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Síndrome de von Willebrand adquirido. Aspectos generales
POR: JOSÉ LEONISMEDICINA INTERNA/HEMATOLOGÍA
Antecedentes históricos Enfermedad hemorrágica poco común.
Descrita por primera vez en el año 1968 asociada con el lupus eritematoso sistémico (LES).
1975, se identificaron 8 pacientes con EvWa.
1976 Handin y colaboradores definieron el nuevo síndrome como: enfermedad de von
Willebrand adquirida.
1999 se habían identificado 226 casos con EvWa. y a pesar de ello no se habían realizado
grandes estudios, además el diagnóstico era difícil y el tratamiento de los pacientes afectados
era empírico.
Generalidades
Enfermedad rara, subdiagnósticada. Mediana de edad 62 años. Prevalencia desconocida. (0.04% de la población general ?) Budde et al 2002. Reporte Alemán de 187 casos ( análisis de 5,014 muestras de
plasma).
Características clínicas y diagnóstico Disminución de la actividad del FvW. Diátesis hemorrágica de aparición tardía. No historia personal o familiar de coagulopatía. Síntomas clínicos bastantes similares a los de la EvW congénita.
Clínica más significativa en pacientes en los que se ha demostrado la
presencia de autoanticuerpos. Diagnóstico simultáneo con el diagnóstico de la enfermedad asociada.
Registro Internacional de EvWa adscrito al Subcomité de von Willebrand del Comité Científico en Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. (2000)
Distribución
Patología. (186 casos) %
Enfermedad Linfoproliferativa 48 %
Enfermedad mieloproliferativa 15%
Neoplasia 5%
Inmunológicas 2%
Cardiovasculares 21%
Otros 9%
Medicamentos más frecuentemente asociados: Acido valproico/cirpofloxacinaThromb Haemost 2000;84(2):345-349
n. 35Edad (media) 67 (24-80)
Sexo (M/F) 22/13
Enfermedad cardiovascular 16
Estenosis válvula aortica 4
Remplazo válvula aortica 3
Remplazo válvula aortica y mitral
2
Dispositivo de asistencia cardiaca
3
Otros 4
n. 35
Gamapatía monoclonal 11
IgG (K o L) 7
IgA 1
IgM 3
Otros 8
2008
Cambios en los reporte.
* BLOOD, 23 JUNE VOLUMEN 117, NUMERO 25
En cohortes seleccionados de pacientes con estenosis de la válvula aórtica (79%).
Dispositivos de asistencia ventricular (LVAD, hasta el 100%).
*N Engl J Med. 2013. SvWa aortic stenosis
Registro Alemán (2006-2012)Epidemiología en neoplasias Hematológicas.
Subtipo neoplasia hematológica. N 840
Neoplasia de células B 153 (18%)
GMSI 113 (14)
MM 17 (2)
MW 15 (2)
LNH 5
Tricoleucemia 1
Neoplasia de precursores B 2
MIELOPROLIFERATIVOS 287 (34%)
TE 174 (21)
PV 78 (9.2)
LMC 3
Mielofibrosis 32 (4)
Manifestaciones de sangrado
Sangrado espontaneo
EpistaxisGingivorragiaHematomas en pielSangrado gastrointestinalSangrados provocadosPostquirúrgicoExtracción dental
• Menometrorragia menos común respecto a congénito.
Journal of thrombosis and Hemostasis, 6: 569-576. 2012
PatogeniaA diferencia de la EvW congénita, en la mayoría de los pacientes con SvWa, el FvW es
sintetizado normalmente.
Es rápidamente removido del plasma. Resultado final: disminución de los niveles circulantes del FvW.
Se han propuesto 3 mecanismos principales para explicar la disminución de los
niveles plasmáticos del FvW:1. Presencia de anticuerpos circulantes contra el FvW.2. Adsorción del FvW por las células tumorales.3. Proteólisis del FvW.4. Disminución de síntesis.
