02.003 Prolactinomas clasificación, manifestaciones clínicas, actitudes terapéuticas y otros hiperpituitarismos

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Concepto

El prolactinoma (PRL), tumor secretor de prolactina, es eladenoma hipofisario más frecuente constituyendo el 40%-45% de todos los adenomas hipofisarios, con una incidenciaanual de 6 casos /100.000 habitantes y una relación hombre-mujer 20:1. El PRL se encuentra en condiciones normalesbajo el control inhibitorio del hipotálamo mediante el neu-rorreceptor dopamina y bajo el control estimulador de laTRH y otras sustancias como péptido intestinal vasoactivo(VIP), polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisa-ria y otros factores de la hipófisis posterior que todavía no sehan identificado. Esta hormona desempeña un papel impor-tante en múltiples funciones reproductoras: es la hormonaesencial para la lactancia y es un regulador negativo de la se-creción de FSH y LH. La prolactina tiene una secreción pul-sátil, por lo que su determinación puede ser difícil de inter-pretar, mucho más si se tiene en cuenta que un 10% de lapoblación tiene hiperprolactinemia con o sin manifestacio-nes clínicas.

Existen muchas situaciones por las que puede aumentarla prolactina (tabla 1), y en un porcentaje de ellas nunca seconsigue llegar al diagnóstico; esta hiperprolactinemia idio-pática, seguida en el tiempo, evoluciona en un 35% de los ca-sos a la normalidad, en un 15% aumentan sus niveles y en elresto permanece estable. Entre las múltiples situaciones fi-siológicas que elevan esta hormona, excepto el embarazo y la insuficiencia renal, no aumentan los niveles de prolactina

más de 50 ng/ml. De la misma manera, la gran variedad defármacos que pueden provocar un aumento de la prolactinano suelen hacerlo en cifras superiores a 100 ng/ml. Por tan-to cifras de la prolactina entre 100-200 ng/ml nos deben hacer pensar en un tumor, ya sea prolactinoma, u otro tipode tumor selar o paraselar que comprima el tallo hipofisario.Es importante tener en cuenta que el tamaño tumoral se correlaciona con las cifras de prolactina, por lo que un tumorde gran tamaño con cifras no muy elevadas de prolactina nos debe hacer descartar otro origen no sólo lactotrofo. Estoes muy importante a la hora del planteamiento terapéuticoya que los PRL siempre son subsidiarios de tratamiento far-macológico.

ACTUALIZACIÓN

Prolactinomas:clasificación,

manifestacionesclínicas, actitudes

terapéuticas y otroshiperpituitarismos

P. Martín Rojas-Marcos, R. Boente Varela, N. Garcíade la Torre Lobo y M.P. de Miguel Novoa

Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El prolactinoma es el tumor hipofisariomás frecuente • Según su tamaño se dividen en microprolactinomas (menores de 10 mm) y macroprolactinomas (mayores de 10 mm).

Clínica. La clínica hormonal se produce porexceso de prolactina (otras circunstanciastambién pueden elevar esta hormona) • Por su expansión intracraneal pueden producir sintomatología neurológica.

Diagnóstico. Tras la sospecha clínica se realizandeterminaciones hormonales para valorar lasituación endocrinológica • Las pruebas deimagen (RM) verifican la existencia de lesión tipotumoral.

Tratamiento. Los análogos de la dopaminaobtienen buena respuesta, reduciendo lasecreción hormonal e incluso el tamaño tumoral • La cirugía transesfenoidal se hace necesaria enlos tumores de mayor tamaño.

Otros hiperpituitarismos. Los tumores secretoresde TSH son poco frecuentes, pudiendo ocasionarclínica de hipertiroidismo además desintomatología neurológica. Responden aagonistas dopaminérgicos y octeótride, perosuelen tratarse quirúrgicamente • Los adenomasproductores de gonadotropinas y otros adenomasno funcionantes son todavía menos frecuentes,responden ocasionalmente a agonistas dedopamina y octeótride, pero su tratamiento deelección es la cirugía (con radioterapiacoadyuvante en ocasiones).

