Etiologi¦üa Del ¡ Ca¦üncer Grupo 3

Equipo #3Abelardo Hadad CervantesGustavo Del Ángel MariñoJean Karlo Sigrist Delgado

Sospechas de cáncer:

Incidencia en grupos profesionales

Frecuencia en grupos étnicos migrantes

Consumo de tabaco

La mayoria de los carcinógenos muestran especificidad por ciertos órganos

Actúan contra las células causando daños geneticos

Daños a DNA por quimicosDirectamente

Rutas mutagénicas endógenas

Naturaleza de los carcinógenos quimicos Los carcinógenos pueden ser:

Genotoxicos

No genotoxicos

Ambos

Carcinógenos Genotoxicosa) Elevada reactividad quimica (alquilantes)

b) Metabolizados por el huesped productos intermedios reactivos

c) Aductos covalentes y DNA en el núcleo

Carcinógenos genotóxicos• Pueden transferir grupos alquilo o arilo a

lugares especificos de las bases del DNACompuestos N- nitrososEpóxidos alifaticosAlfatoxinasMostazasHidrocarburos aromáticos policiclicosProductos de combustión de fosiles y materia

vegetal

• Transferencia de residuos arilaminicos al DNA

Aminas arilicas aromaticasColorantes aminoazoicosAminas aromaticas heterociclicas exceso de

cocinado a carnes, aves y pescado

Selectividad de carcinógenos

Secuencia de nucleotidosLa célula huespedReparación DNA

•Purinas

•pirimidinas

Hace a algunos materiales geneticos de mayor riesgo que otros

Carcinógenos genotóxicosPotentes mutágenos

Pueden causar despareamientos de bases o deleciones mutaciones erroneas o sin sentido

Roturas de cromosomas o grandes deleciones

Carcinogenos no genotoxicosSu mecanismo de acción está relacionado

con:Muerte celular tóxicaHiperplasia regenerativa

Mecanismos mutagénicos endógenos

Daños en oxirradicales DNA

Despurinación y desaminación de 5- metilcitosina

Efectos hormonales

• Alquitran de hulla carcinomas de celulas escamosas

• Cloruro de vinilo angiosarcomas hepaticos

• Aflatoxinas hepatocarcinomas

• Aminas aromaticas cáncer de vejiga

• La carcinogénesis suele iniciarse por mutación en una única célula

• El clon se expande (promotores tumorales)

• Se forma una lesión premaligna

• Focos hiperplasicos y displasicos

PROMOCION TUMORALExógena• Humo de tabaco• Infecciones viricas

Endógena • Estimulación por hormonas en el Ca de

mama, prostata • Sales biliares en Ca de colon

La activación de protooncogenes en oncogenes y la inactivación de genes oncosupresores contribuyen a la iniciación en el tejido

La conversión maligna se relaciona con un aumento de la actividad transcripcional Ap-1

La mayoría de los promotores tumorales experimentales:

No son genotoxicos

Son específicos del tejido

Distintos mecanismos de acción (todos alteran homeostasis del tejido)

Mecanismo de promoción tumoral:Activación de receptores de superficie

Activación o inhibición de enzimas citosólicas y factores nucleares de la transcripción

Estimulación de la proliferación

Inhibición de apoptosis

Toxicidad directa

Las células iniciadas responden de manera diferente a promotores tumorales que células normales

La promoción tumoral es la etapa limitante del proceso período de latencia para la formación de un tumor maligno

Cualquier cambio que cause mayor crecimiento de célula paraneoplásica (mutaciones geneticas) se considera promotor

La progresión premaligna de un clon celular ocurre de manera espontánea

Pero se acelera con nuevas exposiciones a agentes genotóxicos

La progresión premaligna es una etapa que requiere de tiempo y ciclos repetidos de selección celular

Las mutaciones del gen oncosupresor p53 contribuyen a la progresión premaligna

La conversión maligna suele ser un cambio multifocal en las lesiones premalignas

Se ha relacionado con un aumento de La actividad transcripcional de Ap-1 Amplificación génicaExceso de expresión de genes reguladores del

ciclo celular y de las proteasas

PROTECCION CONTRA CARCINOGENOSReparación del DNA

Genes oncosupresores

Factor de crecimiento B tranformante

La reparación de escisiones en los nucleotidos suele llevar a eliminación de aductos DNA – carcinógeno

