trastornos genéticos

Trastornos genéticos

Mutaciones

Trastornos mendelianos

Trastornos de herencia multifactorial

Cariotipo normal

Trastornos citogenéticos

Trastornos monogénicos con herencia no clásica

Diagnóstico molecular

Términos de uso habitual

Hereditario

Familiar

Congénito

MUTACIONES

Mutación: Cambio permanente en el ADN.Cel. Germinales o cel somáticas

Mutaciones genómicas.(ganc o perd) tri y monosomia

Mutaciones cromosómicas.reordenamiento del material genético

Mutaciones génicas (de un solo gén).

MUTACIONES: Principios básicos

Mutaciones puntuales en las secuencias codificadoras: mutaciones de sentido erróneo y mutaciones sin sentido.

Mutaciones de las secuencias codificadoras.

Deleciones e inserciones.

Mutaciones por repetición de tres nucleótidos.

Trastornos mendelianos (monogénicos)Patrones de transmisión

• Trastornos autosómicos dominantes

• Trastornos autosómicos recesivos

• Trastornos ligados al cromosoma X

Trastornos mendelianosExpresiones genéticas

• Codominancia: los dos alelos de una pareja de genes se expresan por completo en el heterocigoto (antígenos de histocompatibilidad y grupos sanguíneos).

• Pleiotropismo: uno solo gen mutante puede provocar muchos efectos finales (anemia de células falciformes).

• Heterogeneidad genética: las mutaciones de varios loci genéticos pueden producir un mismo rasgo hereditario (Sordera infantil grave).

Trastornos mendelianosModificación de las manifestaciones clínicas

• Penetrancia reducida: algunos individuos heredan el gen mutante, pero son fenotípicamente normales.

• Expresividad variable: un rasgo aparece en todos los individuos que llevan el gen mutante, pero ese rasgo se expresa de forma diferente en uno u otros.

Trastornos autosómicos dominantes

• Se manifiestan en el estado heterocigoto.• Algunos pacientes no tienen padres afectados.• Probabilidad de que los hijos padezcan la

enfermedad 2:4 (50%).• Manifestaciones clínicas modificadas por una

penetrancia reducida y una expresividad variable.• Signos y síntomas aparecen hasta en la edad adulta.• Se afectan principalmente proteinas estructurales y

receptores.

Trastornos autosómicos recesivos

• Se manifiestan en el estado homocigoto.• El rasgo no suele afectar a los padres, pero los

hermanos pueden padecer al enfermedad.• La probabilidad de afectación es de 1:4 (25%).• La expresión del defecto es más uniforme y es

frecuente la penetrancia completa.• El proceso suele ser de comienzo precoz.• Se afectan principalmente proteínas enzimáticas.

Trasotrnos ligados al cromosoma X

• El varón es hemicigoto para los genes mutantes del cromosoma X.

• Un varón afectado no transmite la efermedad a sus hijos, pero todas sus hijas son portadoras.

• La probablidad de afectación es de 2:4 (50%).

• La mujer heterocigota no suele expresar plenamente el cambio fenotípico.

Trastornos mendelianos (monogénicos)Bases bioquímicas y moleculares

• Defectos enzimáticos y sus consecuencias.

• Defectos de los receptores de membrana y de los sistemas de transporte.

• Alteraciones de la estructura, de la función o de la cantidad de proteinas no enzimáticas.

• Reacciones adversas a los fármacos determinadas genéticamente.

Defectos enzimáticos y sus consecuencias

1. Acumulación del sustrato.

2. Bloqueo metabólico con producción de menor cantidad de un producto final.

3. Falta de inactivación de un sustrato lesivo para los tejidos.

Trastornos asociados a defectos de las proteínas estructurales

• Síndrome de Marfan

• Síndromes de Ehlers- Danlos

Síndrome de Marfan

• Trastorno autosómico dominante de los tejidos conectivos del organismo, que produce principalmente alteraciones esqueléticas, oculares y lesiones cardiovasculares.

• Prevalencia de 1 por 10,000 a 20,000.

• 70-85% de los casos son familiares.

• Se debe a un defecto de la glucoproteina extracelular llamada fibrilina (FBN 1).

