
biliar primaria.
γ−Glutamil transpeptidasa.
• Valores séricos normales: 8-37 U/L en varones y 5-24 U/L en
mujeres.
• Su actividad aumenta en hepatitis vírica, mononucleosis infecciosa,
citomegalovirus, obstrucción biliar y, en particular, la enfermedad
alcohólica.
5´-nucleotidasa.
•Valores normales <5 U/L.
• Determinación complementaria a FA,(confirmar la naturaleza
hepática de su elevación, y descartar su origen óseo. )
• Los valores aparecen elevados en la colestasis (extra o
intrahepática), cáncer hepático.
LDH. Es más inespecífica.
Parámetros analíticos en la enfermedad hepática
Cambios farmacocinéticos en la enfermedad hepática
• hígado órgano principal de detoxificación del
organismo y metabolizador, por lo que determina la disposición de un gran número de fármacos.
• La enfermedad hepática va a afectar por tanto la farmacocinética, fundamentalmente el metabolismo, pero también puede afectar de manera sustancial la dinamia de algunos fármacos.
Absorción y biodisponibilidad
Efecto de primer paso hepático
(detoxificación de fármacos)
capacidad funcional del sistema P450
INSUFICIENCIA HEPATICA
BIODISPONIBILIDAD
Fármacos que presentan primer paso hepático que se metabolizan más del 50% antes de alcanzar la circulación.
Acetilsalicílico Isoprenalina Nitroglicerina
Clometiazol Labetalol Prazosina
Clorpromazina Lidocaína Salbutamol
Dextropropoxifeno Meperidina Terbutalina
Dinitrato isosorbida Metoprolol Verapamilo
Hidralazina Morfina Propanolol
Cuidado
Distribución
Desplazamiento de la unión a Pp
HIPOALBUMINEMIA
( alfa1-glicoproteína ácida
Y/O ASCITIS)
Vd Fármacos unen a Pp
HIPERBILIRRUBINEMIA
Vida media, Tee
INSUFICIENCIA HEPATICA
ACUMULACION DE FARMACO
Acido valproico Fenitoína Salicilatos
Clonazepam Morfina Sulfadiazina
Diazepam Naproxeno Tiopental
Disopiramida Oxprenolol Tolbutamida
Etomidato Penbutolol Verapamilo
Fenilbutazona Quinidina
Eritromicina Propranolol
Fármacos cuya unión a proteínas está reducida en la Enfermedad Hepática.
Cuidado
Metabolismo hepático
NUMERO DE HEPATOCITOS CAPACIDAD METABOLIZADORA
Especialmente en cit 450
FARMACOS CON
METABOLISMO
HEPATICO
ALTA Eh
(flujo hepático)
BAJA Eh
(fracción unida a Pp y procesos metabólicos
Cl
Variaciones
menos
predecibles
(el Cl puede ó )
F QUE SUFREN 1
PASO HEPATICO
Fármacos que se excretan por vía biliar
Acebutolol Digitoxina
Ampicilina Digoxina
Carbenoxolona Doxiciclina
Estradiol Rifampicina
5-fluorouracilo Cloranfenicol
Hidrocortisona Testosterona
Indometacina Vincristina
Metronidazol
Cambios farmacodinámicos en la enfermedad hepática
HEPATOPATIAS
AINEs, IECA y paracetamol HEPATOTOXICIDAD Y
FALLO HEPATORRENAL
Sensibilidad del SNC
Opioides, barbitúricos
episodio pre-coma o coma hepático con dosis únicas.
Bdz, antidepresivos, IMAO
permeabilidad de BHE o
sensibilidad de los receptores.
Mayor sensibilidad a
Anticoagulantes orales
disminución de la síntesis de los
factores de coagulación, alteración
en la absorción de vit K
Ajuste de dosis en la enfermedad hepática
no hay una prueba de laboratorio o
prueba funcional que sea
claramente útil para guiar en el
ajuste de dosis en la
insuficiencia hepática.
El problema fundamental:
Ajuste de dosis en la enfermedad hepática
• Ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los fármacos.