O6- alquidesoxiguanina- DNA alquiltransferasa repara O6- metilguanina (mutagénico)

Puede ser inhibida por exposición exógena a cofactores decarcinogénesis

Los genes oncosupresores son:

Reguladores del ciclo celularEstabilidad genómicaSenescencia celularMuerte celularComunicación ente células

Algunos oncosupresores pueden ser objetivo directo de los carcinógenos, como el oncogensupresor p53

Puede ser inactivado por cambios génicos estructurales

Con frecuencia ocurre inactivación de un alelo único

Factor B transformante (TGFB)Es un peptido inhibidor del crecimiento

Su función se ve alterada en el progreso de premaligno

Las mutaciones en p53 reducen la respuesta a a TGFB

EPIDEMIOLOGIA MOLECULAREstima el riesgo de cáncer basandose en

exposiciones individuales y suceptibilidad genetica al cáncer

El estudio de diferentes biomarcadores permite demostrar causalidad

El tabaquismo es la principal causa de cáncer

96% de cáncer de pulmon

El riesgo disminuye al dejar el cigarro pero no iguala los no fumadores

El riesgo está en relación con la dosis

Daños a DNA por tabaco:

Mayor intercambio de cromatides hermanas

Formación de micronúcleos

Mutaciones en el gen oncosupresor p53

Compuestos químicos del humo de tabaco:Hidrocarburos aromáticos policiclicosN- nitrosaminasAminas aromaticasOxido de etileno1-3 butadieno

Nitrosaminas específicas del tabaco:

4- (metil – nitrosamino)- 1-(3 – piridil) 1- butanona (NKK)

N´- nitrosonornicotina (NNN)

Inducen formación de aductos de hemoglobina

Nitrosaminas:Ca estomagoCa esofagoCa hígadoCa vejiga Ca pulmón

La formación endógena de nitrosaminas se produce a partir de nitratos presentes en alimentos

La administración de vitamina C reduce la nitrosación endógena

Nitrosaminas sufren activación metabolica por citocromos p450 (CYP2E1, CYP2A6, CYP2D6)

Forman aductos de DNA

Ca hígado frecuente virus hepatits B y aflatoxinas

Las aflatoxinas estan presentes en algunos alimentos

Las aflatoxinas son producidas por Aspergills flavus y parasiticus

Se pueden encontrar en maíz, cacahuates, el sorgo y el arroz

Aflatoxinas: B1, B2, G1 y G2

El principal aducto formado por exposición a aflatoxinas se localiza en la posición N-7 de la guanina

Activación metabolica por citocromos CYP3A4 y CYP1A2

El metabolito reactivo puede degradarse mediante epóxido hidrolasa microsomal y conjugación por glutation – S transferasa

Sustitución de bases G:C T:A

Mutaciones en gen oncosupresor p53 en el codon 249

La prevención de cáncer de hígado

Campañas de vacunación contra virus de la hepatitis B

Oltipraz – activa glutation S transferasase inhibe CYP1A2 y CYP3A4

Los 3 agentes físicos: radiación ionizante, la radiación ultravioleta y las fibras minerales.

Son una mezcla de agentes producidos naturalmente en el medio ambiente pero también nosotros contribuimos a fabricar el resto.Tierra = siempre expuesta a radiaciones ionizantes (rayos cósmicos)Humano = radiaciones artificiales de radiología medica y energía nuclear

Historia

6 años después del descubrimiento de los rayos X (Roentgen) se sospecho una relación causal entre el cáncer de piel y la exposición a la radiación.

Después se sospecho entre la leucemia y la exposición a la radiación.

Características de la Radiación IonizanteRadiación es ionizante si tiene suficiente

energía como para desprender 1 o mas electrones orbitarios de un átomo o molécula.

RI es la liberación de grandes cantidades de energía, suficientes para romper enlaces químicos fuertes que son biológicamente importantes.

Las radiaciones ionizantes, entran en interacción con la materia, colisionando con los átomos que la constituyen, al atravesar su ambiente atómico. Los efectos que se pueden producir son: Ionización y la Excitación.

Ionización: Ocurre cuando hay energía suficiente para romper enlaces químicos, sacando el electrón de la nube, quedando este libre con carga negativa, de esta forma el átomo queda cargado positivamente y así se forma lo que se llama par iónico.

Excitación: Ocurre cuando un electrón salta de una órbita ó nivel de energía superior, para después volver a su órbita, emitiendo energía en el transcurso del proceso en forma de radiación electromagnética.

