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DISOLUCIN
A partir del frmaco disuelto
Absorcin
Requisitos
Equipos de Disolucin
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN Investigacin
1. Sensible
2. Que discrimine entre formulaciones
3. Que datos se puedan correlacionar con estudios in vivo
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN
Propsito de Control de Calidad
1. Simple
2. Altamente reproducible
3. Adaptable a automatizacin
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN
Segn Wagner
1. Econmico
2. Variabilidad del aparato menor que
la variabilidad de la forma
farmacutica en estudio
3. Flexibilidad en el grado de
agitacin
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN
Segn Shah y Col 1. Velocidad de agitacin se deben
correlacionar con el proceso de absorcin.
2. Medio conveniente de introduccin de muestra.
3. Vaso cerrado , tranparente, termostatizado
4. Permitir mantener condicin SINK
5. Permitir sacar muestra representativa
6. Aplicable a diferentes formas farmacuticas
MTODOS DE DISOLUCIN
Sensible
Reproducible
Correlacin in vivo in vitro
MTODOS DE DISOLUCIN
1. No Oficiales rea Superficial
Agitacin
Condicin
Toma de muestra
2. Oficiales
USP
BP
Farmacopea Europea
Mtodos no Oficiales
Cilindro Oscilante
Botella rotatoria
Levy Haye
REA SUPERFICIAL
Constante:( K disolucin intrnseca)
Aparato de Wood
Nelson
Disminuye: (K disolucin aparente)
Mtodos USP
iiiiiiiiii
Nelson
Aparato de Wood
AGITACIN
Por conveccin natural
Por conveccin forzada
Condicin
Sink
Non Sink
Toma de muestra
Manuales
Automticos
Mtodos oficiales
MTODOS OFICIALES
Farmacopea Norteamericana
Farmacopea Britnica
Farmacopea Europea
Mtodos Farmacopea
Norteamericana
Medios de disolucin
utilizados en la USP
1. Agua
2. cido clorhdrico 0.1N
3. Tampones pH 4-8
4. Para p.a. de baja solubilidad, aumento de volumen o incorporacin de tensoactivos.
Partes del equipo de
disolucin
Mdulo Calefactor
Mdulo Agitador
Vasos
Paletas o Canastillos
Aparato 1
Vaso
Eje motriz metlico
Canastillo cilndrico acero inoxidable, malla 40
Temperatura 370.5C
Bao
Aparato 1
Mtodo del Canastillo
Medicamento
Aparato 2
Vaso
Eje motriz metlico
Elemento de agitacin Paleta metlica, recubierta por un polmero fluorocarbonado
Temperatura 370.5C
Bao
APARATO 2
APARATO 2
Mtodo de la paleta
Medicamento
Aparato 3
Cilindro oscilante
Conjunto de vasos cilndricos de vidrio fondo plano
Conjunto de cilindros de vidrio con uniones de acero inoxidable y cribas
de un material no adsorbente
(muestra en cilindro).
Motor
Aparato 3
Cilindro de vaivn
Cilindro recproco
Malla variante
posterior y superior
Tubos medios
secuenciales
Volumen tpico 200ml
Aparato 4
Celda de Flujo Reservorio y bomba para medio
de disolucin
Celda de flujo
Sistema de filtrado incluido
Bao mantiene medio a 37 0.5 C
Aparato 4
til para medicamentos de baja solubilidad
Degradacin rpida
Medio
Flujo Medicamento Filtro
Bomba
muestreo
Aparato 4
Aparato 5
Paleta sobre disco
Aparato 2 con un disco de acero inoxidable, fondo del vaso.
Temperatura 32.5 0.5
Disco en el fondo del vaso, superficie de liberacin hacia
arriba.
Aparato 5
Paleta sobre disco Volumen tpico 900 ml.
til para parches transdrmicos, ungentos,
emulsiones
Medicamento cubierto
con malla tefln
Aparato 6
Cilindro
Aparato1 sustituir canastillo
por un cilindro de acero
inoxidable
Temperatura 32.5 0.5
Aparato 6
Cilindro rotativo
Volumen tpico 900 ml
til para parches transdrmicos
Medicamento
Aparato 7
Soporte de oscilacin vertical
Conjunto de recipientes calibrados, de vidrio u otro material inerte.
Conjunto de soportes para muestras.
Motor que da un movimiento oscilante
Temperatura 32.5 0.5
Aparato 7
Disco de vaivn
Volumen de 50 a 400
ml
Parches transdrmicos
Soporte
Medic.