Fibrilina

• La fibrilina es el principal componente de las microfibrillas que forman la matriz extracelular, indispensable para la formación de las fibras elásticas.

• Las microfibrillas abundan en la aorta, los ligamentos y las zónulas ciliares del cristalino.

• Fibrilina 1 (15q21): Síndrome de Marfan y Fibrilina 2 (5q3): Aranodactilia con contracturas congénitas.

Síndrome de Marfan: Morfología

Alteraciones esqueléticas Estatura alta y miembros muy largos. Dedos largos y afilados. Ligamentos de manos y pies laxos. Dolicocefalia (cráneo alargado), con prominencia

de las eminencias frontales y los rebordes supraorbitarios.

Deformidades de la columna (xifosis, escoliosis, rotación o deslizamiento de las vertebras.

Pectum excavatum o tórax en quilla.

Síndrome de Marfan: Morfología

Lesiones oculares Subluxación bilateral del cristalino (ectopia

lentis).

Lesiones cardiovasculares

o Dilatación de la aorta ascendente: Insuficiencia aórtica y aneurisma disecante.

o Prolapso de la válvula mitral.

Escoliosis

Aranodactilia

Ectopia lentis

Prolapso válvula mitral

Prolapso válvula mitral Disección aórtica

Necrosis quística de la media

Síndromes de Enhlers-Danlos

Los síndromes de Enhlers-Danlos (SED) comprenden un grupo clínica y genéticamente heterogéneos de trastornos que se deben a algún defecto de la síntesis o estructura del colágeno.

Hay más de 14 clases distintas de colágeno.

Actualmente se distinguen 10 variedades de SED.

Síndromes de Enhlers-DanlosManifestaciones clínicas

• Piel hiperextensible, sumamente frágil y muy sensible a los traumas: grandes defectos con lesiones leves y dificultad en la reparación quirúrgica.

• Articulaciones hipermóviles: predisposición a luxaciones articulares.

Piel hiperextensible

Articulaciones hipermóviles

Síndromes de Enhlers- DanlosComplicaciones de los órganos internos

• SED IV: Rotura del colon y de las grandes arterias.

• SED VI: Fragilidad del globo ocular con estallido de la córnea y desprendimiento de retina.

• SED I: Hernia diafragmática.

Síndromes de Enhlers-DanlosBases bioquímicas y moleculares

Variedad Defecto Tipo de colágeno

SED VI Lisil hidroxilasa Colágeno tipo I y III

SED IV • Cadena pro alfa 1• Procolágeno tipo III• Colágeno tipo III

Colágeno tipo III

SED VII Cadena pro alfa 1 o pro alfa 2

Colágeno tipo I

SED IX Proteina fijadora de cobre

Trastornos asociados a defectos de las proteínas de los receptores

Hipercolesterolemia familiar

• Causada por una mutación del gen que codifica a los receptores de lipoproteinas de baja densidad (LDL), que interviene en el transporte y metabolismo del colesterol.

• Es el trastorno mendeliano más frecuente.• Los heterocigotos representan 1 de cada 500 individuos.• Niveles de colesterol del doble o triple (heterocigotos) o

cinco a seis veces superiores de lo normal (homocigotos).

Trastornos asociados a defectos enzimáticos:Enfermedades de depósito lisosómico

• Enfermedad de Tay-Sachs

• Enfermedad de Niemann-Pick

• Enfermedad de Gaucher

• Mucopolisacaridosis

• Enfermedades por depósito de glucógeno (Glucogenosis)

• Alcaptonuria

• Se sintetizan en el retículo endoplásmico.

• Se trasladan al aparato de Golgi.

• En el aparato de Golgi sufren varias modificaciones postraduccionales (fijación de los grupos manosa-6-fosfato).

• Unión a recepores en la superficie interna.

• Vesículas de transporte llenas de enzimas unidas a receptores se fusionan con los lisosomas.

• Las vesículas con los receptores vuelven al Golgi.

Enfermedades de depósito lisosómico

Enfermedades de depósito lisosómicoÓrganos afectados

1) El sitio donde se encuentra la mayoría de las sustancia que va a ser degradada.

2) El lugar donde se produce normalmente la mayor parte de esa degradación.

