25. trombofilias

TROMBOFILIAS

DR. Juan Luis Malpartida Toribio

Jefe del Servicio de Hematología Hospital Nacional Daniel A. Carrión - UNMSM

Trombosis cerebral

TROMBOFILIAS

DEFINICIONDEFINICION

Alteración de proteínas Plasmáticas que intervienen en la coagulación , puede ser congénito ó adquirido, que llevan a una tendencia incrementada al tromboembolismo principalmente de tipo venoso.

Generalmente se debe a factores hereditarios.

TROMBOFILIAS: Historia

En 1965 Egeberg propone el término Trombofilia hereditaria al detectar un caso de Déficit familiar de AT-III.

En años 1980-1981 se detectó Def.de Prot - C y Proteína S asociado a TVP en adolescentes.

Entre 1990-96 Leiden describió La Resistencia a la Proteína-C(RPCA) por mutación puntual en el gen del Factor V(Factor V-Leiden), y el Factor II 20210A(Variante Protrombina).

TROMBOFILIASEstados Hipercoagulables-Clasificación

1.- ADQUIRIDOS

. Edad Avanzada

. Cáncer

. Embarazo y Puerperio

. Sindrome Antifosfolipídico

. Hiperhomocisteinemia leve-moderada

. Resistencia a Proteina C activada con gen normal FV

TROMBOFILIASEstados Hipercoagulables- Clasificación

2. HEREDITARIOS

. Mutación G1691A en gen FV (Factor V Leiden)

. MutaciónG20210A en gen FII Protrombina

. Mutación C677T homocigota en gen MTHFR

. Deficit de Antitrombina (AT III)

. Déficit de Proteina C y Proteína S

. Homocisteinuria homocigota

. Desfibrinogenemia

TROMBOFILIA PRIMARIA

Tendencia hacia el tromboembolismo venoso

genéticamente determinada.

Clínicamente desde tempranas etapas de la vida,

algunas anomalías se podrán manifestar

dominantes o combinaciones de defectos menos

graves.Recurren con frecuencia y suele existir historia

familiar .

TROMBOFILIAS PRIMARIASPRESENTACION CLINICA

• Primer episodio tromboembolico venoso antes de los 45 años.

• Episodios de repetición(abortos,TVP).

• Antecedentes familiares de trombosis.

• Localización atípica de trombosis (M.superiores,mesentérica,placenta,etc)

Trombosis cerebral

TROMBOSIS EN VENA CAVA INFERIOR

TROMBOFILIAS RIMARIASPresentación Clínica

. Gravedad desproporcionada al estímulo causal.

. La clínica es episódica, con largos períodos libres de síntomas.

. Relación mujer/hombre : 2/1

TC contrastada que revela un infarto venoso con componente hemorrágico en una paciente con trombosis venosa puerperal.

Mujer 25 años : TVP Pierna izq.

TROMBOFILIAS PRIMARIASPrevalencia

Mujeres gestantes normales conTEV

Factor V Leiden 17.7% 52%

Def. Prot. S 6.6% 17.1%

Def. Prot. C 5.9% 8.5%

Def. AT III 3.0% 8.0%

Protrombina anormal 2.32 12.7%G20210A

Calicreína Precalicreína

HMWCininógeno

XIIaXII

XI XIa

IXIXaVIII Ca++ F3 plaquetario

X

Tromboplastinahística

VIII Ca++

VII

Vía extrínseca

Vía intrínseca

XaV Ca++ F3 plaquetario

Protrombina Trombina

PCa

XIII

Fibrinógeno Fibrina

XIIIA

Fibrina Estable

Ca ++

Resistencia a La Proteina C

• Esta mutación determina que la inactivación del factor V, por la proteína C activada, sea mucho más lenta, determinando una mayor producción de trombina. El tipo de herencia de esta alteración es autosómico dominante, los heterocigotos tienen 5-10 veces más riesgo de sufrir un episodio de trombosis venosa que la población general, y los homocigotos tienen 91 veces más riesgo .