Calibracin
CALIBRACIN EQUIPO DE DISOLUCIN
USP
Comprimidos desintegrables: Prednisona
% Disuelto en 30 minutos
Aparato 50 rpm 100 rpm
1 38 - 55
2 38 - 48
CALIBRACIN EQUIPO DE DISOLUCIN
USP
Comprimidos no desintegrables: Acido saliclico
Aparato
Porcentaje disuelto en 30
minutos
100 rpm
1 23 - 29
2 17 - 24
Calibracin para
Liberacin prolongada
Clorfeniramina tabletas liberacin prolongada, (unidad
simple)
Teofilina Perlas de liberacin prolongada(unidades mltiples)
Interferencia
CPSULAS
Hasta 25%
Test Disolucin
Mtodo
Tolerancia: Q
Tabla aceptacin
Protocolo de Disolucin
Disolucin
Preparacin del Medio de Disolucin
Medio Desaireado
Calibracin de Probeta
Sistema filtrante
Equipo
Mtodo de cuantificacin
Estndar
Interferencia de cpsulas
Iluminacin
Mtodo 1 Canastillo
Vasos (material, centrado vasos)
Nivelacin equipo
Canastillos y vstagos (estado, limpieza, colocar, medir altura, marcar el vstago, alineacin 90)
Comprobacin Velocidad
Medio de disolucin (Volumen y Temperatura cada vaso)
Ensayo de disolucin
Colocar comprimido o cpsula en canastillo
Colocar vstagos con canastillos a la altura prevista, tapar vasos
Hacer girar vstagos a la velocidad indicada
Burbujas de aire
Ensayo de disolucin
Reponer el medio de disolucin (cintica)
Cumplido el tiempo tomar alcuota
Filtrar alcuotas inmediatamente
Valorar el principio activo
Mtodo 2 Paleta
Paletas: estado, colocar.
Vasos (material, centrado vasos)
Nivelacin equipo
Velocidad
Temperatura del bao
Linealidad
Centrado de vasos
Vibracin
Ensayo
Control de temperatura
Funcionamiento del motor (rpm)
Cpsulas, sistema para evitar flotacin
Colocar comprimido o cpsula en vaso
Disolucin
Reponer el medio de disolucin (cintica)
Cumplido el tiempo tomar alcuota
Filtrar alcuotas inmediatamente
Valorar el principio activo
Observaciones en estudios
de disolucin
Control de temperatura al inicio y final de los ensayos
Control de temperatura en vasos de diferente posicin
Control de velocidad del motor
Observacin de la forma farmacutica al final del ensayo
TABLAS DE ACEPTACIN
Liberacin Convencional
TABLA DE ACEPTACIN
COMPRIMIDOS CONVENCIONALES (USP 24)
ETAPA NMERO
COMPRIMIDOS
CRITERIO DE ACEPTACIN
S1 6 Ninguna unidad inferior a
Q+ 5%
S2 6
Promedio de 12 unidades
(S1 + S2) es igual o mayor que Q
y ninguna unidad es menor que
Q-15%
S3 12 Promedio de 24 unidades
(S1 + S2 + S3) es igual o mayor
que Q, no ms de 2 unidades
menor que Q-15% y ninguna
unidad es menor que Q-25%
Requisitos Disolucin
liberacin convencional
Amoxicilina comprimidos
Medio: Agua; 900ml
Aparato 2 75 rpm
Tiempo: 90 minutos
Q: 80%
Conjunto unidades
(pooled sample)
TABLA DE ACEPTACIN USP
CONJUNTO DE UNIDADES (Pooled Sample)
ETAPA NUMERO DE
COMPRIMIDOS
CRITERIO DE
ACEPTACIN
S1 6 Cantidad promedio
disuelta no menor a
Q+ 10%
S2 6 Cantidad promedio
disuelta es igual o
mayor que Q + 5%
S3 12 Cantidad promedio
disuelta (S1 +S2 + S3) es
igual o mayor que Q
Ejemplo requisito POOLED
SAMPLE
Alprazolam comprimidos
Medio: Buffer Fosfato pH 6
500ml
Aparato 1 100 rpm
Tiempo: 30 minutos
Q: 80%
Comprimidos con recubrimiento
entrico
Mtodo A Etapa cida:
Medio: 750 ml de cido Clorhdrico 0.1N
Tiempo:2 horas
Etapa Buffer:
Agregar 250 ml de Fosfato Tribsico de Sodio 0.2 M y ajustar a pH 6.8 0.05 con cido Clorhdrico 2N o Hidrxido de Sodio 2N (Operacin en mximo 5 minutos)
Tiempo: 45 minutos
Comprimidos con
recubrimiento entrico
Mtodo B
Etapa cida:
Medio: 1000 ml de cido Clorhdrico 0.1N
Tiempo:2 horas
Etapa Buffer:
Medio: 1000 ml de Buffer Fosfato pH 6.8
Tiempo: 45 minutos
TABLA DE ACEPTACIN USP24 FORMULACIONES ENTRICAS
Promedio de 24 unidades
(A1+A2+A3) no mayor a 10%
disuelto y ninguna mayor al
25% disuelto
12 A3
Promedio de 12 unidades (A1 +
A2) no mayor a 10 % disuelto y
ninguna mayor a 25% disuelto
6 A2
Ninguna unidad superior a
10% disuelto 6 A1
Criterio de Aceptacin Nmero Etapa
TABLA DE ACEPTACIN USP24 FORMULACIONES ENTRICAS
ETAPA NMERO
COMPRIMIDOS
CRITERIO DE ACEPTACIN
B1 6 Ninguna unidad inferior a
Q+ 5%
B2 6 Promedio de 12 unidades
(S1 + S2) es igual o mayor que Q
y ninguna unidad es menor que
Q-15%
B3 12 Promedio de 24 unidades
(S1 + S2 + S3) es igual o mayor
que Q, no ms de 2 unidades
menor que Q-15% y ninguna
unidad es menor que Q-25%
Ejemplo REQUISITO
RECUBRIMIENTO ENTRICO
Diclofenaco Sdico Comprimidos
de liberacin prolongada
Mtodo B
Requisito de disolucin PROPRANOLOL
comp.Lib. Prolong.