Journal of thrombosis and Hemostasis, 6: 569-576. 2012
SLP Enfermedades Autoinmune
Autoanticuerpos
NeoplasiasAdsorción del FvW
NMP Uremia
CiprofloxacinaEnfermedad CV LPA
HipotiroidismoDisminución en la
síntesis
Proteólisis por stress.
Proteólisis. (plasmina, elastasa, capaína etc..)
CAUSAS DE SvWa
Sub-tipo reportado según patología.
European Journal of Haematology 87 (99-106). 2012
Mecanismo Desorden Subtipo
Anticuerpos específicos/no específicos/ Inmunocomplejo.
Desordenes autoinmunesSLP / NMP
1, 2A
Adsorción de HMWM. (malignidad, actividad plaquetaria)
NMP/SLP/Otras malignidades 2A
Viscosidad/proteólisis NMP/LPA/Enfermedad Cardiovascular/medicamentos
2A
Defecto en síntesis Hipotiroidismo 1
Presencia de anticuerpos circulantes contra el FvW
Anticuerpos dirigidos contra dominios funcionales o no funcionales de la molécula del FvW.
Inmunocomplejos que son rápidamente eliminados de la circulación por SER.
El análisis multimérico usualmente muestra un patrón similar al de la EvW tipo 2.
Disminución de grandes multímeros, como consecuencia de su eliminación rápida
de la circulación.
Autoanticuerpos que alteran el funcionamiento de la molécula del FvW.Inhiben el enlace a la GPIb plaquetaria. Inhiben el enlace del FvW al colágeno.
Autoanticuerpos circulantes contra el FvWMecanismo Autoanticuerpos IgG, IgM o IgA.
Neoplasias hematológicas GMSI (raramente IgA) Mieloma Multiple MW LNH SLP (LLC,trico)
Fenotipo IgG-G MSI tipo 2AIgM- GMSI tipo 1
Tratamiento Tratamiento de la enfermedad de base. GMSI (IgG): gamaglobulina 1 g/kgx2d); no IgM Plasmaferesis (Paraproteinemia IgM) Desmopresina, concentrado de FVW/FVIII, FVIIa,
dependiendo de localización y severidad del cuadro.)
Thromb Hemost 2013;39:191-201
Expresión aberrante de la GPIb o el complejo GPIIbIIIa en la membrana de las células
tumorales.
Adsorción del FvW por las plaquetas activadas.
Disminución de los grandes multímeros .
Relación inversa entre los recuentos plaquetarios y la concentración de los multímeros
de alto peso en TE.
Un aumento de la cifra de plaquetas por encima de 1 500 X 109 /L se asocia con la SvWa
Adsorción del FvW por las células tumorales
Thromb Hemost 2013;39:191-201
Adsorción del FvW por las células tumoralesMecanismo Adsorción
Neoplasias hematológicas Mieloma Múltiple TE,PV SLP
Fenotipo 1 (26%), 2ª (73 %)
Tratamiento Tratamiento de la enfermedad de base. Desmopresina (21% respuesta) Concentrado de FvW/FVIII Antifibrinoliticos FVIIa dependiendo de la severidad del sangrado. Tromboaféresis. Hidroxiurea, anagrelide, Interferón.
Thromb Hemost 2013;39:191-201
Calpaína, elastasa derivada de las plaquetas. 2A Leucemia promielocítica, aumento de los fragmentos de activación
producidos por plasmina y elastasa.
Válvulas estenóticas con altas fuerzas de cizalladura con cambios
estructurales en el FvW, que favorecen la acción de ADAMS 13.
Proteólisis anormal se ha propuesto como causa de la EvWa en la
uremia y ciprofloxacina.
Proteólisis
Thromb Hemost 2013;39:191-201
Enfermedad Cardiovascular Disminución de MAPM Ratios pueden estar disminuidos Aumento de actividad de ADAMS
13. Triada: Síndrome de HEYDES LVAD tasas de sangrado 65% 1 año. Complicaciones por Anticoagulación. Mayor sangrado GI y mucosa.