PROTEINA C activadaFisiológicamente La P C activada actúa sobre

FVIIIa y FVa en Posición 306,506,679 para inducir su inactivación

FVIII a FVIII

Pca

FVa (306,506,679) FV

RESISTENCIA A LA PROTEINA C activada/ Factor V Leiden

FVIIIa FVIII

PC a

FV (G1691A ) FVa + Xa

FV-LEIDEN TROMBINA

Resistencia a La Proteina C activada / Factor V Leiden

• Herencia autosómico dominante

• Hetrocigotos 5- 10 veces más riesgo de TVP

• Homocigoto 91 veces más riesgo TVP

• Prevalencia en Caucásicos 5.3%, en Hispanos 2.4% y entre Americanos y asiáticos 1%

• Cerca del 80% de TV en el embarazo corresponden a Resistencia a La Proteina C/ Factor V Leiden

Mutación del gen de Protrombina (Factor II)

. La Protrombina (II) es codificada por un gen que se ubica en el cromosoma 11.. La mutación del gen de protrombina consiste en el cambio de la guanina por adenosina en el nucleótido 20210 (G20210A). . Esto genera elevación de la concentración de protrombina circulante (actividad > 130%).. Promueve la generación de TROMBINA e impide la inactivación del factor V activado por la proteína C.

MUTACION G20210A DEL GEN DE LA PROTOMBINA (FACTOR II)

PC a Va Xa Ca ++

PROTROMBINA TROMBINA

MUTACIÓN G20210A (II)

PC a Va Xa Ca ++ ( PROTROMBINA ) TROMBINA

Mutación del gen de Protrombina (Factor II)

• Se presenta en el 2-5% de la población general y en aproximadamente el 16% de la población con antecedentes tromboembólicos .

• La mutación G20210A aumenta 3 veces el riesgo tromboembólico para el primer evento y más de 5 veces para pacientes con eventos tromboembólicos repetidos .

• La incidencia anual de trombosis es de 0,55% en población general.

• El riesgo de trombosis en el embarazo es de 0,5% (1 en 200) .

HIPERHOMOCISTEINEMIAMUTACION DEL GEN : MTHFR (Metilentetrahidrofolato

reductasa )

•.Causa un aumento de homocisteína .

•.Se encuentra en el 5-15% de la población general

•La mutación homocigota esta asociada a un riesgo de 5-6 veces mayor de trombosis venosa.

• La homocisteína es un factor independiente de riesgo de arterioesclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica y cardiopatías.

•Estas mutaciones pueden ser diagnosticadas por un simple examen de DNA, especialmente en mujeres que usan anticonceptivos orales ó embarazadas .

HIPERHOMOCISTEINEMIAMUTACION DEL GEN : MTHFR (Metilentetrahidrofolato

reductasa )

Mecanismo de formación de trombo por la HHC

• Causa daño vascular• Aumenta produccion de tromboxano A 2• Favorece la a agregación plaquetaria • Antagoniza al oxido nítrico• Inhibe la acción de la proteina C• Activa el Factor XII.• La HHC homocigota se asocia a una alta tasa

de trombosis arterial o venosa. ( 50% )

INVESTIGACION BIOLOGICA EN TROMBOFILIA:

1.- Detección de mutaciones factor V Leiden

2.- Determinación de Proteína C funcional.

3.-Determinar Prot. S total y libre.

4.- Antitrombina III funcional.

5.- Detección del gen de la Protrombina G20210A.

6.- Detección de Ac. Antifosfolipídicos.

7. Determinación de Homocisteína.

TROMBOFILIAS PRIMARIASEstudio Genético

En el futuro se estaría incorporando el estudio genético de ADN en la evaluación de pacientes con Trombofilia inexplicada ó para evaluación del riesgo de pacientes con defecto genético conocido.

Trombofilias : Diagnóstico

Se basa en :• Antecedentes familiares documentados en

sujetos sanos • Historia familiar de trombosis con episodios

recurrentes.• Personas menores de 45 años.• Preclampsia severa de instalación precoz .• Historia de óbito fetal .• Trombosis venosa en zonas poco frecuentes.

Trombofilias : Diagnóstico

Debido al costo elevado se sugiere realizar los estudios por etapas insidiendo inicialmente en trombofilias hereditarias más frecuentes :

Resistencia a la Proteina. C activada , Hiperhomocísteinemia , mutación del gen 20210A ( II ) ,luego en forma escalonada llegar al estudio de patologías menos frecuentes : déficit de antitrombina III , déficit de Proteína S y C.

TROMBOFILIAS : TRATAMIENTO

Évento trombótico agudo: Heparina seguido de warfarina durante 6 meses .

¿Quienes pasan a anticoagulación de por vida? warfarina :

• Trombosis venosa cerebral o viceral .

• Trombosis recurente.

• Homocigotos para el factor V LEIDEN

• Déficit de antitrombina.

TROMBOFILIA : Pronóstico

La morbi- mortalidad varía según :

• El tipo de trombofilia

• El número de eventos

• Los sitios comprometidos

• Presencia de otros factores de riesgo asociados

( cesárea, reposo prolongado,obesidad, varices , etc.)