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1.2 HEMOSTASIA PRIMARIA
1.2.1 COMPONENTE VASCULAR
D 1-2 PARED VASCULAR
Estructura de un vaso sanguíneo.
En general, los vasos sanguíneos se forman de :
1) una capa de células endoteliales lisa, sin pérdida de solución de continuidad, lo que
evita que se formen turbulencias en el flujo sanguíneo, y que éste sea libre.Además, es
tan delgada, que permite el intercambio de nutrientes y gases como oxígeno y CO2 con
la sangre.
Alrededor de las células endoteliales, como un tubo se encuentra 2) la membrana basal. La membrana basal ó lámina basal está hecha de material extracelular,
producido por las células endoteliales y conectivas.Por ejemplo, las células endoteliales
secretan hacia su alrededor este material extracelular. La membrana plasmática de la
célula endotelial tiene una porción luminal, y una porción que da hacia la membrana
basal.La membrana basal tiene material extracelular compuesto por colágena tipo IV,
fibronectina, laminina y perlecan.El perlecan son mucopolisacáridos extracelulares.Sólo
las arterias tienen elastina; los capilares, no.
En el caso particular de las membranas basales de alrededor de los capilares, además de
todo este material, las células endoteliales secretan unas moléculas de una sustancia que
forma polímeros, los cuales a su vez se unen formando multímeros, dando lugar a
moléculas de muy alto peso molecular ( de hasta 20 millones de pm). Estas moléculas
están formadas de una proteína llamada Factor de Von Willebrand.Entonces este factor
de Von Willebrand es secretado por las células endoteliales en parte hacia donde se
encuentra el material extracelular. Estos múltimeros llegan a medir hasta 2 micras, siendo
la única proteína visible.Estos agregados de Von Willebrand son sumamente pegajosos
con las plaquetas.Las células endoteliales también secretan el factor de Von Willebrand
hacia el plasma, donde circula unido al factor VIII de la coagulación, el cual es muy lábil, y
al cual protege.
Entonces el capilar está hecho de una capa de células endoteliales, y en algunos sitios
del cuerpo, los capilares tienen células que son una especie de fibroblastos reticulares
que rodean al capilar como pulpo, sin llegar a taparlo completamente, llamados pericitos
y son similares a los fibroblastos ó células reticulares adventicias de la médula ósea.
3) Capa de tejido conectivo con células como fibroblastos inmersos en ella.
CAPAS DE UNA ARTERIA. Por otro lado, una arteria se describe asi: la capa más interna es 1) una capa de células
endoteliales, y por afuera de esta capa de células endoteliales, se encuentra 2) la lámina
basal, y por fuera de ésta, en las arterias grandes, hay una lámina de elastina, lo que no
hay en las arterias pequeñas; por fuera de la capa de elastina, hay 3) una capa de tejido
conectivo con células musculares lisas, y por debajo de éstas fibroblastos dentro de una
matriz de gran cantidad de colágena.
Todo ello constituye la íntima vascular.
La capa de células musculares lisas es la que permite que el vaso sanguíneo se abra y
se cierre, pero la capa de tejido conectivo que contiene las células musculares y
fibroblastos, es la capa que le da mayor resistencia al vaso, porque las fibras de colágeno
son como mecates. En algunas arterias como la aorta, hay también una gran cantidad de
fibras elásticas, incluso, más que fibras colágenas.Estas fibras elásticas son como ligas,
que en una arteria como la aorta sirven para que la presión sanguínea se amortigüe de
alguna manera; en el momento del bombeo en el que el ventrículo del corazón se contrae
, la sangre camina, pero al relajarse el ventrículo, la sangre se detendría, y esto no ocurre,
gracias a la contracción pasiva de las fibras de elastina, porque de lo contrario el flujo
sería intermitente.Esto hace que el flujo sea contínuo, aunque haya diferencias de
presión. Pero lo que le da resistencia a la pared es la colágena.Y esto se refleja en
padecimientos debido a enfermedades de la colágena.
PROPIEDADES ANTICOAGULANTES DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES INTACTAS.
ROMBOIDE, que presentan una superficie lisa y contigua.
Secretan PROSTACICLINA, inhibidor de plaquetas.
Secretan el factor OXIDO NÍTRICO, de “relajación” vascular.
Secretan el anticoagulante glucosaminoglicano: SULFATO DE HEPARÁN.
Secretan el regulador de la vía de la coagulación :INHIBIDOR DE LA VÍA
METABÓLICA DEL FACTOR TISULAR ( TFPI)
Mantienen EL sistema regulador de la coagulación activador de la proteína C,
TROMBOMODULINA , en su superficie.
PROPIEDADES FIBRINOLÍTICAS DE LA INTIMA VASCULAR Las células endoteliales contribuyen con la fibrinolisis mediante la secreción de 2
factores:
El ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO Ó TPA.
EL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO-1 Ó PAI-1.
Normalmente estas moléculas se neutralizan entre sí cuando no hay trombos presentes.
Sin embargo, durante la formación del trombo, el TPA se une a la fibrina polimerizada
desencadenando la activación del plasminógeno unido a la plasmina que por último
digiere el trombo y restablece el flujo sanguíneo.
D-3 RUPTURA DE LA PARED VASCULAR.
Cualquier estímulo local noscivo sea mecánico ó químico, induce la vasoconstricción de
las arterias y las arteriolas.Las células del músculo liso se contraen , la luz vascular se
estrecha ó se cierra, y el flujo sanguíneo en el sitio lesionado disminuye.
El músculo liso de los vasos, está inervado por el sistema nervioso simpático, y las
terminaciones de SN Simpático segregan Adrenalina que produce Contracción Muscular, estrechamiento de la luz vascular y disminución del flujo sanguíneo, lo que
ayuda a cerrar la herida. Además la adrenalina es un agente agregante de las plaquetas.
