Manejo de la metastasis cerebrales en melanoma

Manejo de las metástasis cerebrales en melanoma

Dr. Roque Conejeros LOncología Radioterapia

ICOS

Jornadas oncológicas del sur

Radioterapia

Generaliadades

• Históricamente radioresistente• Actualmente fundamental en el arsenal

terapéutico.• Permite paliar entre 40 a 50% de los tumores

irresecables o metastásicos.• Se puede aplicar en forma terapéutica

después de resección completa.

Radiobiología

• Trabajos de los años 70 sugieren que los melanomas son radioresistente debido a su capacidad de reparación celular.

• In vitro se ha evaluado existen diferentes líneas celulares.

• Tienen una reacción tardía o renovación lenta por lo que requieren mayores dosis para lograr la muerte celular.

Barranco SC, Romsdahl MM, Humphrey RM.Theradiation response of human malignant melanoma cellsgrown in vitro. Cancer Res 1971; 31:830.

Dewey DL. Theradiosensitivityof melanoma cells in culture. Br J Radiol 1971; 44:816

Melanoma in vitro

Radiobiología

• Esta dirección se logro através de modelos matemáticos formula lineal cuadrática la cual es función de la dosis y el coeficiente alfa/beta.

renovación lenta alfa/beta bajorenovación alta alfa/beta alto

Fowler JF. Thelinear quadratic formula andprogress in fractionatedradiotherapy. Br J Radiol1989;62:679

Radiobiología

• No responden a dosis habituales.• Un estudio en 239 pacientes metastásicas 121

fueron tratados con radioterapia con diferentes esquemas de radioterapia estableciendo como alfa/beta 0,57-2,5.

• Estos datos sugieren en vivo que los melanomas exhiben una sensibilidad de tejido tardío por lo que se deben usar dosis de 600 cGy.

Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD, et al. Clinicalradiobiologyofmalignant melanoma. RadiotherOncol 1989; 16:169.

Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, vonderMaase H. Somefactorsofimportance in theradiationtreatmentofmalignant melanoma. Radiother Oncol 1986; 5:183.

Pacientes con pronóstico favorable

Deben tratados en forma agresiva para conseguir buenos resultados.

-Limitada o no extracraneal.-Buen PS.-Una o limitada número de metástasis.

Pacientes con pronostico favorable

Cirugía parece ser más efectiva que la radioterapia a encéfalo completo en paciente con melanoma con factores pronósticos favorables.

La mayoría de los datos quirúrgicos son en pacientes con una sola lesión .

SawayaR, Bindal RK. Metastaticbraintumors. In: BrainTumors, Kaye AH, Laws ER Jr (Eds), ChurchillLivingstone, New York 1995. p.923.SkibberJM, Soong SJ, Austin L, et al. Cranialirradiationaftersurgicalexcisionofbrainmetastasesinmelanoma patients. Ann Surg Oncol 1996; 3:118.SampsonJH, Carter JH Jr, Friedman AH, Seigler HF. Demographics, prognosis, andtherapy in 702patientswithbrainmetastasesfrommalignant melanoma. J Neurosurg 1998; 88:11.

Wroński M, Arbit E. Surgicaltreatmentofbrainmetastasesfrom melanoma: a retrospectivestudyof91patients. J Neurosurg 2000; 93:9.Konstadoulakis MM, Messaris E, Zografos G, et al. Prognosticfactors in malignant melanoma patientswithsolitaryormultiplebrainmetastases. Isthere a role forsurgery? J NeurosurgSci 2000; 44:211.Zacest AC, Besser M, Stevens G, et al. Surgicalmanagementof cerebral metastasesfrommelanoma:outcomein 147 patientstreated at a single institutionovertwodecades. J Neurosurg 2002; 96:552.McWilliams RR, BrPacientesownPD, Buckner JC, et al. Treatmentofbrainmetastasesfrom melanoma. Mayo ClinProc2003; 78:1529

Pacientes con pronostico favorable

• Estudios randomizados compararon CX+RT vs RT con metástasis cerebrales de diferentes tumores primarios.

• Mostrando mejores resultados en los pacientes con cirugía.• Un estudio retrospectivo analizo 686 pacientes tratados por

metástasis cerebrales entre 1985 y 2000 en el instituto australiano de melanomas, la mediana de sobrevida en paciente con cirugía con y sin radioterapia 8,9 y 8,7 meses.

• Pacientes tratados con radioterapia exclusiva fue de 3,4 meses. Estos resultados sugieren un beneficio de la cirugía pero debe

existir una buena selección de los pacientes.Fife KM, Colman MH, Stevens GN, et al. Determinantsofoutcome in melanoma patientswithcerebralmetastases. J Clin Oncol 2004; 22:1293.

Pacientes con pronostico favorable

• Radiocirugía estereotaxica SRS utiliza múltiples haces convergentes de radiación permitiendo administrar una alta dosis en una fracción en un volumen imagen lógicamente seleccionado seleccionado.

