Progesterona micronizada

PROGESTERONANATURAL

MICRONIZADA

DR FERNANDO RIVERA FORTIN-MAGAÑA

HISTORIAHISTORIAHISTORIAHISTORIAHISTORIAHISTORIAHISTORIAHISTORIA

HISTORIA

� Desde siempre se ha reconocido la necesidad de la anticoncepción oral. Hace más de 2000 años aconsejaba la toma de estricnina, mercurio y arsénico con fines anticonceptivos, medidas que a todas luces son ineficaces y fuertemente peligrosas.

En 1600 el anatomista Holandés Regner de Graaf observó por primera vez los folículos ováricos

En 1850 el Vienés Emil Knauerdescubrió que hormonas presentes en los ovarios eran responsables de las características sexuales femeninas.

Pearl y Surface observaron que la producción de huevos en la gallina, disminuía si se inyectaba extracto de cuerpo amarillo de mamífero.

En 1897 J. Beard supuso que la supresión de la ovulación durante el embarazo era debida a la acción del cuerpo amarillo.

� En 1928 George Corner y William Allen en E.E.U.U identificaron una hormona que favorecía la implantación y el embarazo, a la cual le dieron el nombre de Progesterona

(Pro = en favor de, Gestare = dar a luz).

� 1944 Russell Markercomenzó a producir progesterona a partir de un compuesto llamado Diosgenina, de la raíz de la planta denominada "Cabeza de negro “

� En la raíz del barbasco había 10 veces más cantidad de Diosgeina.

� Al mismo tiempo en Alemania, Inhoffer realizóinvestigaciones con la Etisterona, un derivado de la progesterona, obtenido a partir de plantas.

� Para mediados del Siglo XX laboratorios Syntesis y G.D. Searle elaboraron dos derivados de la progesterona : la Noretindrona y el Noretinodrel,

PROGESTERONAPROGESTERONA

PROGESTERONA

� (P4) Es el principal de los progestágenos. Junto con los estrógenos, forma el binomio hormonal femenino por excelencia.

� Su principal fuente es el ovario (cuerpo lúteo) y la placenta. También pueden sintetizarse en las glándulas suprarrenales y el hígado.

Ciclopentanoperhidrofenantreno(colesterol)

� La progesterona es una de las hormonas sexuales que se desarrollan en la pubertad y en la adolescencia en el sexo femenino, actúa principalmente durante la segunda parte del ciclo menstrual, parando los cambios endometriales que inducen los estrógenos y estimulando los cambios madurativos, preparando así al endometriopara la implantación del embrión.

Estos efectos también ocurren en la mama.

Es la hormona responsable del desarrollo de caracteres sexuales secundarios en una mujer

Sirve para mantener el embarazo.

FORMAS DE

TRATAMIENTO

FORMAS FARMACEUTICAS

� Progesterona en solución oleosa parenteral

� Caproato progesterona parenteral

� Progesterona supositorios vaginales

� Progesterona tópica

� Progesteronas sintéticas orales o parenterales (AMP)

� Progesterona Natural micronizada

Via Oral

• La administración de progesterona por víaoral ha estado limitada por su pobreabsorción y la rápida metabolización en intestino e hígado.

• Con el fin de superar los problemas de absorción se han desarrollado diferentespresentaciones de progesteronamicronizada en combinación con vehículoslipofílicos.

La reducción del tamaño de la particulas mediante la micronización aumenta su disolución y al combinar la progesterona con vehículos lipofílicos.

Micronizacion: proceso de reducir el diámetro de partículas de un material sólido (cristales de progesterona).

A diámetros de partículas en escala nanométrica .

La biodisponibilidad de la Progesterona por vía oral se ha estimado en aproximadamente 25%

Mejora notablemente si se trata de Progesterona micronizada en combinación con un vehículo lipofílico

¿Que se logra?