Enfermedad de Tay-Sachs

• Déficit de hexosaminidasa A: mutación en el locus de la subunidad alfa, cromosoma 15.

• Acumulación de gangliosidos GM2 en muchos tejidos.

• Especialmente prevalente en judíos, sobretodo originarios de europa oriental (portadores 1:30).

• Cuadro clínico dominado por la afectación del sistema nervioso central, autónomo y de las neuronas de la retina.

Enfermedad de Tay-SachsCuadro clínico

• Lactantes con signos y síntomas 6 meses después del nacimiento.

• Deterioro mental y motor inexorable: inicio con incoordinación motora y obnibulación mental, que empeora hasta provocar flaccidez muscular, ceguera y demencia progresiva.

• Manchas rojo cereza en la retina.• Estado vegetativo completo en 1 a 2 años.• Muerte a la edad de 2-3 años.

Enfermedad de Niemann-Pick

• Déficit hereditario de esfingomielinasa de tipo A (Cromosoma 18q11-12).

• Representa el 70-80% de todos los casos.• Acumulación de esfingomielina en los lisosomas:

sistema fagocítico mononuclear y neuronas.• Es la forma infantil, caracterizada por extensa

afectación neurológica, visceromegalia y evolución progresiva con muerte precoz a los 2-3 años de vida.

Enfermedad de Niemann-PickManifestaciones clínicas

• Signos y síntomas evidentes a los 6 meses de edad.

• Hepatoesplenomegalia (abdomen prominente).

• Retraso progresivo del crecimiento, vómitos, fiebre y adenopatías generalizadas.

• Deterioro progresivo de la función psicomotora y muerte a los 2-3 años de edad.

Enfermedad de Gaucher

• Es la enfermedad de depósito lisosómico más frecuente.

• Se debe a déficit de glucocerebrosidasa.

• Acumulación de glucocerebrósidos en las células fagocitarias y, en algunas formas, en el sistema nervioso central.

• Hay tres subtipos clínicos.

Enfermedad de GaucherSubtipos clínicos

Tipo I o forma crónica no neuropática:• Es la más frecuente, 99% de los casos, con

predominio en judíos de origen europeo.• Predominio de las manifestaciones esplénicas y

esqueléticas, sin afectación al cerebro, que aparecen en la vida adulta.

• Esplenomegalia, hasta 10 Kg.• Pancitopenia o trombocitopenia (hiperesplenismo).• Deformidades esqueléticas, dolores óseos y

fracturas patológicas.

Enfermedad de GaucherSubtipos clínicos

Tipo II o forma neuronopática aguda Es la forma cerebral aguda del lactante. Predominio de las alteraciones progresivas del

sistema nervioso central, con muerte prematura. Trastornos funcionales del sistema nervioso central,

con convulsiones y deterioro mental progresivo. Hepatoesplenomegalia y linfadenopatías.

Enfermedad de GaucherSubtipos clínicos

Tipo III

o Intermedia entre los tipos I y II.

o Pacientes jóvenes con manifestaciones generales del tipo I.

o Afección progresiva del sistema nervioso central, que comienza hacia el segundo o tercer decenio de la vida.

Mucopolisacaridosis

• Déficit de enzimas lisosómicas que degradan mucopolisacáridos (glucosaminoglicanos): dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato y condroitín sulfato.

• Se han descrito siete formas clínicas (MPS).• Todas se heredan con carácter autosómico

recesivo, excepto el síndrome de Hunter (MPS II), que es ligado al cromosoma X.

MucopolisacaridosisAcumulación y órganos afectados

• Se acumulan en células fagocíticas mononucleares, células endoteliales, fibras musculares lisas de la íntima y en los fibroblastos de todo el cuerpo.

• Se afectan a menudo el bazo, el hígado, la médula ósea, los ganglios linfáticos, los vasos sanguíneos y el corazón.

MucopolisacaridosisManifestaciones clínicas

Rasgos faciales toscos.

Opacidades corneales.

Rigidez articular.

Retraso mental.

Hepatoesplenomegalia.

Lesiones valvulares cardíacas.

Infarto de miocardio (depósitos subendoteliales en las arterias coronarias).