¿Qué es lo primero que impide que la sangre se salga de los vasos sanguíneos? La
pared de los vasos.De modo que no siempre que hay problemas de sangrados , hay
problemas de coagulación, puede haber pues, problemas en la integridad vascular ó
algún problema de plaquetas.
Por ejemplo, los pacientes pueden sangrar por defectos en los vasos sanguíneos, como
ocurre en la deficiencia de vitamina C. Los pacientes que tienen esta deficiencia, como en
el escorbuto, no pueden sintetizar adecuadamente colágena, la cual es parte
fundamental de la membrana basal y tejido conectivo de los vasos sanguíneos.De modo
que estos pacientes, uno de los problemas que tienen son sangrados, a pesar de que sus
pruebas de coagulación, que miden los factores de la coagulación, sean normales.Si no
fuera por la pared del vaso, ni las plaquetas ni la coagulación funcionarían.
1.2 HEMOSTASIA PRIMARIA
1.2.2 COMPONENTE PLAQUETARIO
D-3 ESTRUCTURA DE LAS PLAQUETAS.
Las plaquetas son células anucleadas formadas a partir del Megacariocito, en su última
etapa de maduración, el cual libera segmentos citoplasmáticos a través de fenestraciones
sinusoides medulares en un proceso de desprendimiento de las plaquetas. Cuando las
plaquetas ingresan a la circulación sanguínea periférica, su diámetro promedio es de 2.5
micras.En su mayoría, las plaquetas no estimuladas son discos lentiformes con márgenes
lisos. La estructura plaquetaria puede dividirse en áreas: periférica, sol-gel, organela y de
membrana.
El área Periférica comprende a su vez :a la membrana plaquetaria, el glucocálix y el
citoesqueleto.
La membrana plaquetaria es similar a la mayoría de las membranas celulares, es decir,
posee capas interna y externa de fosfolípidos polares con proteínas estrucurales
incorporadas por debajo y a través de las dos capas.Algunas de estas proteínas
integrales de la membrana que atraviesan estas capas, actúan como receptores
necesarios para la actividad plaquetaria. Algunas glucoproteínas se denominan integrinas
y median la adhesión a los factores de coagulación . Entre ellas se incluyen las llamadas
glucoproteínas plaquetarias del grupo I. Dentro de este grupo se encuentran las
glucoproteínas Ia, Ib y Ic, cada una de ellas siendo especialmente pegajosas con ciertos
materiales extracelulares, así las moléculas con las cuales son pegajosas son las
siguientes:
Ia colágena
Ib Factor de von Willebrand
Ic Fibronectina
Así, también se encuentra la glucoproteína , llamada GPIIIA que se une al fibrinógeno.
La glucoproteína IIb/IIIa, está en la membrana de las plaquetas y constituye un sitio de
unión con el Fibrinogeno (Fibrina). Pero estos sitios de unión normalmente están ocultos,
si no estuvieran ocultos, se estarían pegando constantemente al fibrinogeno o a la
Fibrina.
El Glucocálix comprende una envoltura de cadenas laterales que protruyen más allá de
la superficie de la membrana, y entre cuyas funciones se encuentra, el retener moléculas
absorbidas del plasma e incorporadas a la plaqueta.
El Citoesqueleto, rico en filamentos de actina y miosina( trombostenina) y
microtúbulos.En la plaqueta en reposo, los filamentos se alinean debajo de la superficie
de la membrana.En la plaqueta activada se produce la contracción asistida por el ATP de
estas miosinas y modifica la forma de membrana de discos marginados lisos a
proyecciones puntiagudas.
Los microtúbuloos y los filamentos de actina y miosina se polimerizan , lo que provoca
que junto con la contracción asistida de los mismos, la plaqueta cambie de forma. La
apariencia típica “redondeada” de las plaquetas expuestas al EDTA es resultado de la
inhibición de las contracciones de miosina.
El Area de Sol-Gel que comprende:
Sistema Canalicular Abierto que durante la activación y la constricción de las plaquetas
libera el contenido de sus gránulos hacia la superficie de las plaquetas a través de los
numerosos poros que conectan con ella. Las invaginaciones de la superficie de la
membrana hacia el centro de la plaqueta, proporcionan los canales a través de los cuales
los componentes del interior de los gránulos de las plaquetas escapan al plasma que las
rodea durante la reacción de la liberación. Los gránulos que también forman parte del
área sol-gel, son:
1.- Gránulos Alfa.
Contenido de los gránulos α:
Factor de Crecimiento para Células Endoteliales
Factores de Crecimiento para Células Musculares
Factores de Crecimiento para Fibroblastos
Factor de Von Willebrand.
Algunos factores de la coagulación( factor V, Xi, fibrinógeno).
2.- Gránulos Densos o Gránulos ∂ Delta que contienen:
ATP
Adenosin Di fosfato (ADP)., que activa a las plaquetas vecinas.
Serotonina( vasoconstrictor ).
Ca ( calcio )
El ADP, es uno de los varios agentes agregantes plaquetarios, cuando las plaquetas
adheridas liberan ADP, este hace que la plaqueta cambie de forma.
Además el interior de las plaquetas tiene organelos como son mitocondrias, lisosomas
necesarios para su actividad. Ver video
D-4 y 5 ADHESIÓN PLAQUETARIA.
La membrana basal y los tejidos conectivos subendoteliales de las arterias y venas,
tienen alto contenido de colágena, una proteína estructural flexible y elástica, que se une
y activa a las plaquetas.
Las Células endoteliales secretan el factor de Von Willebrand, glucoproteína necesaria
para que las plaquetas se adhieran a la colágena subendotelial expuesta en las arteriolas.
