Tratamiento en enfermedades neurodegenerativas

Cen Nájera Suemy Anahí

Depresión

• Trastorno del estado del ánimo

• Leve (normalidad), grave (psicosis) alucinaciones e ideas delirantes

Síntomas. Emocionales: Desdicha, apatía y pesimismo; baja autoestima;Indecisión, perdida de motivación

Biológicos: pensamientos y acción lentos; pérdida de libido;Trastornos del sueño y pérdida del apetito.

Tipos

Depresión unipolar

Trastorno bipolar

- No es familiar (75%)- Acontecimientos vitales estresantes.- Ansiedad y agitación.- (depresión reactiva)

- Es familiar (25%).- (depresión

endógena)- Tendencia hereditaria

Teoría monoaminérgica.

• Deficiencia funcional de los transmisores monoaminérgicos, depresión

• Exceso funcional, manía

(Schildkraut, 1965)

NA = 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG)Orina:Pacientes deprimidos NA plasmática pacientes deprimidos

5-HT = ácido 5-hidroxindolacetico (5-HIAA)Suicidios

Fármacos= bloquean la síntesis de NA y 5-HT

Tipos de antidepresivos

Inhibidores de la captación de monoaminas

No selectivos (ATC): imipramina , amitriptilina,

Duloxetina (1ra gen.)

Selectivos

ISRS:

Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. (3ra gen.)

Inhibidores selectivos de la captación de NA:

Maproptilina y reboxetina(2da gen.)

Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)

Irreversibles:

No competitivos, no selectivos. Fenelcina,

tranilcipromina

Reversibles:

Selectivos para MAO-A. moclobemida

Atípicos. Mianserina, bupropión, mirtazapina.

Inhibidores de la captación de monoaminas

Antidepresivos tricíclicos (no selectivos)

• Estructura similar a la de las fenotiacinas

(un átomo mas en el anillo central)

• Amitriptilina e imipramina

• Otros: doxepina, maprotilina, nortriptilina.

Mecanismo de acción (ATC)

• Bloqueo de la captación de aminas por las terminaciones nerviosas, mediante competición por el lugar de unión.

• Bloqueo de receptores adrenérgicos α₂ liberación

Aspectos farmacocinéticos: Absorción vía oral Unión a albúmina (90-95%) Eliminación lenta, metabolismo

hepático, N-desmetilación e hidroxilación.

Efectos adversos : Tipo atropínico:

xerostomía, visión borrosa, estreñimiento y retención urinaria. (> amitriptilina < desipramina) (M)

Hipotensión postural (A) Sedación y bajo

rendimiento por somnolencia (H)

Arritmias ventriculares Muerte súbita cardiaca.

Interacciones con otros fármacos: Potencian los efectos del alcohol y los

fármacos anestésicos. Interaccionan con varios

antihipertensivos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT

• Fluoxetina (acción prolongada) , fluvoxamina, paroxetina, citalopramy sertralina.

Farmacocinética:Absorción vía oral2-4 semanas, efecto terapéuticoParoxetina y fluoxetina, no se usan con los ATC ( toxicidad)

Efectos adversos: Nauseas,

anorexia,insomnio, perdida de libido y anorgasmia.

IMAO, síndrome serotoninérgico: temblor hipertermia y colapso cardio vascular.

Inhibidores de la monoaminoxidasa

• Sustrato de MAO-A = 5-HT (diana principal)

• Sustrato de MAO-B = feniletilamina.

• Selegenina (MAO-B)

Mecanismo de acciónInhiben una o las dos isoenzimas (A) Los depósitos citosólicos de NA y 5-HT

Irreversibles No selectivos- iproniazidaSelectivo- clorgilina

ReversiblesSelectivo MAO-A: Moclobemida

Efectos adversos:Hipotensión postural (bloqueo

simpático)Temblor, excitación, insomnio

(estimulación central)Convulsiones (sobredosis)Tipo atropínicoTipo hidracina, hepatotoxicidadReaccion al queso (tiramina

Interacciones con fármacos.Aminas (efedrina,

clomipramina) HTA grave

Antipsicóticos Cen Nájera Suemy Anahí

Psicosis

• Estado mental, perdida de contacto con la realidad

Esquizofrenia (tendencia hereditaria) trastornos externos

Sintomas positivos:• Ideación delirante• Alucinaciones • Trastornos del

pensamiento • Comportamiento

anormal

Síntomas negativos:• Aislamiento social• Respuestas

emocionales planas

Teorías neuroquímicas

• Teoría dopaminérgica

Carlsson, anfetaminas dopamina = Esquizofrenia

Agonistas D2 (apomorfina y bromocriptina) efectos similares.