MucopolisacaridosisSíndrome de Hurler (MPS I H)

• Debido a déficit de alfa-1-iduronidasa.• Es la forma más grave de MPS.• Hepatoesplenomegalia entre los 6 y 24

meses.• Retraso del crecimiento, rasgos faciales

toscos y deformidades esqueléticas.• La muerte se produce hacia los 6-10 años

de edad (complicaciones cardiovasculares).

Enfermedades por depósito de glucógeno(Glucogenosis)

• Deficiencias hereditarias de una de las enzimas que intervienen en la síntesis o en la degradación escalonada del glucógeno.

• Según la distribución normal de cada enzima en los tejidos, el depósito de glucógeno puede limitarse a pocos tejidos, puede ser más amplio pero sin afectarlos a todos, o puede afectar de forma difusa y generalizada.

Glucogenosis: Clasificación

Formas hepáticas

Hepatomegalia e hipoglicemia.

Formas miopáticas

Debilidad muscular.

Calambres musculares postejercicio.

Falta de elevación del lactacto sanguíneo inducido por ejercicio.

Glucogenosis: Clasificación

Otras formas

Enfermedad de Pompe: Déficit de alfa-glucosidasa (maltasa ácida). Depósito de glucógeno en todos los órganos, con destacada cardiomegalia.

Glucogenosis tipo IV: déficit de enzima ramificante. Depósito difuso de una forma anormal de glucógeno con efectos nocivos en el encéfalo, corazón, hígado y músculo esquelético.

Enfermedad de von GierkeGlucogenosis tipo I

• Tipo hepático (hepatorrenal).• Déficit de Glucosa-6-fosfatasa.• Retraso del crecimiento y desarrollo.• Hepatomegalia y nefromegalia.• Hipoglicemia. A menudo convulsiones.• Hiperlipidemia e hiperuricemia (xantomas

cutáneos y gota).• Sangrados por disfunción plaquetaria.

Enfermedad de McArdleGlucogenosis tipo V

• Tipo miopático, afecta sólo el músculo esquelético.

• Déficit de fosforilasa muscular.

• Comienzo en la edad adulta (> 20 años).

• Calambres dolorosos con el ejercicio intenso.

• Falta de elevación del lactacto en sangre venosa después del ejercicio.

• Mioglobinuria en el 50% de los casos.

Trastornos asociados a defectos enzimático

• Alcaptonuria (ocronosis)

• Autosómica recesiva.

• Ausencia de la oxidasa homogentísica bloquea el metabolismo de la fenilamina- tirosina a nivel del ácido homogentísico que se acumula en el cuerpo y excreta en gran cantidad dando color negro a la orina cuando se deja en reposo.

Morfología

• El ácido homogentísico se une al colágeno en el tejido conjuntivo de tendones y cartílagos dándole u color azul oscuro ( oreja, nariz y mejillas) Cartílago articular.

• Columna, rodilla, hombro y cadera.

• Respeta pequeñas articulaciones.

Trastornos asociados a defectos de proteínas que regulan el crecimiento

celular

• Protooncogenes

• Los genes de supresión tumoral.

Neurofibromatosis tipo I (Enfermedad de von Recklinghausen)

• 1 por 3000 nacimientos• Trasmisión autosómica dominante

• Numerosos tumores neurales (neurofibromas).

• Lesiones pigmentadas en la piel . Mancha café con leche 90%

• Hamartomas pigmentados del iris (nódulos de Lisch) 94%

Mancha “café-au-lait”

Neurofibromatosis tipo I(Enfermedad de von Recklinghausen)

Lesiones esqueléticas

Defectos o erosiones óseas (neurofibromas contiguos al hueso).

Escoliosis.

Lesiones quísticas intraóseas.

Quistes óseos subperiósticos.

Pseudoartrosis de la tibia.

Trastornos de herencia multifactorial

Labio leporino o paladar hendido (o ambos). Cardiopatías congénitas. Cardiopatía isquémica. Hipertensión arterial. Gota. Diabetes mellitus. Estenosis pilórica.