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Clasificación

Los prolactinomas se clasifican enfunción de su tamaño: microprolac-tinomas (< 1 cm) constituyen lamayoría de los tumores en muje-res premenopáusicas, fundamen-talmente porque es en este grupode edad cuando más clínica produ-cen (amenorrea, galactorrea, inferti-lidad), y macroprolactinomas, quepueden oscilar desde tumores entorno a 1 cm, hasta aquellos degrandes dimensiones que puedenafectar a estructuras paraselares. Es-tos tumores se diagnostican más envarones, donde la clínica no es tanevidente y parece que su histologíaes más agresiva, y en mujeres meno-páusicas. La evolución de micro amacroprolactina sin tratamiento seproduce únicamente en un 7% delos casos y se ha visto que en muje-res con microprolactinomas sin tra-tamiento que se quedaron embara-zadas, la tasa de remisión fue mayorque en las no embarazadas (35%frente a 14%).

El PRL es el tumor más fre-cuente asociado a MEN-1 (neo-plasia endocrina múltiple), y también se han descrito PRL fa-miliares sin ninguna otra de lascaracterísticas propias de MEN.

Clínica

Los PRL, como todos los tumoreshipofisarios, pueden dar manifes-taciones de tipo compresivo y de-rivadas del exceso hormonal.

Manifestaciones porcompresión tumoral

En cuanto a la clínica compresiva,el tamaño del tumor es el respon-sable de los síntomas. Los micro-

prolactinomas (< 10 mm diámetro) pueden ya producir ma-nifestaciones de esta índole, incluso ser infiltrativos. Se haobservado una incidencia doble de cefalea en pacientes conmicroprolactinomas que en pacientes control.

Los macroadenomas en general tienden a manifestarsecon afectación visual, siendo el síntoma más frecuente lapérdida de visión en forma de hemianopsia bitemporal o de-fectos bitemporales superiores.

PROLACTINOMAS: CLASIFICACIÓN, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, ACTITUDES TERAPÉUTICAS Y OTROS HIPERPITUITARISMOS

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Provocan comúnmente cefalea, y con menos frecuenciacrisis epilépticas –por inclusión en los lóbulos temporales–,hidrocefalia o exoftalmos unilateral. Pueden producir paráli-sis de nervios craneales por invasión del seno cavernoso, aun-que esto es más típico de la apoplejía hipofisaria. Esta enti-dad se debe a infarto hemorrágico agudo del adenoma,manifestándose con cefalea grave, náuseas, vómitos y dismi-nución del nivel de conciencia; en estos casos se observa of-talmoplejía, anomalías visuales, pupilares y meningismo,como signo de presencia de sangre en el líquido cefalorra-quídeo (LCR). El síndrome puede evolucionar de forma gra-dual a lo largo de 24-48 horas o producir muerte súbita, porlo que su diagnóstico es una urgencia neuroquirúrgica queprecisa descompresión aguda de la hipófisis. La apoplejía hi-pofisaria es más frecuente en adenomas somatotrofos o cor-ticotrofos, y en ocasiones provoca una autohipofisectomíaque cura la acromegalia, el síndrome de Cushing o la hiper-prolactinemia, pero presenta como secuela frecuente el hi-popituitarismo, aun con determinaciones hormonales nor-males en los primeros momentos (salvo el cortisol que puededisminuir rápidamente). Otra manifestación poco frecuentede la compresión y destrucción tumoral es la rinorrea deLCR cuando el adenoma se extiende hacia planos inferioresdesde la silla turca.

Manifestaciones hormonales

En cuanto a la clínica hormonal, hay que reseñar que varíasegún el tipo de paciente (tabla 2).

Mujeres premenopáusicas Provoca hipogonadismo en forma de infertilidad y oligome-norrea o amenorrea. La hiperprolactinemia es la causa del9% de amenorreas, 25% de las galactorreas y 70% de los ca-sos de amenorrea-galactorrea. Por inhibición de GnRH seinhibe la secreción de LH y FSH, hallando bajas concentra-ciones de ambas en contraposi-ción con estados de hipogonadis-mo primario.