La secretan hacia la lámina basal , en donde forma polímeros y permite la adhesión
plaquetaria; y hacia el plasma, en donde circula, protegiendo al factor VIII de la
coagulación, ya que éste es muy lábil, evitando así que sea degradado prematuramente.
Las células endoteliales son células caducas, pues terminan su vida y se destruyen.Si en
un vaso se muere una célula endotelial, queda expuesta la lámina basal. Si “ la plaqueta
es al endotelio lo que los huevos al teflón”, entonces las plaquetas y el endotelio se
repelen.Al morir las células endoteliales, quedan por debajo los materiales que son
sumamente adherentes con las glucoproteínas de la membrana plaquetaria, es decir, la
colágena, Von Willebrand y fibronectina quedan expuestos. Las plaquetas con sus
receptores, se pegan a los factores y material de la membrana basal y sellan la lesión. A
este fenómeno se le llama adhesión plaquetaria .Así, mediante la adhesión, las
plaquetas se deslizan y adhieren a la colágena expuesta de manera directa, y en las
arterias y arteriolas, donde la sangre circula con rapidez, las plaquetas se unen a ella a
través de un puente que establece fisicamente el factor de Von Willebrand, ya que sus
multímeros forman una alfombra fibrilar sobre la cual estas células se agregan.
Cuando hay una lesión, las plaquetas se unen con el material extracelular, con la
colágena, y con la fibronectina, a través de las glicoproteínas Ia y Ic..Pero como además
de todo, las plaquetas también producen Factor de von Willebrand, que se forma desde la
etapa de megacariocito y que se encuentra en los gránulos alfa. éste es secretado en el
momento de la adhesión , de modo que el factor de Von Willebrand se une a la colágena,
y las plaquetas se unen al factor de Von Willebrand siendo ésta la unión más fuerte, la de
glicoproteína Ib plaquetaria con Von Willebrand, pudiéndose así unir las plaquetas
también al fondo de la lesión.
Entonces si se utilizan anticuerpos anti-Von Willebrand, se puede marcar al endotelio,
pero también a las plaquetas y a los megacariocitos.
Precisamente, haciendo un frotis y tiñendo con anticuerpos anti-Von Willebrand se puede
conocer la deficiencia de este factor, ya que las plaquetas normales se tiñen, mientras
que las deficientes, no.
Cuando hay pérdida de células endoteliales, como fenómeno natural porque éstas se
tienen que ir muriendo, lo único que ocurre es adhesión de las plaquetas a la capa del
endotelio vascular, fenómeno que sirve para reponer las células muertas y retablecer la
pared del vaso sanguíneo, pero como no ha habido ruptura de éste sino únicamente
pérdida de células del endotelio, la coagulación no se activa.
Ver video
D6-9 FENÓMENOS DE SECRECIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETARIA.
En el momento en el que las plaquetas se adhieren al material extracelular, se activan y
como consecuencia, secretan varios de sus componentes.
En las lesiones moderadas a graves, las plaquetas se unen entre sí, formando tapones
plaquetarios y bloqueando el sitio de la lesión, para evitar la pérdida grande de
sangre.Cuando las plaquetas se agregan experimentan un cambio de forma, consumen
sus reservas de fuentes de energía, pierden su integridad de membrana y forman una
masa no estructurada, llamada sincitio.Una vez agregadas, ya no pueden disgregarse, es
decir, la agregación es irreversible.Además de taponar la lesión, los agregados
plaquetarios vierten microplaquetas con partículas de membrana con alto contenido en
fosfolípidos ( factor plaquetario 3 ) y una variedad de proteínas de la coagulación.Estas
proteínas proporcionan el ambiente localizado que favorece la coagulación del
plasma.Cuando las plaquetas se agregan también secretan sus contenidos granulares.
La secreción se produce al mismo tiempo que la adhesión y la agregación.Secretan
moléculas que estimulan la coagulación que se llaman procoagulantes, otras que causan
la contracción de los vasos sanguíneos llamadas vasoconstrictores, y otras llamadas
agonistas, que reclutan y activan a las plaquetas vecinas.Al activarse, las plaquetas
liberan moléculas conocidas como agentes agregantes.
Activación y Agregación Plaquetaría
La agregación plaquetaria no solamente es un cambio de forma, consiste también en un
cambio a nivel Molecular ( activación ).
Las plaquetas reconocen los sitios lesionados, iniciándose la adhesión a las superficies
vasculares. El ligando por excelencia es el factor de von Willebrand, el cual se une con
receptores específicos localizados en la membrana de las plaquetas (glicoproteína Ib).
Al unirse el colágeno a la superficie de las plaquetas, estimula la secreción de ADP, a
partir de los gránulos densos y promueve la actividad de la enzima fosfolipasa C, presente
en la membrana plaquetaria y cuya función es desencadenar la síntesis de ácido
araquidónico, prostaglandinas y tromboxano A2. Así, la activación de las plaquetas tiene
lugar por dos vías principales, la vía de la ciclooxigenasa y la vía dependiente de ADP.
Otros estímulos capaces de desencadenar la actividad plaquetaria incluyen la trombina,
serotonina y catecolaminas, las cuales actúan en forma coordinada produciendo adhesión
y agregación celulares.