Fármacos, bloquean almacenamiento de dopamina (reserpina)= control de síntomas positivos

• Teoría del glutamato

Antagonistas del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), producen síntomas psicóticos.

Autopsia, abajas concentraciones de glutamato y menor densidad de receptores

Reducción de la activación del receptor NMDA= deficiencias cognitivas

Antipsicóticos

(clasificación funcional)

Típicos (1ra gen.)

Clorpromacina, haloperidol, flufenacina tioridacina, glupentixol, clopentixol

Atípicos (2da gen.)

Cloazapina, risperidona(*), sertindol, quetiapina, amisulprida, zotepina

Mecanismo de acción, diferente (*)

Antipsicóticos

Clasificación estructural

Fenotiacinas

Clorpramazina, prometazina, tioridazina

Tioxantenos

Flupentixol

Butirofenonas

Haloperidol

Otros.

Pimozina, sulpirida, remoxiprida, risperidona.

Mecanismo de acción

• Receptores de dopamina:• D1 : D1, D5

• D2: D2, D3, D4 1ra generación (80%)

Sulpirida, amisulpirida, remoxiprida (nuevos)

Clozapina (D4)

• Aumentan inicialmente y reducen la

Actividad eléctrica.

Efectos adversos:• Efectos extrapiramidales .

Distonía y discinencia• Síndrome parkinsoniano • Efectos sedantes y

antiheméticos (H1)• Efectos múscarinicos• Hipotensión ortostática

(A)• Ganancia de peso (5-HT)• Aumentan a secreción de

prolactina• Atrofia de testículos ,

perdida de eyaculación.

• Ictericia. Clorpramacina, incremento de la actividad de la PA

• Leucopenia y agranulocitosis, Clozapina.

AntiepilépticosCen Nájera Suemy Anahí

Epilepsia

• Descargas episódicas de impulsos de alta frecuencia a partir de un grupo de neuronas encefálicas.

• Síntomas, dependen de la zona afectada.

Tipos de epilepsia

Epilepsia psicomotora

Crisis parciales.

-Descargas locales

- Se limita a un hemisferio

Crisis generalizadas.

- Perdida inmediata de conciencia

- Dos hemisferios

Crisis de ausencia, interrupción brusca de actividad, recuperación

brusca sin efectos posteriores.

Crisis tónico clónicas, espasmo rígido en extensión,

grito involuntario. Fase tónica, cara cianótica,

inconciencia por minutos

Mecanismo de acción

• Potenciación de la acción del GABA

• Inhibición de la función del canal sodio

• Inhibición de la función del canal de calcio

Potenciación de la acción del GABA

• Inhibición de la GABA

Transaminasa (inactivación) vigabatrina

• Inhibición de la captación, tiagabina

• Gabapentina*, agonista GABAA

Fenobarbital y benzodiacepinas.

Fenobarbital.- farmacocinética:unión a albúmina 50%, eliminación por orina. Potente inductor de las enzimas P450.- Efectos adversos:Sedación, síndrome de Steve-Johnson, anemia megaloblasticay osteomalicia.

Inhibición de la función del canal de sodio

• Alteran la excitabilidad de la membrana, impidiendo que se propague el potencial de acción.

• Células que emiten impulsos repetido

• Despolarización= estado inactivo (fármaco)

• Fenitoína, carbamacepina, valproato,

Lamotrigina (sustituye a fenobarbital).

Fenitoina.Grupo de las hidantoínasUso: crisis parciales y generalizadasfarmacocinética: absorción oral, 80-90% unido a albúmina, metabolismo hepático (glucorónido)Efectos adversos: vértigo, ataxia, cefalea y nistagmo. Hiperplasia gingival, hirsutismo, anemia megaloblástica.

