16/9/08

Conjugación con ácido sulfónico

Básicamente es una oxidación, posteriormente se conjuga con ácido glucorónico, o se forma la sal del sulfato y es excretado.En caso de acetaminofén ocurre este proceso, hay que tener el metabolito tóxico que es una quinona se puede conjugar con ácido glucorónico, posteriormente con sulfato y ser excretado. Esto no ocurre en el hígado, sino luego de que pasa por acá y ha generado un efecto tóxico.

Conjugación con sulfatos

Compite con la formación de éster glucorónico para el acetaminofén, en general el doctor nos indica con cuál de los dos hay que conjugarlo, sino hay que conjugarlo con los dos, por lo general se indica que se conjugue con ácido glucorónico y esto significa que hay que poner O-Glut para escribirlo más rápido.

Otro ejemplo albuterol que es broncodilatador y tiene efecto sobre receptores beta 2 adrenérgicos, igualmente él posee las oxidaciones sobre el anillo aromático, se conjuga con sulfato y es fácilmente excretado. Por eso la mayoría de los agonistas beta 2 son utilizados directamente como nebulizadores en las vías respiratorias. Hay varios alcoholes primarios sin embargo el alcohol aromático es el que reacciona en este caso.

Otro ejemplo es la fenacetina, primero ocurre una n-oxidación luego viene una sulfotransferasa, se adiciona el sulfato y en su posterior arreglo puede ser que un nucleótido ataque y se genera un metabolito tóxico no deseado.

En el caso de las hidroxiarilamina son peligrosas por que pueden ser conjugadas con proteínas a nivel de los hepatocitos o con cadenas de ARN, por lo tanto siempre que haya una amina aromática o una amida aromática va a haber una tendencia a formar este tipo de intermediarios, el cual va a ser susceptible a ser atacado por un nucleótido, que puede ser una base nitrogenada del ADN o una proteína de atención.

Otro mecanismo de excreción es la conjugación con aminoácidos, cualquier grupo ácido puede ser fácilmente acetilado y así se forma la coenzima A, el éster y simplemente cuando se vea el grupo acídico se conjuga con el aminoácido, suelta el grupo saliente, ataca el aminoácido y ya queda conjugado.

La glutatión transferasa también tiene que tener un grupo saliente (en este caso el nitro) que une la glutatión transferasa y posteriormente es hidrolizado.

Otro ejemplo, siempre va a haber un grupo saliente y se une la glutatión, en este caso un nitro. La mejor forma de eliminarlo es mediante reducción o utilizándolo como buen grupo saliente por su relación con el glutatión.

De igual forma pueden darse oxidaciones donde quedan cetonas alfa- beta insaturadas, lo que puede suceder es que la glutatión intervenga, o cualquier nucleótido, donde la atacan dependiendo de la posición y forman intermediarios o enlaces covalentes irreversibles. Cada vez que vean una amina (procainamida) se forma la acetilalamida.

Siempre se habla de oxidaciones y como deshacerse de los grupos hidroxilo, pero en caso de no se entiende… hay ciertos problemas y la acetilación puede ayudar en estos casos, Hay varios fármacos (antibacterianos, antituberculosos) que poseen aminas o amidas aromáticas. Por lo tanto se formará la

hidroxilamina y posteriormente acetilarlo y ser excretado o directamente acetilar la amina

En el caso de las piridinas, los grupos hidroxilos pueden ser metilados inactivando la molécula, como en el caso de la morfina, el oxoprenolol o algunos broncodilatadores.