La uniòn de agonistas como la epinefrina, el colàgeno ò la trombina a los receptores de
la superficie plaquetaria, activa a dos enzimas de la membrana, la Fosfolipasa C y la
Fosfolipasa A2. Estas enzimas catalizan la liberación de àcido araquidònico a partir de
dos de los principales fosfolìpidos de membrana: el fosfatidilinositol y la
fosfatidilcolina. Inicialmente una pequeña cantidad del àcido araquidònico liberado se
convierte en tromboxano A2 , que a su vez, puede activar a la fosfolipasa C . La
formación del tromboxano A2 a partir de àcido araquidònico, està mediada por la
enzima ciclooxigenasa , la cual puede ser inhibida por la aspirina. La hidròlisis del
fosfolìpido de membrana fosfatidilinositol, produce diacilglicerol e inositol trifosfato, que desempeñan un papel crucial en el metabolismo plaquetario. El IP3
actùa como mediador en el desplazamiento del calcio dentro del citosol plaquetario y
estimula la fosforilaciòn de las cadenas ligeras de miosina, la cual interactùa con la
actina para facilitar el movimiento de los grànulos y el cambio de forma de las
plaquetas.
El DAG activa a la proteìna Cinasa C que a su vez induce la fosforilaciòn de las
cadenas ligeras de la miosina, regulando asì el movimiento de los grànulos de las
plaquetas.
La velocidad e intensidad de la activaciòn plaquetaria estàn controladas por el siguiente
mecanismo:
El tromboxano A2, producto plaquetario del àcido araquidònico, estimula la
activaciòn y la secreciòn de las plaquetas. Por el contrario, la prostaciclina, que es un
producto del metabolismo del àcido araquidònico en las cèlulas endoteliales, inhibe la
activaciòn plaquetaria al aumentar los niveles intraplaquetarios de AMP cìclico.
Tras su activaciòn, las plaquetas secretan el contenido de sus grànulos hacia el
plasma.ADP, calcio, serotonina de los grànulos densos.
El ADP liberado modifica la configuración del complejo glucoproteìna IIb/IIIa, de
manera que se puede unir al fibrinògeno y une entre sì plaquetas adyacentes, formando
el tapòn hemostàtico.
La segunda vìa es dependiente de la liberación del tromboxano A2 a travès de la
ciclooxigenasa y de la tromboxano sintetasa, al actuar respectivamente en el àcido
araquidònico y en los endoperòxidos cìclicos.
La tercera vìa de activaciòn plaquetaria està mediada por la colàgena y la trombina, las
cuales pueden directamente estimular la liberación de Factor de activaciòn Plaquetaria,
favoreciendo la interacción de fibrinògeno y factor de Von Willebrand con el receptor
glicoproteìna IIb/IIIa.
En resúmen: el nivel de ADP, serotonina y tromboxano A2, junto con la presencia de
trombina y colàgeno, contribuyen a la activaciòn de las plaquetas por tres vìas
metabòlicas:
La primera es dependiente de ADP y serotonina liberados de los grànulos densos,
ademàs de que el ADP es liberado de los hematíes durante su lisis en condiciones de
alto flujo turbulento.
Agentes agregantes de las plaquetas
I. ADP Secretado por las propias plaquetas.
El estímulo para secretar ADP es la adherencia a la colágena. En el momento en el que
la glicoproteìna Ia se adhiere a la colágena y otras glicoproteìnas se adhieren a Von
willebrand, en ese momento los gránulos de las plaquetas adheridas (primer capa de
plaquetas) secretan su contenido:
Los gránulos Delta secretan ADP y Serotonina. La serotonina hace que se contraigan las
células musculares lisas del vaso, lo que ayuda para que se cierre la herida.
Función del ADP
1. Cambia de forma a la plaqueta
2. Todas las glicoproteìnas IIb / IIIa, que tienen los sitios de unión con el fibrinógeno
escondido, ahora se exponen y las plaquetas se pegan unas con otras a través de
glicoproteìnas IIb /IIIa y su puente de fibrinógeno, el cual, cuando llegue la
reacción de coagulación a esa superficie se va a convertir en mallas insolubles de
fibrina.
2. Adrenalina Cuando un vaso sanguíneo es lesionado, hay una liberación masiva de
adrenalina en el sitio para tratar de contraer el vaso y ayudar a cerrar la herida, pero
además de contraer la pared del vaso la adrenalina es un agente agregante.
Función Adrenalina
1. Cambia de Forma la Plaqueta.
2. Exposición de los sitios de unión de la glicoproteìna IIb / IIIa con el fibrinógeno.
3. Trombina Si la lesión es mas profunda en donde hay células que contienen Factor
Tisular se produce Trombina, por activación del fenómeno de la coagulación mediante la
vía del factor tisular.
Función de la trombina
Convierte al Fibrinogeno en Fibrina
Activa al Factor V, VIII, XI
Es un Agregante (produce cambio en la forma de la plaqueta y la exposición de sus
sitios).
1.3 HEMOSTASIA SECUNDARIA
1.3.1 COMPONENTE DE LA COAGULACIÓN
D-10 FACTORES DE LA COAGULACIÓN Y ACTIVACIÓN DE LA COAGULACIÓN POR LA VÍA DEL FACTOR TISULAR Ó VÍA EXTRÍNSECA.
Además de las funciones ya descritas, las plaquetas van a servir como una superficie
adicional, sobre la cual se expanda el fenómeno de coagulación, que hasta cierto
momento permanecía localizado, así como la formación de la fibrina.
La serie de eventos que se llevan a cabo durante la coagulación, solamente se lleva a
cabo en las superficies celulares, porque las superficies de varias células como las
plaquetas, las células endoteliales y los fibroblastos, funcionan como una plataforma en
donde aterrizan los factores de la coagulación permitiéndoles orientarse en el espacio y
que se ordenen apropiadamente. El fosfolípido plaquetario es la membrana fosfolipídica,
la bicapa de fosfolípidos con proteínas de las plaquetas, y es lo que va a servir de asiento
para las reacciones de la coagulación.
La gran diferencia entre estas enzimas y la mayoría de los sistemas enzimáticos es que
estos son intracelulares, mientras que las reacciones de la coagulación son
extracelulares, pero aún así, tienen que tener una ubicación en el espacio al igual que los
sistemas enzimáticos, porque si no, no podrían funcionar.