Aumentar la absorción

Aumentar la biodisponibilidad

� Mecanismo acción: en determinadas células vía receptores

� Mecanismo acción: en determinadas células vía receptores

PROGESTERONA PROGESTERONA

NATURAL NATURAL

MICRONIZADAMICRONIZADA

Acciones

1. Acción antiestrogénica2. Inhibición de

secresión de LH3. Inferir en el desarrollo

endometrial4. Mantener embarazo5. Inhibición de la

motilidad Uterina

�� DespuDespuéés de la s de la administraciadministracióón oral la n oral la progesterona es absorbida progesterona es absorbida desde el GIdesde el GI

�� RRáápidamente metabolizada pidamente metabolizada en el intestino delgado y el en el intestino delgado y el hhíígadogado

�� La administraciLa administracióón oral de n oral de 100 100 mgmg de progesterona de progesterona produce un estabilidad produce un estabilidad plasmplasmáática por 10tica por 10-- 12 horas, 12 horas, seguida de una rseguida de una ráápida capida caíída da de la concentracide la concentracióón. n.

�� DespuDespuéés de 24 horas la s de 24 horas la progesterona, ya no es progesterona, ya no es detectable. detectable.

�� Primer paso hepPrimer paso hepáático: tico:

metabolitos son la 20metabolitos son la 20αα--

hidroxihidroxi--deltadelta--44αα--

pregnenolonapregnenolona, la 5, la 5αα--

dihidroprogesteronadihidroprogesterona, la , la

55αα--pregnenolonapregnenolona y la y la 55ββ--

pregnenolonapregnenolona. (. (efecto efecto

tranquilizantetranquilizante))

�� Por vPor víía vaginal no a vaginal no

sucede el mecanismo de sucede el mecanismo de

1er paso1er paso

�� La administraciLa administracióón diaria de 100 n diaria de 100 mgmg

produce concentraciones plasmproduce concentraciones plasmááticas ticas

entre 22entre 22--35 35 nmolnmol//LtLt., comparable a las que ., comparable a las que

ocurren durante la fase locurren durante la fase lúútea normaltea normal

�� Sufre una extensa biotransformaciSufre una extensa biotransformacióón, n,

mayoritariamente en el hmayoritariamente en el híígado (66%) y en gado (66%) y en

el riel riñóñón, cerebro, n, cerebro, úútero y piel. Los tero y piel. Los

metabolitos son excretados principalmente metabolitos son excretados principalmente

en la orina en la orina

BIOEQUIVALENCIASBIOEQUIVALENCIAS

400mg Progesterona 400mg Progesterona

micronizadamicronizada (4 cap)(4 cap)100mg Progesterona 100mg Progesterona

oleosa parenteraloleosa parenteral

400mg Progesterona 400mg Progesterona

micronizadamicronizada (4 cap)(4 cap)50mg 50mg

MedroxiprogesteronaMedroxiprogesterona

300mg Progesterona 300mg Progesterona

micronizadamicronizada (3 cap)(3 cap)10mg 10mg

MedroxiprogesteronaMedroxiprogesterona

200mg Progesterona 200mg Progesterona

micronizadamicronizada (2 cap)(2 cap)5mg 5mg

MedroxiprogesteronaMedroxiprogesterona

100mg Progesterona 100mg Progesterona

micronizada (1 cap)micronizada (1 cap)2.5mg 2.5mg

MedroxiprogesteronaMedroxiprogesterona

�� 300mg Progesterona natural micronizada300mg Progesterona natural micronizada

�� 100mg por la ma100mg por la maññanaana

�� 200mg por la noche200mg por la noche

TERAPEUTICATERAPEUTICA

�� VIA TOPICAVIA TOPICA

�� Uso tradicional para mejorUso tradicional para mejoríía en a en

trastornos vasomotores propios de la trastornos vasomotores propios de la

menopausia y bienestar generalmenopausia y bienestar general

�� No evidencia cientNo evidencia cientíífica sobre su utilidad fica sobre su utilidad

en este aspectoen este aspecto

��Wren BG, Champion SM, Wren BG, Champion SM, WillettsWilletts K, et al. K, et al. TransdermalTransdermal

progesteroneprogesterone andand itsits effecteffect onon vasomotor vasomotor symptomssymptoms, , bloodblood

lipidlipid levelslevels, , bonebone metabolicmetabolic markersmarkers, , moodsmoods, , andand qualityquality ofof

lifelife forfor postmenopausal postmenopausal womenwomen. . MenopauseMenopause. 2003;10:13 . 2003;10:13 --

18. 18.

�� VVíía orala oral

�� Trastornos ligados a una insuficiencia en Trastornos ligados a una insuficiencia en

progesterona: progesterona:

��Irregularidades del ciclo menstrual por Irregularidades del ciclo menstrual por

disovulacidisovulacióónn o o anovulacianovulacióónn. .