--Recordar que el feniletilamino son adrenérgicos agonistas del receptor beta 2--

Para efectos prácticos

si se tiene feniletilamino,

lo mas probable es que ocurra:

1. N-desaminación ( )

2. N-dealquilación, en otra molécula, no en la misma a la que le sucedió la desaminación, dejando la amina secundaria en amina primaria. ( )

3. N-oxidación (colocando un oxígeno con doble enlace en el nitrógeno)

4. OH-aromático, que es cuando se conjuga con ácido glucorónido y se excreta. (en posición )

Fenotiazida

1. N-dealquilación del nitrógeno en posición 10

2. N-oxidación

3. OH-aromático Glucorónido

Propanolol

Betabloqueante

1. OH-aromática, siempre va a ser en esa posición inducido por los electrones.

2. N-dealquilación, como se tiene amina secundaria pasaría a amina primaria

3. N-oxidación

4. Conjugación con glucorónido, en el hidroxilo de que se pudo haber formado en la opción 1

ES más probable que aquí suceda hidroxilación ya que el metabolito que se produce va a ser más fácil de oxidar.

Prostaglandinas

Barbituratos

1. Reducción del doble enlace que se encuentra entre los carbonos 5 y 6.

2. Oxidación del –OH en posición 15, pasa a cetona.

3. β-oxidación de los carbonos 3,5, 7, estos pueden ser oxidados o también reducidos, lo importante es que inactive la molécula.

1. N-dealquilación ( )

2. Tribarbiturato S-desulfuración, donde el tio pasa a oxígeno para ser excretado

Sulfonamida

¡

En caso de que se hubiera tenido nitro se hubiera podido usar como buen grupo saliente.

Cocaína

Ocurre dealquilación de una amina terciaria e hidrólisis de los dos ésteres el benzoico y el acetilo. Quedaría el grupo hidroxilo que se puede conjugar y es excretado una vez que es hidrolizado y desaminado ya que pierde la actividad biológica.

Efedrina

Hay grupo fenieltilamino, este grupo da sensación de bienestar.Está en fármacos para la rinitis y para la alergia.Su metabolismo de inactivación es bastante rápido.

1. ocurre una acetilación de la amina con glucorónido y pasa a ser:

1. O-dealquilación

2. Deaminación oxidativa: esta produce ácido benzoico, que se elimina ya que no tiene efecto biológico.

Diazepam

En el nitrógeno en posición 1 ocurre la desalquilacion (la amina secundaria) y en la posición 3 hidroxilación seguida por conjugación con glucorónido y es excretado.

Ciproheptadina

Fenotiazida

Tenemos amina terciaria desalquilación y epoxidación del doble enlace con posterior apertura del epóxido e inactivación de la molécula.

En este caso ocurre hidroxilación de la posición bencílica y N-desalquilación. Una vez ocurrida la hidroxilación del anillo aromático en la posición bencílica se forma su intermediario el cual es bastante tóxico ya que forma enlaces covalentes con ADN, ARN o cualquier proteína incluyendo a algún citocromo

Ciprofloxacina

Hidroxilación de la piperacina lateral, inactivando al antibiótico.

OH-

Prestar atención especial en el caso de los compuestos que tengan nitrógenos aromáticos asociados a grupos hidroxilo, esto puede generar un intermediario que es apetecible por algún nucleótido como ADN o ARN. Este tipo de compuestos abundan mucho como quimioterapéuticos. Esto se va a conjugar, pero si ocurre así ocurre la reducción del grupo nitro se va a formar un intermediario que forma enlaces covalentes con ADN o ARN, en el organismo existen estas posibilidades y hay que tomarlas en cuenta, pero siempre va a haber una concentración de fármacos que va a formar este tipo de aductos.

Sulfonamida

¿Cómo se deshace el cuerpo del ácido benzoico???????

Los fenoles en el cuerpo se transforman en acido benzoico x oxidación, lo q posterior sucede es conjugación con glicina y excreción como acido hipurico, también se excreta como glucuronidos.

2. ocurre una acetilación con glucorónido y pasa a ser:

En algunos casos como las benzodiacepinas va a ocurrir la desalquilación y pierde actividad biológica, pero ¿que ocurre con el metabolito formado? O si se oxida en la posición 3 llegamos a la estructura que se puede encontrar en la orina en los pacientes con sobredosis con alguna benzodiacepinas.En la orina se buscaría el metabolito desalquilado o al conjugado con ácido glucorónico.