De hecho, los organelos tienen compartimentos en donde se ubican dichos sistemas
enzimáticos.
El plasma contiene al menos 16 PROCOAGULANTES denominados también
FACTORES DE LA COAGULACIÓN.La mayoría de ellos son sintetizados en el hígado,
aunque algunos son elaborados por los monocitos, células endoteliales y megacariocitos.
Los procoagulantes plasmáticos pueden ser serina proteasas ó cofactores. Las serina
proteasas son enzimas proteolíticas con un residuo aminoácido serilo reactivo, y actúa
sobre su sustrato mediante la hidrólisis de los puentes peptídicos, digiriendo después
la estructura primaria y generando polipéptidos pequeños.Este grupo de procoagulantes
comprende: Protrombina, factores VII, IX, X, XI, XII, y Precalicreína , todos en sus formas
de cimógenos inactivos.
Cada uno de los cofactores se une a una serina proteasa determinada, haciendo que
éstas ganen estabilidad y aumenten reactividad.Los cofactores son: Factor tisular,
factores V y VIII, y Cininógeno de alto peso molecular ( HMWK ).
Además, existen otros procoagulantes que no son ni cofactores ni serina proteasas:
FACTOR XIII: es una transglutaminasa que cataliza la transferencia de aminoácidos
entre las cadenas gamma de los polímeros de fibrina.
FOSFOLÍPIDOS ( Factor Plaquetario 3 ). Las reacciones de coagulación se producen
sobre la superficie de la plaqueta ó en los fosfolípidos de la membrana celular endotelial.
CALCIO. Las serina proteasas se unen a la superficie de fosfolípidos con carga
negativa a través de los iones Ca++ con carga negativa.
FIBRINÓGENO. Se hidroliza por unión de la trombina y se polimeriza formando la
proteína estructural del coágulo de fibrina.
FACTOR DE VON WILLEBRAND. Es una glucoproteína sintetizada en megacariocitos y
células endoteliales que participa en la adhesión plaquetaria y transporte del factor VIII.
El FACTOR III que es el factor tisular, es una Proteína Integral de Membrana, por lo
tanto no puede andar circulando, ya que se encuentra en los tejidos.
Es una proteína que está incluída en la membrana bilipídica de las membranas celulares.
Tiene una porción extracelular enorme como se ve en el esquema.
El Factor Tisular se encuentra en todas las células del cuerpo, excepto en aquellas que
se encuentran en contacto con el plasma, es decir, eritrocitos, leucocitos, plaquetas y
células endoteliales. La coagulación in vivo se inicia cuando el factor VII plasmático se
pone en contacto con el factor tisular, por lo que normalmente no es activada al entrar en
contacto con las membranas de las células que se encuentran en contacto con la sangre.
Qué pasaría si las células endoteliales tuvieran en su membrana factor tisular? Se
pondría éste en contacto con el factor VII y se echaría a andar la coagulación.Lo mismo
pasaría si los eritrocitos y los leucocitos tuvieran factor tisular en su membrana, al igual
que las plaquetas.Por lo tanto, todas estas células no pueden ni deben tener factor tisular
en sus membranas: las sanguíneas y las endoteliales.
Lo único que inicia la coagulación in vivo es el contacto del factor VII, que se encuentra en
el plasma, con el factor tisular, que es una proteína anclada en la membrana de ciertas
células.
De modo que no existen “varias” vías de activación de la coagulación; sólo es la vía del
factor tisular la única que inicia in vivo la coagulación.
Vamos a suponer que un vaso sanguíneo se lesiona, y se rompe la capa de células
endoteliales y la membrana basal, por un factor externo. Entonces los fibroblastos del
área afectada quedan expuestos, con su factor tisular expuesto también en su
membrana, y en el momento en que se salen los eritrocitos y el plasma del interior del
vaso hacia las capas un poco más profundas del vaso en donde se encuentra el tejido
conectivo, entra en contacto el factor VII con el factor tisular del fibroblasto.
Aunque el factor tisular se encuentra en todas las células a excepción de las que se
encuentran en contacto con el pasma, se encuentra más abundantemente en los
fibroblastos y en células de la placenta.
La mayor parte de los factores de la coagulación son proenzimas que son activadas por
otras enzimas que son enzimas proteolíticas , rompiéndoles un pedazo, y dejando
expuesto un sitio activo.
De estos factores de los que se está hablando hay 4 factores llamados :
FACTORES DEPENDIENTES DE LA VITAMINA K.
Estos factores son:
VII, IX, X y II
Esto no quiere decir que se necesite vitamina K para que sean sintetizados.En realidad
son cadenas de aminoácidos, como proteínas que son, y son sintetizados en el Retículo
Endoplásmico Rugoso del hígado porque van a ser secretados. Pero tienen una zona
en la que tienen muchas cargas negativas, que les permitirán orientarse usando como
plataforma a las superficies membranosas.
Las plaquetas son células que en estado de reposo tienen forma de una lenteja. Como
todas las membranas, tienen una bicapa de fosfolípidos y proteínas mezcladas entre
ellas. La mayor parte de los lípidos con carga negativa están en el lado citoplásmico, es
decir, en la hemicapa citoplásmica, pero cuando la plaqueta se activa, es decir, cuando
se encuentran con material extracelular como colágeno, y se pegan, en ese momento,
una serie de flipasas,( enzimas que pueden voltear a un lípido que está del lado
citoplásmico, hacia el lado extracelular, ó al revés, invirtiendo a los lípidos) invierten a los
lípidos con carga negativa hacia el exterior.El resto de las células del cuerpo de por sí
tienen más cargas negativas hacia el exterior que hacia su citoplasma, por lo que el
resto de las células del cuerpo no tienen que activarse, pero las plaquetas, sí.