��SSííndrome premenstrual. ndrome premenstrual.

��PremenopausiaPremenopausia

�� Menopausia: Complemento del tratamiento Menopausia: Complemento del tratamiento

estrogestrogééniconico en mujeres con en mujeres con úútero intacto. tero intacto.

�� VVíía vaginala vaginal: :

�� ReposiciReposicióón de progesterona en las n de progesterona en las deficiencias completas de ovario (donacideficiencias completas de ovario (donacióón n de ovocitos). de ovocitos).

�� Suplemento de la Fase lSuplemento de la Fase lúútea en los ciclos tea en los ciclos de Fecundacide Fecundacióón In Vitro (FIV). n In Vitro (FIV).

�� Suplemento de la fase lSuplemento de la fase lúútea en los ciclos tea en los ciclos espontespontááneos o inducidos en mujeres o con neos o inducidos en mujeres o con infertilidad primaria o secundaria infertilidad primaria o secundaria

�� Amenaza de aborto o prevenciAmenaza de aborto o prevencióón del n del aborto reiterado, ambos por insuficiencia aborto reiterado, ambos por insuficiencia llúútea. tea.

EVIDENCIA EVIDENCIA CIENTCIENTÍÍFICAFICA

EVIDENCIA CIENTEVIDENCIA CIENTÍÍFICA:FICA:

MENOPAUSIAMENOPAUSIA

�� OSTEOPOROSISOSTEOPOROSIS

�� La progesterona micronizada oral no tiene La progesterona micronizada oral no tiene

beneficios de proteccibeneficios de proteccióón n óósea en mujeressea en mujeres

�� WritingWriting Group Group forfor thethe PEPI PEPI TrialTrial. . EffectsEffects ofof hormonehormone

replacementreplacement therapytherapy onon endometrialendometrial histologyhistology in in

postmenopausal postmenopausal womenwomen: : thethe postmenopausal postmenopausal

estrogenestrogen//progestinprogestin interventionsinterventions (PEPI) (PEPI) trialtrial. . JAMA.JAMA.

�� LeonettiLeonetti HB, Longo S, HB, Longo S, AnastiAnasti JN. JN. TransdermalTransdermal progesteroneprogesterone

creamcream forfor vasomotor vasomotor symptomssymptoms andand postmenopausal postmenopausal bonebone

lossloss. . ObstetObstet GynecolGynecol. 1999;94:225 . 1999;94:225 -- 228228 1996;275:370 1996;275:370 -- 375. 375.

�� *Lee JR. Osteoporosis *Lee JR. Osteoporosis reversalreversal withwith transdermaltransdermal

progesteroneprogesterone. . LancetLancet. 1990;336:1327. 1990;336:1327. .

�� En un estudio de 3 aEn un estudio de 3 añños, de 875 os, de 875

mujeres, el tratamiento de combinacimujeres, el tratamiento de combinacióón n

con con estrogenoestrogeno y progesterona oral para y progesterona oral para

la osteoporosis no fue mla osteoporosis no fue máás efectivo que s efectivo que

el estrel estróógeno sologeno solo

�� WritingWriting Group Group forfor thethe PEPI PEPI TrialTrial. . EffectsEffects ofof

hormonehormone replacementreplacement therapytherapy onon endometrialendometrial

histologyhistology in postmenopausal in postmenopausal womenwomen: : thethe

postmenopausal postmenopausal estrogenestrogen//progestinprogestin interventionsinterventions

(PEPI) (PEPI) trialtrial. . JAMA.JAMA. 1996;275:370 1996;275:370 -- 375. 375.

EVIDENCIA CIENTIFICA:EVIDENCIA CIENTIFICA:

SINTOMAS DE LA MENOPAUSIASINTOMAS DE LA MENOPAUSIA

�� Ensayo doble ciego de 1 aEnsayo doble ciego de 1 añño, de 102 mujeres,, se o, de 102 mujeres,, se encontrencontróó que el uso de crema de progesterona redujo que el uso de crema de progesterona redujo significativamente los bochornos y ssignificativamente los bochornos y sííntomas ntomas relacionadosrelacionados. . �� LeonettiLeonetti HB, Longo S, HB, Longo S, AnastiAnasti JN. JN. TransdermalTransdermal progesteroneprogesterone creamcream forfor

vasomotor vasomotor symptomssymptoms andand postmenopausal postmenopausal bonebone lossloss. . ObstetObstet GynecolGynecol. . 1999;94:225 1999;94:225 -- 228. 228.