Se clasifican como: electromagnéticas o particuladasPartículas cargadas:

electrones, protones, partículas α. Para producir ionización directamente.

Partículas no cargadas: neutrones, los cuales interactúan con el núcleo,

pasan y entregan su energía → electrones en retroceso y partículas α

Los rayos X dan lugar a electrones secundarios poco ionizantes = radiaciones de baja transferencia de energía lineal (baja LET)

Las partículas α, mayor masa y menos velocidad, son muy ionizantes = radiaciones de alta LET

Si una persona recibe radiaciones iguales de alta y de baja LET (transferencia de energía lineal) no resulta el mismo efecto biológico.

La eficacia biológica relativa (RBE) de las altas LET (neutrones y partículas α), es mayor que las de radiaciones de baja LET (rayos X y rayos ).𝛾

Unidades de Medida

Unidades tradicionales: son el Roentgen, el Rad, el rem.

Unidades del sistema internacional: son las más utilizadas el Culombio/kg, el Gray (Gy) y el Sievert (Sv).

Naturales:Radiación Cósmica 0.35 mSv, Radiación del propio planeta 1.64 mSv, Cosmogénicos 0.015 mSv, Elementos radiactivos del cuerpo humano 0.36 mSv. TOTAL: 2.4 mSv/año.

Artificiales: Precipitaciones radiactivas 0.02mSv, Exámenes Médicos 0.06 mSv, TV, viajes aéreos, etc... 0.02 mSv, Centrales nucleares 0.0000; mSv.TOTAL: 010 mSv/año.

El radón es un gas radioactivo que emana de la tierra. Dentro del hogar degrada proteínas de vida corta que se unen a las partículas de aerosol y se deposita en el árbol traqueo bronquial.Alta relación con el cáncer de pulmón.

1. Trabajadores pioneros de los Rayos X era frecuente el Ca de Piel.

2. Ca de Pulmón en minero de uranita y de uranio. (la aspiración del gas lleva al deposito en los pulmones de la progenie del radón que emite rayos α.

3. Tumores óseos en pintores de diales de radium.

4. Ca de Hígado en pacientes que se utilizo medio de contraste thorotrast.

1. Los supervivientes de los ataques de bomba atómica de Hiroshima y Nagasaki (leucemias y tumores sólidos).

2. Pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron radioterapia para aliviar el dolor.

3. Ca de Tiroides en niños irradiados por timo aumentado o niños depilados con rayos X para tratamiento de tiña.

4. Ca de Mama en pacientes que recibieron radioterapia por mastitis postparto o px con tuberculosis que se sometieron a fluoroscopia repetida.

Sensibilidad de los Diferentes TejidosNo hay relación entre la susceptibilidad natural

y la sensibilidad al cáncer inducido por radiación.

Ca de Tiroides = ↓ incidencia natural ↑ incidencia por radiación.

Ca de Mama = ↑incidencia natural ↑ incidencia por radiación.

Ca de Colon = ↑ incidencia natural ↓ incidencia por radiación.

1. No tiene umbral2. La intensidad del efecto es

independiente de la dosis, la probabilidad de aparición aumenta con la dosis

Relaciones Dosis – Respuesta

Biological Effects of Ionizing Radiation (BIER-V)United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR)

Edad, Sexo y GenéticaLa incidencia natural de cáncer aumenta con

la edad.El riesgo de cáncer inducido por la radiación

aumenta cuando la exposición se produce a edades más tempranas.

Ej. Ca de Mama, Pulmón, Estomago, Tiroides.

El riesgo global es de 10% mayor sobre las mujeres.

(2 Teorías)

1.Dosis entre 40 y 60 Gy a áreas bien delimitadas no aumenta el riesgo de Ca secundarios

2.Carcinogénesis en exceso cuando se dan a órganos sanos.

Resultados:Boice y col. → estudio de 150.000 personas con

CaCuDosis de varios cientos de Gy aumenta el riesgo de:

Ca de vejiga, recto, vagina, hueso, ciego y linfoma no Hudgkin.

Arai y col. → 11.000 pacientes con CaCu en JaponTratados con radioterapia sola, cirugía o

radioterapia posoperatoria Ca de recto y vagina.

Riesgos de Cáncer después de Radiología DiagnosticaEl uso extendido de la radiología diagnostica

por año podrá producir la inducción de 1.740 tumores malignos y 580 tumores no malignos aprox.