Entonces, estos factores dependientes de la vitamina K, tienen cargas negativas, las
cuales les permiten orientarse así
El Calcio funciona como puentes positivos que facilitan el que las cargas negativas de los
factores de la coagulación, y las cargas negativas de la superficie celular, puedan
orientarse en el espacio y así, actuar .
Las reacciones de coagulación sólo se llevan a cabo sobre superficies celulares, por ello
es que es muy importante la acción del Calcio, y cuando éste se elimina por acción del
EDTA, las reacciones de la coagulación no se pueden realizar.
Estos factores dependientes de la vitamina K tienen en común una alta densidad de
ácidos glutámicos, es decir, muchas moléculas de ácido glutámico, el cual es un
aminoácido que tiene 2 grupos carboxilos que le sirven: uno, para unirse a otro
aminoácido formando una unión peptídica, y el otro, al pH del cuerpo, se ioniza, eso
significa que se negativiza al perder un protón lo que le confiere una carga neta negativa
más fuerte a dicho factor.
Si todos estos factores de la coagulación tienen muchos ácidos glutámicos, entonces
tienen muchas cargas negativas, sin embargo no son suficientes para poder orientar en
el espacio a estas moléculas con las cargas negativas de las superficies celulares
utilizando el calcio; necesitamos más cargas negativas, aproximadamente el doble de las
que tiene con la densidad de ácido glutámico ; entonces, para tener el doble de las
cargas negativas, interviene la vitamina K.
La enzima carboxilasa toma un CO2, y lo pega a la superficie del factor dependiente de
la vitamina K en forma de COO. La otra cosa que hace la carboxilasa es que ya que la
vitamina K es donadora de hidrógenos, toma el hidrógeno de la vitamina K, dándoselo
al COO recién pegado postraduccionalmente al factor y convirtiéndolo en COOH, con lo
cual, la vitamina K se transforma en epóxido de vitamina K.Entonces, la función de la
vitamina K es donar el hidrógeno del nuevo COOH; la función del CO2 es donar el COO;
y la función de la carboxilasa es catalizar la reacción. Estas funciones ocurren mientras
estos factores están todavía en la luz del Retículo Endoplásmico Rugoso. Así, todos lo
ácidos glutámicos que forman parte de estos factores, reciben un COOH de más que
cuando se ioniza, dando el doble de cargas negativas de lo que de por sí tenían,
suficiente ya para que el factor se oriente adecuadamente en el espacio.
Si un factor se produce en ausencia de vitamina K, no se orienta bien, no funciona bien
como enzima, ni tampoco como sustrato. Entonces, la vitamina K no funciona sola, sino
con el CO2 y con la carboxilasa.
Al momento en el que la vitamina K se convierte en epóxido de vitamina K , ya no
sirve como donadora de electrones. Como el intestino es incapaz de absorber tanta
vitamina K como sea necesaria para suplir toda la vitamina K que se pierde, tenemos otra
forma de obtenerla. La primera es absorberla del intestino; pero la otra, es reponerla, a
partir de la reconversión del epóxido a vitamina K mediante una reductasa de
vitamina K la cual va a catalizar la reacción de la donación de iones hidrógeno, a
través de un donador de electrones: el NADPH.
Los anticoagulantes orales, son derivados de un vegetal, la CUMARINA, y realizan su
acción anticoagulante, mediante el bloqueo de la reductasa, y al bloquearla tan sólo se
dispone de la vitamina K absorbida por el intestino, no logrando con ello, la densidad de
cargas negativas suficientes para que los factores K dependientes funcionen. El
anticoagulante oral lo que hace es que bloquea la síntesis intracelular de estos factores
de coagulación. En cambio la heparina, lo que hace es que bloquea a la trombina.
VÍA DEL FACTOR TISULAR. La coagulación se activa, pues, por la exposición del factor
tisular a las proteínas plasmáticas. El factor VII activado se une al factor tisular en
presencia de fosfolípidos y calcio , y produce la activación de cimógenos, comenzando
con los factores IX y X. El VII de inicio tiene cierta actividad y no se desencadena la
coagulación, y ésto es porque necesita del Factor Tisular, para poder funcionar, y éso solo
se logra cuando el vaso está lesionado.
El factor IXa (activado ), se une al VIIIa ( que de por sí tiene cierta actividad estando
circulando) en las superficies del fosfolípido .El factor Xa se une al factor Va ( que
igualmente tiene cierta actividad ). El complejo Xa-Va activa a la protrombina . La
protrombina activada se llama trombina. Ésta cliva los fibrinopéptidos A y B del
fibrinógeno plasmático y forma el polímero de fibrina. El polímero de fibrina se estabiliza
por la acción de enlaces cruzados del factor XIIIa. Ver video
D-11-FIBRINÓGENO
El fibrinógeno es uno de los componentes de la coagulación y al igual que los demás
factores de la misma, se encuentra en el plasma siendo uno de los más abundantes
componentes del plasma .La mayor parte de los factores de la coagulación, son proteínas
que son producidas por el hígado, por lo que pacientes con insuficiencia hepática
sangran, entre otras razones, porque dejan de producir adecuadamente factores de la
coagulación ó porque los producen defectuosamente. Además, los gránulos plaquetarios
absorben, transportan y liberan abundante cantidad de fibrinógeno.. El Fibrinógeno es
una glucoproteína, hecha de tres pares de cadenas: 2 cadenas alfa, dos cadenas
llamadas beta y dos cadenas gamma. En color verde se encuentran las cadenas alfa,
en amarillo, las cadenas beta y en rojo las cadenas gamma, habiendo 2 de cada una de
ellas.La parte central de las cadenas están unidas entre sí por enlaces disulfuro.