Enfermedad Cardiovascular Sangrado en EAS (21% durante 6 meses antes de la cirugía) LVAD (31% de sangrado durante una mediana de seguimiento de 28
meses) Todos presentan una disminución MAPM, pero sólo el 44% a 69% tenían
ratios disminuidos.
MANEJO:Corrección del defecto cardiaco.Agentes antifibrinoliticos.Pobre respuesta a la Desmopresina (10%)/ complicaciones por efectos
secundariosConcentrado de FvW/FVIII. (10-70%) FVIIa.
* BLOOD, 23 JUNE 2012 VOLUMEN 117, NUMERO 25
HIPOTIROIDISMO
Disminución de la síntesis y secreción de FvW por ausencia o disminución de tiroxinas.
Tipo I. Hemorragias graves en pacientes con mixedema hipotiroideo.
Con la normalización del déficit de hormona tiroidea se produce una normalización del FvW. Estudios in vitro muestran relación entre la exposición a T3 y una regulación de la expresión
de mRNA y síntesis de proteínas de FvW.
Mayor actividad adrenérgica con liberación de FvW endotelial.
Tratamiento: Desmopresina Remplazo con levotiroxina.
ABORDAJE
* BLOOD, 23 JUNE VOLUMEN 117, NUMERO 25
*Consideración: 1)EvW trastorno hemorrágico hereditario más frecuente ---- siempre dx diferencial en pacientes sin factor condicionante.* SvWa --- sangrado nuevo/ historia familiar negativa ---- factor condicionante.
Abordaje
* How I treat . BLOOD, 23 JUNE 2012
Mecanismo Clínica
Infiltración tumoral Citopenia, hepato-esplenomegalia,adenopatías.
Paraproteína monoclonal Hiperviscosidad (15%) alteraciones visuales, neurológicas, sangrado mucoso, IC. Crioglobulinemia/ Interacción con factores de la coagulación.
Depósito de IgM y Cadenas ligeras Proteinuria, diarrea, amiloidosis, hepatomegalia, lesión renal, cardiopatía restrictiva.
Actividad autoanticuerpo IgM AHA, neuropatía periférica asimétrica. Anticuerpos contra mielina.
Síntomas y signos de acuerdo a mecanismo fisiopatológico: LLP/MW
Rev Med Urug 2010; 26: 246-252
Pruebas de rutina de FVW en SAVW asociados con cardiovascular (CV) y linfoproliferativos (LP) trastornos
* BLOOD, 23 JUNE VOLUMEN 117, NUMERO 25
* How I treat . BLOOD, 23 JUNE 2012
* How I treat . BLOOD, 23 JUNE 2012
Aspecto típico de multímeros de FVW en SAVW comparación con la enfermedad de von Willebrand.
Representa un marcador de la biosíntesis de FVW. Un aumento de la relación propéptido / VWF: Ag refleja aclaramiento
aumentado.
Otro: La frecuencia de detección de inhibidor es baja en SAVW
Propéptido
* How I treat aVWS . BLOOD, 23 JUNE 2012
2 Direcciones principales: Corregir episodios de sangrados agudos Tratar la enfermedad subyacente y condiciones asociadas.
Tratamiento
FARMACO POSOLOGÍA INDICACIÓN CONSIDERACIONES
Desmopresina 0.3 mcg/kg 12-24h Sangrado leve-Eficacia:1)20 % NMP2)44% NLP
Precaución ancianos, cardiópatas.
Taquifilaxia Riesgo hiponatremia.
FvW/FVIII 50-100 UI/kg Sangrado Mod. Monitorización FvWag. FvWRCo y FVIIIC
Antifibrinoliticos(AT) 20-25 mcg/kg. c/8-12h Sangrado menor o coadyuvante
No en hematuria.
Agente Bypass FVIIa (90-120 mcg/kg/2-4h (media 3 dosis) /CCPa 50-100 UI/kg c/8-12h. Max. 200 UI/kg/d)
Sangrado severo. Sin respuesta
Riesgo trombotico/no asociar a antifibrinoliticos.
Tratamiento
* How I treat aVWS . BLOOD, 23 JUNE 2012
Gracias por su atención.
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