Riesgos de la Energía Nuclear

La industria nuclear → exposición de radiación a una población en general

La salida diaria de radiación de la industria no es lo que le preocupa a la gente, si no lo que realmente temen es el riesgo de un accidente catastrófico.

Chernobyl.

Mecanismos de la Carcinogénesis por Radiación

El cáncer humano es resultado de la actividad de un oncogén dominante activo y/o deleción de un gen supresor.

Oncogenes se activan por: Mutación, Traslocación cromosómica y Amplificación génica.

CANCER DE PIEL ES EL MAS FRCUENTE EN SER HUMANO

CARCINOMA DE CELULAS BASALES ES 4 VECES MAYOR QUE EL DE CELULAS ESCAMOSAS EN VARONES Y 6 VECES MAS EN MUJERES

70 VECES MAS FREVUENTE EN RAZA BLANCA

LOS TUMORES SE PRODUCEN EN AREAS EXPUESTAS A LA LUZ SOLAR.

RADIACION UV DAÑA EL ADN Y ES INDUCTOR PARA CANCER DE PIEL

LA EXPOSICION CRONICA ES CAUSANTE DE CANCER DE CELULAR BASALES Y Y ESCAMOSAS

DATOS REVELARON LA RELACION ENTRE LA RUV Y MELANOMA, AUNQUE ES COMPLEJA.

MELANOMA AUMENTA 6% AL AÑO

VARIACION EN LA SUSCEPTIBILIDAD AL CANCER DE PIEL INDUCIDO POR LA RUVLA INCIDENCIA VARIA EN POBLACIONES.

MAS FRECUENTE EN BLANCOS

GRUPOS ETNICOS PIGMENTADOS LOS PROTEGE LA MELANINA

MENOR CANTIDAD DE PIGMENTO + LATITUDES CON MAYOR CANTIDAD DE RUV= FACTOR DE RIESGO ALTO

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA Y EXPOSICION.

DEPLECION DE LA CAPA DE OZONOTOMA UN PAPEL DE CAPA ABSORBENTE

QUE IMPIDE Q LAS LONGITUDES DE ONDA DE LA RUV ALCANCEN LA TIERRA.

ESPECIALMENTE LOSRADIACION UVB (DE 280 A 320nm)

DEPLECION + AUMENTO DE FLUJO DE UBV = AUMENTO CANCER DE CEL. BASALES Y ESCAMOSAS

MECANISMOS DEL CANCER INDUCIDO POR LUZ UVNUESTRA DEFENSA PARA LA MUTAGENESIS Y

CARCINOGENESIS SON LA REPARACION DEL ADN.

LA REPARACION Y EL PROCESO DEPENDE DE LA NATURALEZA DE LA LESION

EXCISION DE NUCLEOTIDOS = MECANISMO DE CORTE Y PARCHEO

ELIMINACION DE BASES DAÑADAS Y NUCLEOTIDOS ADYACENTES

ASI SE SINTETIZAN NUEVAS BASES.

LAS RUV PRODUCEN DIMEROS DE PIRIMIDINA, UNA FORMA DE LESION QUE DIFIERE DE OTROS CARCINOGENOS.

CARCINOGENESIS SE DIVIDE:

- POR RUV- DEPENDIENTE DEL TIEMPO

ESTA ULTIMA PODRIA SER SOLO UNA ETAPA DE CRECIMIENTO, YA QUE PODRIA CONLLEVAR A UNA QUERATOSIS ACTIVA A UN CARCINOMA.

EN CELULAS DE CANCER DE PIEL SE HAN ENCONTRADO ONCOGENES RAS ACTIVADOS

RICOS EN SECUENCIAS DE PIRIMIDINAS

LUGARES DIANA DONDE SE PRODUJO LA LESION DEL ADN POR RUV, POSTERIORMENTE LA MUTACION Y TRANSFORMACION

LUZ ULTAVIOLETA E INMUNOLOGIAFOTOCARCINOGENESIS IMPLICA TRES

DIFERENTES ACTIVIDADES:

- TRANSFORMACION DE CEL. NORMALES EN CEL. NEOPLASICAS

- PRODUCCION DE CAMBIOS ANTIGENICOS EN PIEL

- INDUCCION DE LINFOCITOS T SUPRESORES DIRIGIDOS CONTRA ESTOS ANTIGENOS

ESTUDIOS DEMUESTRAN QUE LA CAPACIDAD DE LA RUV PARA INDUCIR FORMACION DE CEL. SUPRESORAS = FACTOR PREDISPONENTE EN DESARROLLO DE CANCER DE PIEL

LA EXPOSICION A RUV DESPUES DE UNA EXPOSICION A RX AUMENTA EL EFECTO CARCINOGENICO.