Es un dímero con imagen especular, en el que cada mitad presenta tres polipéptidos no
idénticos, denominados alfa, beta y gamma, unidos por puentes disulfuro. Los seis N-
terminales se ensamblan para formar una región central voluminosa denominada dominio
E. Los carboxilo terminales se ensamblan en los dos extremos de la molécula para formar
los dos dominios D. El fibrinógeno tiene ciertas moléculas que le permiten unirse con otras
moléculas de fibrinógeno, las cuales están ocultas.Así, un monómero se podrá unir con
otro monómero, siempre y cuando estos sitios de unión queden expuestos, porque en
condiciones normales no lo están .Si se les quitan los péptidos de los extremos amino de
las cadenas α y β, los sitios de unión ya quedan expuestos, quedando monómeros ahora
de fibrina que tienen una afinidad inmediata por los sitios de unión con monómeros
vecinos.
D12-D-14 TRANSFORMACIÓN DE FIBRINÓGENO EN FIBRINA.
En las cadena alfa y beta del fibrinógeno existe un pedazo del extremo de la cadena que
es el que se cliva por proteólisis limitada, quedando parte del extremo expuesta, y esa
parte comprende pues los sitios de unión. A la molécula a la cual se le han quitado los
extremos, dejando libres 4 puntos de unión, se le llama entonces monómero de fibrina.
Qué enzima es la encargada de clivar los extremos? La Trombina.La trombina es una
enzima proteolítica, la cual cliva sitios específicos de los aminoácidos que al ser cortados
forman los llamados fibrinopéptido A y fibrinopéptido B. Así, la Trombina, rompe los
fibrinopéptidos que dejan expuestos los sitios de unión que van a permitir a una molécula
de fibrina unirse con otras moléculas de fibrina, Los extremos de las cadenas alfa y beta
del monómero de fibrina expuestos, ( dominio E ) tienen una afinidad inmediata por las
porciones del dominio D de los monómeros vecinos, una unión que forma un polímero de
fibrina soluble.
Así, de manera espontánea, sin necesidad de ninguna enzima, las moléculas empiezan a
polimerizarse mediante puentes de hidrógeno que son uniones débiles e insuficientes
para mantener unidos a dichos monómeros, por lo que se le ha llamado polímero inestable. Las primeras uniones que se forman entre los monómeros de fibrina, son
uniones electrostáticas débiles llamadas puentes de hidrógeno. Un puente de
hidrógeno se podría explicar así:
Al ser el núcleo del átomo de carbono mucho más pesado que el del hidrógeno, de alguna
manera, está jalando ó atrayendo al electrón del hidrógeno, de tal manera que este
carbono queda con una carga negativa parcial, mientras que el hidrógeno queda con una
carga positiva parcial, porque están compartiendo el mismo electrón. Al estar a la vez
cerca ambos átomos se crea entre ellos una unión parcial débil, muy parecida a las
uniones entre las cadenas del DNA, que son muy débiles.
Así, las primeras uniones que se forman entre los monómeros de fibrina, son tan débiles,
que la pura presión de los vasos sanguíneos rompería la estructura.Por lo tanto, son
uniones transitorias, a menos que venga algo a producir uniones más fuertes que
reemplacen a éstas más débiles. La trombina, además tiene otro efecto: convertir al factor
XIII en XIII activado. El factor XIIIa cataliza la formación de uniones covalentes entre los
dominios D adyacentes. Los entrecruzamientos múltiples forman una red insoluble de
polímeros de fibrina.Ver video
D-15 FORMACIÓN DE LA MALLA DE FIBRINA.
Las plaquetas están unidas a través de sus glicoproteìnas IIb / IIa , por puentes de
Fibrinógeno. Este Fibrinógeno se transforma en Fibrina .Esta Fibrina se polimeriza y
forma una malla de Fibrina. Hasta allí, la malla de fibrina se encuentra localizada, porque
no hay manera de que esta pase de la zona en donde esta el Factor Tisular..
¿Quién define los bordes?
La presencia de las células endoteliales sanas. Donde empiezan las células endoteliales
sanas, ahí se acaba .
D-16 y D-17VÍA DEL FACTOR XI.
La trombina amplifica el mecanismo de la coagulación mediante la activación de los
factores V, VIII, y XI. Además. Activa al factor XIII, que es el factor estabilizador de la
fibrina. Debido a sus funciones autocatalíticas múltiples, se considera a la trombina , la
proteasa más importante de la vía de la coagulación. El factor XI no está al principio sino
al final de la coagulación, cuando se ha activado la trombina. El factor XI permite a la
coagulación volverse independiente del Factor Tisular. En el momento en que la trombina
activa factor XI, en este momento este XIa , activa al IX (dependiente de Vitamina K).
Como éste tiene cargas negativas que se van a orientar en la superficie de la plaqueta ,
ya no necesita del FT, por lo tanto se vuelve independiente del mismo y una nueva vía
se ha activado: la del factor XI.
D-18 VÍA INTRÍNSECA: VÍA DE LOS FACTORES DE CONTACTO.
El complejo Factor de Contacto, compuesto de Factor XII activado, Cininógeno de Alto
Peso Molecular ( HMWK ó Fitzgerald) y Precalicreína ( Fletcher ), también activa al factor
XI. Los factores de contacto no tienen función procoagulante in vivo, pero responden a la
presencia de partículas con carga negativa, como el vidrio siliconado, ó al ácido elágico
en el reactivo de la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada. Los materiales
extraños al cuerpo humano, como las endoprótesis ó prótesis vasculares pueden activar
los factores de contacto in vivo y causar trombosis.
1.3 HEMOSTASIA SECUNDARIA
1.3.2 CONTROL DE LA COAGULACIÓN Y FIBRINOLISIS
D-19 CONTROL DE LA COAGULACIÓN : ANTICOAGULACIÓN POR LA VÍA TFPI ( INHIBICIÓN DE LA VÍA DEL FACTOR TISULAR ).