Tiempo (horas)
1.5
4
8
14
24
Cantidad disuelta
No ms de 30%
Entre 35 y 60%
Entre 55 y 80 %
Entre 70 y 95%
Entre 81 y 110%
Tabla de aceptacin USP 24
LIBERACIN PROLONGADA Tabla 1
Promedio de 24 unidades(L1+L2+L3) est dentro de
rangos establecidos y no es menor que la cantidad
establecida al final de la prueba. No ms de 2 unidades
estn 10% de lo declarado por sobre o por debajo de los
rangos establecidos y no ms de 2 unidades 10% bajo de
la cantidad establecida al final de la prueba y ninguna
unidad est fuera de los rangos en ms del 20% o menor
del 20% de la cantidad al final de la prueba.
12 L3
Promedio de 12 unidades (L1+L2) est dentro de rangos
establecidos y ninguna es menor que la cantidad
establecida al final de la prueba. Ninguna es ms del 10%
de lo declarado por sobre o por debajo de cada rango y
ninguna sobre 10% bajo la cantidad establecida al final
de la prueba.
6 L2
Ningn valor individual cae fuera de los rangos
establecidos y ninguno es menor que la cantidad
establecida al final de la prueba
6 L1
CRITERIO DE ACEPTACIN Nmero Etapa
Tabla de aceptacin N 4
LIBERACIN PROLONGADA USP 24
Promedio de 24 unidades(L1+L2+L3) est
dentro de rangos establecidos. No ms de 2
unidades de 24 estn fuera en ms del 10%
del rango promedio establecido y ninguna
unidad est fuera de los rangos por ms del
20% del promedio de rangos establecidos.
12 L3
Promedio de 12 unidades (L1+L2) est
dentro de rangos establecidos y ningn
valor individual est fuera del rango
establecido por ms del 10% del promedio
de rango establecido.
6 L2
Ningn valor individual cae fuera de los
rangos establecidos
6 L1
CRITERIO DE ACEPTACIN Nmero Etapa
Tablas de aceptacin
especiales
Fenitona comprimidos: Diferente mtodo segn la dosis y tabla de
aceptacin propia para cada dosis.
Cloruro de Potasio comprimidos
Citrato de Potasio omprimidos
Casos especiales
Nicotina sistema Transdrmico:
Segn lo declarado: cuatro test de disolucin. Diferentes tiempos muestreo
Test 1: Aparato 7 Tabla aceptacin 4
Test 2: Aparato 6 Tabla aceptacin 4
Test 3: Aparato 5 Tabla de aceptacin especial.