SE CREE QUE SUCEDA POR EL EFECTO INMUNO-SUPRESOR DE LA RUV.

XERODERMA PIGMENTOSOENFERMEDAD AUTOSOMICA RECESIVA

FIBRIBLASTOS CULTIVADOS EN PIEL DE PACIENTES, DEMOSTRO DEFEDTOS EN LA REPARACION DE LA EXCISION DE LESIONES DE ADN IN DUCIDAS POR RUV.

ASBESTOSCLASIFICACION DE LAS FIBRAS

TERMINO COMERCIAL PARA SILICILATOS MINERALES HIDRATADOS.

SERPENTINAS: ONDULADAS Y FLEXIBLES - CRISOLITA 90%

ANFIBOLAS: PARECIDAS A AGUJAS - CROCIDOLITA Y AMOSITA MAS

FRCUENTES

MINERALES, ENFERMEDAD Y TAMAÑOFIBRAS LARGAS Y DELGADAS SON MAS

CARCINOGENICAS.

LONGITUD MAYOR DE 8 MICRAS Y MENOR DE 1,5 MICRAS DE DIAMETRO.

COCIENTE DE DIAMETRO MAYOR DE 3:1

RIESGO SANITARIOAUMENTA EL RIESGO DE

MESIOTELOMA POR EXPOSICION A FIBRAS ANFIBOLAS QUE DE CRISOTILA

LA EXPOSICION A TODOS LOS TIPOS DE ASBESTOS AUMENTA LA INCIDENCIA DE CANCER DE PULMON

EL CIGARRILLO LO AUMENTA DE FORMA SINERGICA.

CANCER DE PULMON ES LA PATOLOGIA MAS FRECUENTE Y LE SIGUE EL MESIOTELOMA.

TAMBIEN UN AUMENTO EN CANCER GASTROINTESTINAL Y SUGIEREN OTROS.

EL MESOTELIOMA ES PATOGNOMICO DE CARCINOGENESIS POR FIBRAS, ESPECIALMENTE DE ASBESTO.

LATENCIA Y MODELOS PARA ESTIMACION DE RIESGOLOS TUMORES SE PRODUCEN EN

TRABAJADORES EN CUALQUIER MOMENTO DESDE LOS 15 HASTA LOS 40 AÑOS DESPUES DE LA EXPOSICION

SU MAYOY INCIDENCIA ALCANZA UN PICO ALREDEDOR DE LOS 35 A 40 AÑOS DESPUES DEL INICION DE LA EXPOSICION

MECANISMOS CARCINOGENICOS POR ASBESTOLAS FIBRAS SON FAGOCITADAS, ACUMULANDOSE EN LA

REGION PERINUCLEAR DEL CITOPLASMA.

LAS CELULAS FAGOCITAN LAS FIBRAS LARGAS DEJANDO LAS FIBRAS CORTAS EN LA SUPERFICIE CELULAR.

LAS FIBRAS INDUCEN:

- UN AUMENTO DE MICRONUCLEOS, DEPENDIENTE DE LA DOSIS

- ABERRACIONES CROMOSOMICAS

- TRANSFORMACION ONCOGENICA

ANEUPLOIDIA ES EL HALLAZGO CONSISTENTE

LAS ABERRACIONES MAS FRECUENTES SON INVERSIONES, TRASLOCACIONES Y DELECCIONES EN CROMOSOMAS 1, 3, 7, 9, 17 Y 22

SE OBSERVA UN AUMENTO

- EN EL PDGF-BETA

- EL PROTO-ONCOGEN C-SIS

OTROS INVESTIGADORES

SUGIERENQUE EL DAÑO SE DEBE A RADICALES LIBRES (RADICALES HIDROXILO), SON LOS QUE TIENE EL PAPEL TOXICOLOGICA DE LAS FIBRAS

ENZIMAS, CATALASA Y SUPEROXIDO DISMUTASA PROTEGEN A LA CELULA FRENTE A LOS EFECTOS MUTAGENICOS DEL ASBESTO.