• Eliminación a través de metabolismo microsomal y no microsomal, y de la excreción biliar simultáneamente en un mismo fármaco.
• Diferentes consecuencias del metabolismo: inactivación del fármaco con transformación en un derivado inofensivo, activación del fármaco y/o transformación en metabolitos más tóxicos.
• Alteraciones asociadas de fcion renal e hipoalbuminemia que incidirán en provocar alteraciones específicas y sobreañadidas a las de la propia función hepática.
Recomendaciones serán necesariamente poco
precisas
• estudios clínicos y cinéticos que evalúan el impacto de la enfermedad y su
gravedad (leve, moderada, grave) sobre un fármaco concreto.
• evaluación del tipo de cambios fisiopatológicos existentes: fallo hepático,
reducción del flujo, existencia de derivación portosistémica.
En cualquier caso,
iniciar el tratamiento a dosis bajas y ajustar según respuesta del paciente
monitorizar niveles plasmáticos en los casos en que sea posible,
vigilar siempre la posible aparición de eventos adversos.
Ajuste de dosis en la enfermedad hepática
Medición 1 punto 2 puntos 3 puntos
Bilirrubina (total) <2 2-3 >3
Albúmina sérica >3.5 2.8-3.5 <2.8
INR / Tiempo de protrombina
<1.7 / >50 1.71-2.20 / 30 - 50 > 2.20 / <30
Ascitis Ausente Suprimida con
medicinas Refractaria
Encefalopatía hepática Ausente Grado I-II (o suprimida con
medicinas)
Grado III-IV (o refractaria)
Puntos Clase Supervivencia al cabo
de 1 año
Supervivencia al cabo
de 2 años
5-6 A 100% 85%
7-9 B 81% 57%
10-15 C 45% 35%
El sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática.
Clasificación Child –Pugh
Fármacos con alta tasa Eh (fenómeno de primer paso importante)
Fármacos altamente unidos a Pp
Fármacos Eh y unión Pp el impacto de la disfunción hepática
es mucho menos predecible.
Riesgo de alteración farmacocinética
NECESIDAD DE MODIFICAR DOSIS
De forma general…
Farmacos que necesitan reducción de dosis
• Diazepam (50%): Riesgo de encefalopatía. Utilizar oxazepam o lorazepam
• Clometiazol (50%)
• Labetalol • Lidocaina
• Petidina • Propanolol
• Pirazinamida, Rifampicina: Riesgo de hepatotoxicidad por eliminación
• Metronidazol • Pentazocina • Teofilina • Tetraciclinas • Valproico • vancomicina
Riesgo de toxicidad por del
primer paso hepático
• Amiloride • Amiodarona • Ciclosporina • Fenobarbital • Fluoxetina
Fármacos que necesitan monitorizacion
• Fenitoína: Alteraciones cerebelosas en pacientes con síndrome
hepatorrenal por aclaramiento y de la fracción libre
• Lidocaína: Riesgo de convulsiones por eliminación en la cirrosis
• Teofilina: Riesgo de convulsiones por metabolismo
• Amitriptilina
• Carbamacepina
• Ciclosporina
• Fenobarbital
• Valproico
• vancomicina
M. tiempos
• Acenocumarol
• Warfarina
evitar
• Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragias
• Carvenoxolona: Retención de sodio y agua por menor metabolismo y mayor fracción libre
• Cloranfenicol: Riesgo de alteraciones hematológicas cuando hay ascitis e ictericia por menor eliminación
• Diuréticos: Pueden provocar encefalopatía en pacientes cirróticos
con edemas y ascitis por hipopotasemia y alcalosis hipoclorémica. Evitar o asociar a ahorradores de K
• Hipoglucemiantes orales: Riesgo de hipoglucemia (sulfonilureas) y de acidosis (biguanidas) por metabolismo
• Aas, Morfina: ef. 1er paso hepático y alta unión a Pp.
• Pentazocina • Colchicina • Ibuprofeno • Metadona
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