Test 4: Aparato 5 Tabla de aceptacin 4
MTODO DE DISOLUCIN
Farmacopea Britnica
Volumen: 1000 ml
Aparato 1, 2 y 4
5 vasos
Ms de un comprimido por vaso
Requisito 70 % en 45 minutos
Repeticin una serie
Errores en disolucin
Medio de disolucin
Volumen
Gases disueltos
pH
Composicin
Temperatura
Evaporacin
Errores en disolucin
Equipo
Excentricidad de los agitadores
Verticalidad de los vstagos
Centrado de los vasos
Vibracin del sistema
Velocidad de agitacin
Temperatura
Vasos
Errores en disolucin
Ubicacin de elementos de agitacin
Lugar de toma de muestra
Formas farmacuticas que flotan
Sistema de filtracin
Mtodo analtico
Interferencia
Calibracin equipo
Iluminacin
Errores en disolucin
Ubicacin de elementos de agitacin
Lugar de toma de muestra
Formas farmacuticas que flotan
Sistema de filtracin
Mtodo analtico
Interferencia
Calibracin equipo
Iluminacin
Ajustar
alineamiento
+ 2 al 25%
2- 7 1.5 respecto
de la
perpendicul
ar
Alineamient
o de los
agitadores
Centrar cada
vaso en
forma
individual
2 al 13% 2-6 mm 2 mm
Farmacopea
Centrado de
los
agitadores
Vstagos
derechos
+4 a 8% 2 a 5 mm 2 mm
Farmacopea
0.75 mm
ptimo
Excentricida
d de los
agitadores
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
Variables que afectan los
resultados de disolucin
Variables que afectan los resultados
de disolucin
Tampones,
desairear,
calibrar
pHmetro
10% 0.05 0.05 pH del
medio
Desairear
medio
50% Formacin
de burbujas
Medio
desaireado
Gases
disueltos en
el medio
Establecer
un
programa
de control
Lineal 10% 4%
respecto a
lo
especificad
o
Velocidad
de agitacin
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
Variables que afectan los resultados de
disolucin
Medio
controlado
Sustancial Iones,
tensoactivos
Ppm Contaminacin
Del medio
Sistema de
medicin
Pequeo 0.5cm Medio parte
superior
agitador y
lquido
Posicin de
muestreo
Controlar
cada vaso.
Equilibrar
temp.
Lineal 1-2 0.05 Temperatura
Usar tapas de
vasos
Lineal 2-5% Ninguno
Evaporacin
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
Variables que afectan los resultados
de disolucin
Controlar si
hay cesin o
adsorcin
Significativo Aumento o
disminucin
de disolucin
No
adsorbente
ni que
cedan sust.
Filtros Tuberas
de sistemas
automticos
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
DISOLUCIN
Test de disolucin
Cintica de disolucin
Disolucin
TEST
Poca informacin
Punto (s)
Cumplimiento
CINTICA
Mayor informacin
Orden cintico
Constante de velocidad del proceso
Tiempo para que se disuelva un porcentaje
Tiempo de latencia
CINTICA DE ORDEN CERO
La velocidad del proceso no depende de la cantidad de frmaco
Qko
A
kodt
dA
kotAAt
QAyQtQAt
tkoQQtQ
Clculo de tiempo
0.3 A/Ko t30%
0.5A/Ko t50%
0.7A/Ko t70%
0.9A/Ko t90%
Expresin Tiempo de disolucin
Cintica Orden Cero
k
tiempo
020
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80
Tiempo (min)
% n
o d
isu
elt
o
Cintica Orden Cero
-k
tiempo
n
100
Cintica de orden cero con
tiempo de latencia
to
m= - k0
Unidades Constante Ko
Ko = dA/dt
Concentracin/tiempo
( mg*lt-1*seg -1)
Tiempo de latencia
pendiente100intercepto
latenciadeTiempo
CINTICA DE ORDEN UNO
La velocidad del proceso depende de la
cantidad de frmaco :
QAKd
Akddt
dA
CINTICA DE ORDEN UNO
kdtAAtIn
tkdeQQtQ
CINTICA DE ORDEN UNO
kdtQ
QtQIn
t90%kdQ
Q0,9QIn
Tiempo de disolucin
0,357 / kd t 30%
0,693 / kd t 50%
1,204 / kd t 70 %
2,303 / kd t 90%
Expresin Tiempo de disolucin
CINTICA DE DISOLUCIN ORDEN UNO
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5
Tiempo (min)
% D
is
ue
lto
tiempo
Cintica de orden uno
m= - Kd/2.303
Unidades Constante Kd
Kd = dA/dt*1/A
tiempo -1
( seg-1)
%
tiempo
Orden uno con tiempo de latencia
tiempo
n
2
Cintica de orden uno con tiempo
de latencia
to
m= - kd/2.303
Tiempo de latencia
m2interceptologlatenciat
Cintica orden 2
dA/dt = KA2
K = dA/dt*1/A2
(mg/lt)/ (mg/lt)2*1/seg
lt*seg-1*mg-1
HIGUCHI
1/2tKQ
Ecuacin de la raz cuadrada de Higuchi
Modelo de Higuchi
Vtiempo
k
Disolucin Intrnseca
C = KACs
V t
Grfico c vs t
Disolucin Intrnseca
tiempo
m= K m/s
EFICIENCIA DE LA DISOLUCIN
tiempo tiempo
to t t o t
Eficiencia de la
disolucin
y100t
100*ydt
ED
t
0
Ventajas E D
Comparacin entre formulaciones
Relacin con datos in vivo