�� Un ensayo doble ciego mUn ensayo doble ciego máás peques pequeñño (12 semanas) o (12 semanas) fracasfracasóó al encontrar al encontrar úútil la crema de progesterona para til la crema de progesterona para reducir los sreducir los sííntomas de la menopausia. ntomas de la menopausia. Los autores de Los autores de este segundo estudio seeste segundo estudio seññalaron que el primer estudio fue alaron que el primer estudio fue estadestadíísticamente defectuososticamente defectuoso

�� Wren BG, Champion SM, Wren BG, Champion SM, WillettsWilletts K, et al. K, et al. TransdermalTransdermal progesteroneprogesteroneandand itsits effecteffect onon vasomotor vasomotor symptomssymptoms, , bloodblood lipidlipid levelslevels, , bonebonemetabolicmetabolic markersmarkers, , moodsmoods, , andand qualityquality ofof lifelife forfor postmenopausal postmenopausal womenwomen. . MenopauseMenopause. 2003;10:13 . 2003;10:13 -- 18. 18.

�� La progesterona micronizada oral, tomada La progesterona micronizada oral, tomada

en dosis de 200 a 400 en dosis de 200 a 400 mgmg diarios, si diarios, si

mejora los trastornos vasomotores durante mejora los trastornos vasomotores durante

el perel perííodo de la menopausia.odo de la menopausia.

�� Wren BG, Champion SM, Wren BG, Champion SM, WillettsWilletts K, et al. K, et al.

MicronizedMicronized progesteroneprogesterone andand itsits effecteffect onon vasomotor vasomotor

symptomssymptoms, , moodsmoods, , andand qualityquality ofof lifelife forfor

postmenopausal postmenopausal womenwomen. . MenopauseMenopause. 2003;10:13 . 2003;10:13 -- 18. 18.

EVIDENCIA CIENTIFICA:EVIDENCIA CIENTIFICA:

PROTECCION EN LA TERAPIA PROTECCION EN LA TERAPIA ESTROGENICA DE REEMPLAZOESTROGENICA DE REEMPLAZO

�� Estudio doble ciego, encontraron que la Estudio doble ciego, encontraron que la

progesterona micronizada (a dosis de progesterona micronizada (a dosis de

hasta 100hasta 100--400 400 mgmg) mostraron claro efecto ) mostraron claro efecto

protector sobre las cprotector sobre las céélulas lulas endometrialesendometriales..

�� Diversos estudios han mostrado el mismo Diversos estudios han mostrado el mismo

efecto protector sobre mama, pero se efecto protector sobre mama, pero se

requiere mayor evidencia cientrequiere mayor evidencia cientíífica. fica.

Wren BG, McFarland K, Edwards L. Micronisedprogesterone and endometrial response]. Lancet. 1999;354:1447 - 1448

Leonetti HB, Wilson KJ, Anasti JN. Topical progesteronecream has an antiproliferative effect on estrogen-stimulated endometrium. Fertil Steril. 2003;79:221 - 222.

EVIDENCIA CIENTIFICA:EVIDENCIA CIENTIFICA:

MASTOPATIAS MASTOPATIAS BENIGNASBENIGNAS

USOS CLINICOS:USOS CLINICOS:

IRREGULARIDADES DEL CICLO IRREGULARIDADES DEL CICLO MENSTRUALMENSTRUAL

�� La administraciLa administracióón diaria de 100 n diaria de 100 mgmg

produce concentraciones plasmproduce concentraciones plasmááticas ticas

entre 22entre 22--35 35 nmolnmol//LtLt., comparable a las que ., comparable a las que

ocurren durante la fase locurren durante la fase lúútea normaltea normal

En la Insuficiencia Lútea (irregularidades del ciclo, síndrome premenstrual, premenopausia) el tratamiento será utilizado 10 días por ciclo, normalmente desde el día 16º hasta el 25º ambos inclusive, a razón de 200 a 300 mg al día

•• Complemento del tratamiento Complemento del tratamiento estrogestrogééniconico en en

la Menopausia en mujeres no la Menopausia en mujeres no

histerectomizadashisterectomizadas::

•• 200 200 mgmg por dpor díía durante da durante díías 16as 16--25 de cada 25 de cada

secuencia mensual de tratamiento secuencia mensual de tratamiento

estrogestrogééniconico, con una pausa en la que no se , con una pausa en la que no se

da ningda ningúún hormonal para obtener una n hormonal para obtener una

hemorragia por hemorragia por deprivacideprivacióónn. .