Cariotipo normal femenino

Cariotipo normal femenino

Cariotipo normal masculino

FISH

Cariotipo: Nomenclatura

• 46,XX

• 46,XY

• 47,XX,+21

• Xp21.2

• 46,XY/47,XY,+21

• 45,X/47,XXX

• 45,X/46,XX/47,XXX

Trastornos citogenéticosAlteraciones estructurales

• Deleción

• Cromosoma en anillo

• Inversión

• Isocromosoma

• Translocación

46,XY,del(16)(p14)

46,XY,r(14)

I(X)(q10)

Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas

• Trisomía 21 (Síndrome de Down)

• Trisomía 18 (Síndrome de Edwards)

• Trisomía 13 (Síndrome de Patau)

• Síndrome de la deleción cromosómica 22q11

Trisomía 21

Síndrome de Down

• Es la alteración cromosómica más frecuente.

• Incidencia de 1 en 700 nacimientos.

• Trisomía 21 en el 95% de los casos, por falta de disyunción meiótica.

• Translocación robertsoniana en el 4% y mosaicos en el 1% de los casos.

• Mayor incidencia en madres de más de 45 años (1 de cada 25 nacidos vivos).

Síndrome de DownManifestaciones clínicas

• Perfil facial plano, pliegues epicánticos y fisura palpebral oblicua e hipotonía muscular.

• Pliegue palmar simiesco y pliegue de flexión único en el quinto dedo (20%).

• Piel cervical abundante.

• Retardo mental grave: CI de 25-20 en el 80% de los afectados.

Síndrome de DownManifestaciones clínicas

• Cardiopatía congénita (40%).• Atresia del esófago e intestino delgado.• Hernia umbilical.• Predisposición a leucemia aguda.• Respuesta inmunitaria anormal: predisposición a

infecciones graves y procesos tiroideos autoinmunitarios.

• Lesiones degenerativas cerebrales características de la enfermedad de Alzheimer (mayores de 40 años).

Síndrome de Edwards

Síndrome de Edwards

• Incidencia de 1 por 8,000 nacimientos.• Trisomía 18 (47,XX,+18) o Mosaico

(46,XX/47,XX,+18).• Retardo mental.• Occipucio prominente, micrognatia, cuello corto,

orejas de implantación baja.• Superposición de los dedos de la mano.• Limitación de la abducción de la cadera y pies

quinovaros.• Cardiopatías congénitas y malformaciones renales.

• Occipucio prominente.• Micrognatia.• Orejas de implantación baja.• Cuello corto.• Cardiopatías congénitas.• Malformaciones renales

Síndrome de Patau

Síndrome de Patau

• Incidencia de 1 por 15,000 nacimientos.• Trisomía 13: 47,XX,+13 o Mosaico: 46,XX/47,XX,+13 o

Translocación: 46,XX,+13,der(13,14)(q12,q10).• Retardo mental.• Microcefalia, microftalmía, labio leporino y paladar

hendido.• Polidactilia y pies equinovaros.• Malformaciones cardíacas y renales.

Ciclopia

Holoprosencefalia alobar

Síndrome de la deleción cromosómica 22q11: Manifestaciones clínicas

• Cardiopatías congénitas.• Anomalías del paladar.• Dismorfia facial (nariz prominente y

retrognatia).• Retraso del desarrollo.• Inmunodeficiencia de células T de

intensidad variable (hipoplasia del timo).• Hipocalcemia (hipoplasia paratiroidea).

Síndrome de la deleción cromosómica 22q11

Síndrome de DiGeorge• Hipoplasia del timo con inmunodeficiencia de células T.• Hipoplasia paratiroidea con hipocalcemia.• Malformaciones cardíacas.• Ligeras anomalías faciales.Síndrome velocardiofacial Dismorfia facial (nariz prominente y retrognatia). Paladar hendido (fisura palatina). Anomalías cardiovasculares. Dificultades para el aprendizaje. Inmunodeficiencia (menor frecuencia).

Síndrome de la deleción cromosómica 22q11CATCH 22

• Presente en el 90% de los casos de síndrome de DiGeorge y el 60% de los casos de síndrome velocardiofacial.

CA: anomalías cardíadas/faciales.

T: déficit de células T por hipoplasia tímica.

C: paladar hendido (“cleft”).

H: hipocalcemia por hipoparatiroidismo.