Carbamacepina.(derivado ATC)Uso: crisis parciales complejas Potente inductor.Efectos adversos: somnolencia, ataxia y mareos, retención hidríca.Acelera el metabolismo de anticonceptivos orales, warfarina, corticosteroides.

Valproato. Sigue dos mecanismos, potencializa GABA (GABA transaminasa y succínico aldehído deshidrogenasa) e inhibe los canales de Na. Relativamente exento de efectos adversos, hepatotoxicidad, teratógeno (espina bífida, tubo neural)

Inhibición de los canales de calcio

• Bloqueo del canal de calcio tipo T: Etosuximida , ausencias, descargas rítmicas

• (α2δ) gabapentina.

Etosuximida. Crisis de ausencia, efectos adversos escasos: nauséas y anorexia

AnsiolíticosCen Nájera Suemy Anahí

Ansiedad

• Estado emocional constituido por inquietud preocupación, angustia, aumento del estado de vigilia, tensión e hiperactividad motora.

Trastornos de ansiedad

• Trastorno de ansiedad generalizado (razón/origen claro)

• Trastorno de angustia ( Síntomas somáticos)

• Fobias

• Trastorno de estrés postraumático

• TOC

ansiolíticos

Benzodiacepinas

Buspirona

Anti H-1 (hidracina)

Bloqueantes beta

De acción corta: triazolamDe acción intermedia: alprazolam, bromazepam (< 24 h)De acción larga: diacepam, clordiacepoxido, clorazepatodipotasico (>24 h)

Síntomas físicos (temblor, palpitaciones) coadyuvantes

Agonista 5-HT. Escasa sedación

Mecanismo de acción

• Benzodiacepinas

Facilitan la apertura del canal de cloro,

aumentan la afinidad del GABA por su receptor

• Diacepam, loracepam, nitracepam, triazolam.

Farmacocinética. Absorción vía oral, se unen con fuerza a proteínas , su liposolubilidadhace que se acumulen en la grasa.

Efectos adversos. Con alcohol, grave depresión respiratoria, causan dependencia, ataxia, vértigo, somnolencia, confusión, depresión.

•Buspirona.

Mecanismo de acción. Agonista parcial 5-HT 1 A

Farmacocinética.Absorción rápida, metabolismo hepático

Efectos adversos. Náuseas, mareos, cefalea e inquietud.

Hipnóticos Cen Nájera Suemy Anahí

Insomnio

• Dificultad para iniciar o mantener el sueño o la sensación de no haber tenido sueño reparador durante al menos un mes.

• Manifestaciones clínicas:

Irritabilidad, cansancio, ansiedad, disminución de la capacidad de alerta.

Tipos de insomnio

• Insomnio precoz. > 30 minutos

• Insomnio medio. Se duerme rápido, pero tiene despertares

• Insomnio tardío. Se despiertan 2 h antes de lo habitual

• Insomnio transitorio. Poca duración no mas de 3 semanas

• Insomnio crónico. Mas de un mes

Causas

Clasificación de los hipnóticos

Benzodiacepinas.-De eliminación rápida:midazolam-De eliminación intermedia:Temazepam, flunitrazepam-De eliminación lenta: flurazepam

Otros.De eliminación rápida:Brotizolam, zolpidem, zoplicona, zaleplon

Barbitúricos. meprobamato

Benzodiacepinas.

Mecanismo de acción:

• Se unen a una localización reguladora del receptor GABA A, potenciando su efecto inhibidor.

Efectos adversos:

• Interaccion con el alcohol, resaca, síntomas de abstinencia y desarrollo de dependencia.

• Zolpidem, acción corta, actúa de manera similar.

Barbitúricos

Mecanismo de acción:• Depresores del SNC no selectivos • Potencian la acción GABA, menos específicos

Farmacocinética:

• Potentes inductores de enzimas hepáticas (P450)

Efectos adversos:

• Producen tolerancia y dependencia.

• Crisis de porfiria aguda.