Es importante recordar que el factor VII y el factor tisular se combinan para activar ambos
factores IX y X en la vía del factor tisular. Luego, el factor X activado , reacciona con el
complejo VIIa-factor tisular, para unir una proteína reguladora de la coagulación, la TFPI.
Ésta inactiva al factor VIIa. Debido a la acción de la TFPI, la reacción factor tisular-factor
VII es de corta duración; la amplificación de la vía de la coagulación se produce sobre
todo por medio del factor XI.
D-20 y D-21 CONTROL DE LA COAGULACIÓN: ANTICOAGULACIÓN POR LA PROTEÍNA C Y REPARACIÓN CELULAR.
Simultáneamente en los bordes está habiendo presencia de células endoteliales que
tienen Trombomodulina.Este sitio es la única interfase en donde hay trombina y por lo
tanto en donde hay unión de Trombina con Trombomodulina.El complejo trombina-trombomodulina, activa al cimógeno plasmático proteína C.La proteína C activada se
une entonces a la proteína S plasmática libre.La proteína S es el cofactor que se une y
estabiliza a la proteína C activada ; es sintetizada en el hígado y circula en el plasma en
dos formas: libre y unido a una proteína del complemento.
El complejo estabilizado Proteína C-proteína S, hidroliza e inactiva los factores Va y VIIIa.
La Proteina C + Proteina S , estan produciendo un “ Borde de Anticoagulacion” al
degradar Factor V y VIII.Las deficiencias de proteína C y S pueden asociarse a
enfermedad tromboembólica recurrente, lo que subraya la importancia del sistema
regulador de la proteína C.
Sin embargo las plaquetas, otra de las cosas que han secretado es el Factor de
Crecimiento de Celulas Endoteliales. En el momento en que estas Células Endoteliales
van proliferando, estas celulas expresan trombomodulina.
En resumen: Trombina + Trombomodulina activa Proteina C + Proteina S , degradan F
V y VIII y se produce Anticoagulacion.
D-22 ANTICOAGULACIÓN POR EFECTO DE LA ANTITROMBINA.
Las células endoteliales que se están regenerando gracias a los factores de
crecimiento liberados por las plaquetas, se encuentran en el seno de la malla de fibrina,
están hipóxicas, y en estas condiciones, expresan Heparán Sulfato. Este Heparán Sulfato
se une con la Antitrombina 3 que hay circulante y que tiene propiedades de ser un
bloqueador no sólo de la trombina, sino de los siguientes factores activados que también
son serina proteasas:
II a ( trombina )
IX a
X a
XI a
XII a
Entonces se detiene la Coagulación, por este mecanismo.
La antitrombina es un inhibidor de serina proteasas ( SERPIN= serin protease inhibitor ),
ya que se une y neutraliza la trombina y los factores IXa, Xa, Xia, y XIIa.La antitrombina
requiere heparina para la actividad anticoagulante eficaz. Las células endoteliales
hipóxicas, segregan sulfato de heparán, un glucosaminoglicano natural, que también
activa la antitrombina .
El efecto catalizador de ambos, es “aproximar” la trombina a la antitrombina, lo que
significa atraer las dos moléculas entre sí, dando lugar al complejo inactivo trombina-
antitrombina.
Ver video
D-23 FIBRINÓLISIS.
El ùltimo paso de la coagulación es la Fibrinòlisis, que comienza horas después de la
polimerización de la fibrina y la formación de enlaces cruzados. La fibrinòlisis implica la
digestión hidrolìtica sistemàtica por la plasmina unida , de los polìmeros de fibrina
entrecruzados . El Activador de Plasminògeno Tisular ( APT ), activa al plasminògeno
unido varias horas después de la formación del trombo y restablece el flujo sanguìneo
normal a travès de vasos reparados.
Normalmente las células endoteliales secretan dos factores: el Activador de
Plasminógeno Tisular ( TPA ) y su inhibidor llamado Inhibidor del Activador del
Plasminógeno-1( en inglés, plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1 ).Estas moléculas se
secretan en cantidades iguales y se neutralizan entre sí cuando no hay trombos
presentes. Sin embargo, durante la formación del trombo y cuando simultáneamente la
proteìna C es activada en el proceso de anticoagulaciòn, la proteìna C ademàs remueve
ò libera al APT de su inhibidor, el PAI-1, y el TPA se une al plasminógeno unido a la
fibrina, dando lugar a su forma activada: la plasmina, que por último digiere el trombo y
restablece el flujo sanguíneo.
La alfa-2 antiplasmina es una proteìna plasmàtica que se une a la plasmina libre ràpida
e irreversiblemente, evitando una fibrinòlisis primaria, que puede ser fatal.
D-24 –D 27ACCIÒN DE LA PLASMINA.
La plasmina digiere en forma sistemàtica el polìmero de fibrina, dando lugar a diversos
fragmentos, como los fragmentos E y los dìmeros D.
De este modo, la fibrinòlisis ocurre en los bordes, y cuando las cèlulas endoteliales se
meten en el coàgulo, no solo se va dando la reparaciòn celular y la anticoagulaciòn,
sino que poco a poco el vaso sanguìneo se va desembarazando del coàgulo de fibrina.
Mientras que la plasmina unida digiere los coágulos y restaura la permeabilidad del vaso
sanguíneo, la plasmina, ahora libre, digiere el fibrinógeno plasmático, el factor V, el factor
VIII y la fibronectina, lo que produce una fibrinólisis primaria que puede ser fatal. La alfa-2-
antiplasmina es una proteína plasmática que se une a la plasmina libre con rapidez y en
forma irreversible evitando así la fibrinólisis primaria.