Pacientes con pronostico favorable

• Existe evidencia de buenos de SRS en melanoma. La ausencia de progresión se alcanza entre 90 a 95%, con desaparición o reducción de la lesión en un 55%

El control local estaría dados por la dosis y el tamaño de la lesión, mientras que el aumento del número de las lesiones se asocia a mayores recaídas.

Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Stereotacticradiosurgeryfor cerebral metastaticmelanoma:factorsaffecting local disease control andsurvival. Int J Radiat Oncol BiolPhys 1998; 42:581

Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ 3rd, et al. Stereotacticradiosurgicaltreatment in 103 patientsfor153 cerebral melanoma metastases. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2004; 59:1097.

Pacientes con pronostico favorable

• La efectiva comparación entre SRS y la Cx convencional es incierta.

• En general la elección es Cx si una metástasis que causa síntomas neurológicos y es fácilmente accesible.

• En grandes lesiones de los ventrículos, obstructivas, en áreas inaccesibles, quienes hayan recibido radioterapia previa, las series sugieren SRS.

. Carlino MS, Atkins MB, Warneke CL, et al. Differencesbetween Australia (OZ) andtheUnitedStates(US) in thepatterns, prognosis, andtreatmentof melanoma CNS metastases: analysisfromthePHAMOUS (prognosticheterogeneity in patientswithadvanced melanoma between OZ andthe US)study(abstract #8516). Societyfor Melanoma Research 2010

Pacientes con pronostico favorable

• Adyuvancia con radioterapia encéfalo completos REC:

Ambas Cx y SRS deberían continuar con Radioterapia encéfalo completo

• Cuya meta es tratar la enfermedad subclínica en el encéfalo.

• Sin embargo no hay trabajos randomizados solo con melanoma.

Pacientes con pronostico favorable

• Pacientes que tienen resección solitaria y que tienen REC tienen buenos resultados.

• En un estudio de 35 pacientes la probabilidad de muerte de causa neurológica fue mucho menor 19 pacientes que recibieron REC (24 versus 85% comparados con los que recibieron Cx sola) sin embargo las sobrevidad fueron semejantes.

Hagen NA, Cirrincione C, Thaler HT, DeAngelis LM. The role ofradiationtherapyfollowingresectionofsingle brainmetastasisfrom melanoma. Neurology 1990; 40:158.

• REC adyuvante posterior a SRS: Estudios randomizados soportan este complemento pero incluyen distintos tipos histológicos.

Paciente con mal pronóstico

Son tratados con radioterapia exclusiva.El instituto de melanomas de Australia comparo

RT vs CP en 234 sobrevida media 3,4 vs 2,1 meses.

Fife KM, Colman MH, Stevens GN, et al. Determinantsofoutcome in melanoma patientswithcerebralmetastases. J ClinOnco 2004;22:1293.

Comparación de técnicas

Radioterapia conformada 3D

Técnicas de Radioterapia Externa

Paralelos-opuestos 4 Campos

IMRTRadiocirugía

Radiocirugía – X Knife

Radiocirugía: Gamma knife

CyberknifeTM Sistema de Radiocirugía Estereotáctica guiado por Imágenes

Historia de la Radioterapia

1930-50’sVandeGraff, betatron, Cobalto

1953Acelerador Lineal Clínico

1968Gammaknife

1980-2005RT Conformada 3D, IMRT, Cyberknife

El Futuro cercano…

Inmunoterapia

inmunoterapia

• IL2• Anticuerpo monoclonal ANTI CTLA4

(Ipilimumab)• Como terapias adaptativas celulares tendrían

un rol en las metástasis cerebrales.

• Un estudio fase 2 ipilimumab ha demostrando actividad en metástasis cerebrales en pacientes con melanoma.

Terapias target

Terapias Target

• En la patogénesis del melanoma se han encontrado vía como la MAPK como target del melanoma.

• Dabrafenid y Vemurafenid se utilizan en pacientes con mutación BRAF.

• Ni Vemurafenid ni Dabrafenid han sido comparadas con radioterapia en pacientes metastáticos.

• En estudio piloto evalúo 139 pacientes con mutación V600E o V600K, tratados con Dabrafenib.

• Respuesta objetiva fue 39% en pacientes con V600E y 15% V600K.

• Con Vemurafenib existen solo casos de reporte.

Jama 2013, A Forschner

Quimioterapia

Quimioterapia

• Tiene actividad limitada, temozolamida ha mostrado buena acción contra las metástasis cerebrales de melanoma, pero las sobrevidas no pasa en promedio los 2 meses.

Conclusiones

• El melanoma con metástasis cerebrales es una enfermedad de mal pronóstico.

• Cirugía y radioterapia siguen siendo el estándar.

• Se debe tratar en forma agresiva.• Debe existir una buena selección de los

pacientes.• Terapias inmunológicas, target y quimioterapia

abren un nuevo horizonte.

Gracias