Anestésicos generalesCen Nájera Suemy Anahí

Anestesia

• Depresión descendente y controlada de las funciones del SNC:• Hipnosis

• Analgesia

• Actividad refleja

• Motilidad

Anestésicos generales

Por inhalación:

Halotano, oxido nitroso, enflurano, isoflurano,

desflurano y sevoflurano

Por V.I:

Tiopental, etomidato, propofol

Mecanismos de acción

• Inhiben canales excitadores (glutamato) y facilitan los inhibidores (GABA, glicina y algunos canales de K)

Anestésicos por inhalación

HalotanoInducción y recuperación son rápidas

Efectos adversos: Sensibiliza al corazón frente a la Adrenalina y tiende a provocar arritmias, hepatitis e hipertermia maligna.

Oxido nitrosoAnalgésico eficaz en concentraciones bajas

Efectos adversos:Uso prolongado inhibe la metionina sintetasa(síntesis de proteínas y ADN)

Anestésicos por V.I

Tiopental. Unico barbitúrico que se sigue usando, muy liposoluble (rapidez)

Farmacocinética: atraviesa la barrera HEF, se une a albúmina 85%. Metabolismo lento

Efectos adversos: depresión cardiovascular y respiratoria

Etomidato.farmacocinética: inducción y recuperación rápida. Efecto acumulativo

Efectos adversos:Supresion de la corteza suprarrenal (prolongado), menor riesgo de depresión cardiovascular.

Alzheimer Cen Nájera Suemy Anahí

Enfermedad del alzheimer• Pérdida de capacidad

intelectual con la edad (demencia presenil)

• Patogenia

• Retracción del encéfalo y una pérdida localizada de neuronas (hipocampo,proséncefalo)

Tratamiento• inhibidores de la colinesterasa

Tacrina. Acción potencializadora de la transmisión colinérgica (déficit), acción corta, Mecanismo de acción. Pueden reducir la formación o neurotoxicidad de Aβ, (retraso de EA), afecta AchE y butirilcolinesterasa (BuChE)

Efectos adversos. Náuseas y cólicos abdominales así como hepatotoxicidad

Donepecilo. Acción corta reversible, selectiva de AchE

Rivastigmina. Letamentereversible. Afecta a AchE y BuChE

Antagonistas del receptor NMDA.memantina. Formas moderadas a graves de Alzheimer.

Parkinson Cen Nájera Suemy Anahí

Enfermedad de Parkinson

• Trastorno progresivo del movimiento que afecta fundamentalmente a los ancianos.

• Síntomas • Temblor de reposo (manos y actividad voluntaria)

• Rigidez muscular

• Supresión de los movimientos voluntarios

Causas •No hay causas evidentes

• Isquemia cerebral• Encefalitis vírica• Otras lesiones

Alteraciones neuroquímicas. Dopamina escasa post mortemRigidez y temblor se debe a alteraciones de otros transmisores (Ach, NA, 5-HT y GABA)

Antiparkinsonianos

Precursor de dopamina

levodopa

Inhibidores de la MAO-B

Selegilina Bromocriptina

Antagonistas del receptor Ach m

Agonistas de receptores dopa

benzatropina

Amantadina. Liberación de dopamina.

Tratamiento

• Precusor de la dopamina

Levodopa. 1ra línea + inhibidor dopa descarboxilasa (carbidopa o bebseracida)Efecto depende de liberación o inundación dopa exógena.

Efectos adversos:Movimientos de agitación involuntarios. (2 años), efectos off (empeora, mejora; concentración)Náuseas y anorexia.

Selegilina.Mecanismo de acción. Inhibidor de la MAO-B (SNC, dopamina), protege a la dopamina de la degradación intraneuronal.

Potenciar la acción de levodopa.

Bromocriptina. Mecanismo de acción. Agonista del receptor de dopaminaEfectos adversos: náuseas, vómito enfermedad

Bibliografía

• Rang H.P (2008) Farmacología. España: Elselvier

• Lorenzo P. , Moreno A. , Lizasoain I.et al. (2008) Farmacología básica y clínica. España: Médica Panamericana.