•• Toma Toma úúnica por la noche de 100 nica por la noche de 100 mgmg a lo largo a lo largo

de la duracide la duracióón del tratamiento n del tratamiento estrogestrogééniconico lo lo

que produce amenorreaque produce amenorrea

•• Prueba de progesterona (Amenorrea):Prueba de progesterona (Amenorrea):

•• 1 c1 cáápsula por la mapsula por la maññanaana

•• 2 c2 cáápsulas por la nochepsulas por la noche

•• por 7 a 10 dpor 7 a 10 díías as

�� Hemorragia Uterina DisfuncionalHemorragia Uterina Disfuncional

�� 100mg por la ma100mg por la maññanaana

�� 200mg por la noche200mg por la noche

�� 10 10 diasdias al mes, del 16al mes, del 16--25 del ciclo25 del ciclo

USOS CLINICOS:USOS CLINICOS:

INFERTILIDADINFERTILIDAD

•• ReposiciReposicióón de progesterona en las n de progesterona en las

deficiencias completas de ovario (donacideficiencias completas de ovario (donacióón n

de ovocitos)de ovocitos)

•• Durante el curso de ciclos de fertilizaciDurante el curso de ciclos de fertilizacióón in n in

vitrovitro 400400--600mg al 600mg al diadia desde el momento de la desde el momento de la

inyeccioninyeccion de HCG, hasta las primeras 12 de HCG, hasta las primeras 12

semanas de gestacisemanas de gestacióónn

USOS CLINICOS:USOS CLINICOS:

OBSTETRICIAOBSTETRICIA

�� Amenaza de aborto o prevenciAmenaza de aborto o prevencióón del aborto n del aborto

habitual por insuficiencia lhabitual por insuficiencia lúútea: 200 a 400 tea: 200 a 400 mgmg al al

ddíía en dos tomas *a en dos tomas *

�� Amenaza de parto prematuro: 400mg en 2 Amenaza de parto prematuro: 400mg en 2

tomas hasta disminuir la actividad uterinatomas hasta disminuir la actividad uterina

�� En mujeres con cuello uterino corto, el tratamiento En mujeres con cuello uterino corto, el tratamiento

con progesterona micronizada reduce las tasas de con progesterona micronizada reduce las tasas de

parto prematuro espontparto prematuro espontááneo (RR: 0,56; IC95%: neo (RR: 0,56; IC95%:

0,360,36--0,86) 0,86)

Progesterona y riesgo de parto prematuro en mujeres con cuello corto. Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, NicolaidesKH. Progesterone and the risk of preterm birth among womenwith a short cervix. N Engl J Med 2007; 357: 462-9.

CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES

�Sangrado vaginal no diagnosticado

�Vía oral: Alteraciones graves de la función hepática

�Historial de desórdenes tromboembólicos

�Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación.

�Carcinoma de mama o de los órganos de reproducción

�Porfiria,

�Cuadros depresivos,

�Síndrome de Rotor / síndrome de Dubin-Johnson.

EFECTOS ADVERSOS

� Somnolencia

� Sensaciones vertiginosas (1 a 3 horas tras la ingestión del producto)

� Efectos gastrointestinales

� Vía vaginal: No se ha descrito intolerancia local. Tampoco se ha descrito efecto general alguno, no habiéndose detectado la somnolencia ni la sensación vertiginosa fugaz que a veces se observa con la vía oral

ADVERTENCIAS

�No administrar PROGENDO con las comidas porque se duplica su absorción

�Cuando se administran dosis mayores o iguales a 300 mg se deben fraccionar 100 mg dos horas después del desayuno y 200 mg al acostarse.

� La dosis terapéutica utilizada en la mujer es 50 veces inferior a la dosis tóxica (toxicidad aguda), por lo tanto, para alcanzar la dosis tóxica debería ingerirse 150 cápsulas de 100mg (No se encuentra en un envase normal)

� Estos efectos son reversibles y desaparecen con la supresión del medicamento.

MUCHAS GRACIAS !MUCHAS GRACIAS !