Otra manifestación es la ga-lactorrea, aunque no aparece entodos los casos, y muchos casos degalactorrea cursan con prolactinanormal. Cuando es secundaria ahiperprolactinemia su causa másfrecuente es bilateral; si contienesangre o es una galactorrea unila-teral hay que descartar un tumorde mama como etiología. El 50%de los pacientes con acromegaliatienen hiperprolactinemia, peroincluso en ausencia de ésta, el aumento de GH puede causar ga-lactorrea por ser un potente lactó-geno. Se ha visto en pacientes contumores pituitarios y galactorrea,cifras de prolactina inferiores a200 ng/ml, sugiriendo que tal vez

TABLA 1Causas dehiperprolactinemia

Enfermedad hipofisaria

Prolactinoma

Acromegalia

Síndrome de silla turca vacía

Hipofisitis linfocítica

Enfermedad de Cushing

Enfermedad hipotalámica

Craneofaringioma

Meningiomas

Disgerminomas

Adenoma hipofisario nosecretor

Sarcoidosis

Granuloma eosinófilo

Radioterapia

Vascular

Sección del tallo

Fármacos

Fenotiazinas

Haloperidol

IMAO

ADTC

Reserpina

Metildopa

Metoclopramida

Amoxepina

Cocaína

Verapamil

Opiáceos

Fluoxetina

Inhibidor de proteasas

Origen neurológico

Lesión de la pared costal

Lesión de médula espinal

Estimulación mamaria

Otros

Ejercicio

Sueño

Estrés

Embarazo

Hipotiroidismo

IRC

Cirrosis

Idiopática

IMAO: inhibidores de lamonoaminooxidasa; ADTC: antidepresivos tricíclicos;IRC: insuficiencia renal crónica.

TABLA 2Clínica hormonal delprolactinoma

Mujeres premenopáusicas

En función de los valores dePRL

PRL > 100 µg/l:hipogonadismo, galactorrea yamenorrea

PRL de 51-75 µg/l:oligomenorrea

PRL de 31-50 µg/l:acortamiento de fase lútea,infertilidad y ↓ de libido

Aumento masa corporal

Osteopenia

Hombres

Disminución de la libido

Impotencia

Infertilidad. Disminución de laproducción de esperma

Ginecomastia

Galactorrea (raramente)



la compresión del tallo hipotálamo-hipofisario es la causa deestos cuadros.

Se ha observado una disminución de densidad mineralósea en muñeca y columna de mujeres con hiperprolactine-mia y amenorrea con respecto a aquellas que conservan mens-truaciones normales.

Mujeres postmenopáusicas La hiperprolactinemia no cambia su situación de hipogona-dismo. La galactorrea es rara ya que estas mujeres son ya hi-poestrogénicas. En general se llega al diagnóstico por mani-festaciones compresivas como cefalea o alteración de lavisión.

Hombres Es muy frecuente la clínica neurológica al tratarse de macro-prolactinomas. En cuanto a la clínica hormonal, se produceigualmente un hipogonadismo hipogonadotrópico (la pro-lactina actúa de forma similar que en la mujer sobre hipotá-lamo e hipófisis). Aparecen cifras bajas de testosterona sinelevación de LH. El exceso de prolactina inhibe directamen-te la función testicular. La disfunción sexual se manifiestacomo pérdida o disminución de la libido, impotencia, eyacu-lación precoz o pérdida de la erección. La impotencia secun-daria a hiperprolactinemia se corrige con la administraciónde agonistas de dopamina y no tras la corrección del hipogo-nadismo con la administración de testosterona.

La infertilidad probablemente se halle en relación condescensos de LH y tal vez de FSH, aunque estos casos su-pongan un bajo porcentaje de las consultas masculinas poreste motivo. La infertilidad a largo plazo puede cursar conoligospermia o azospermia. La galactorrea es menos fre-cuente en varones que en mujeres (35% varones frente a50% mujeres) porque el tejido mamario es menos sensible alefecto de la prolactina sin un estímulo previo de estrógenosy progesterona.

A largo plazo podrá observarse la pérdida de masa óseatanto en hombres como en mujeres, como resultado de la de-ficiencia de esteroides inducida por la hiperprolactinemia.También se observa caída de cabello y aumento de peso.

Tratamiento

Fármacos agonistas de la dopamina (tabla 3)

Los tumores lactotropos son losque mejor se manejan farmacológi-camente, pues existe una batería defármacos a los que son favorable-mente sensibles. La hiperprolacti-nemia de otra etiología tambiéndebe ser tratada si produce hipogo-nadismo. Las razones para el trata-miento de estos tumores son elimi-nar los síntomas neurológicos quese producen por compresión y aca-bar con el hipogonadismo y otros

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

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síntomas derivados del exceso hormonal. La no correcciónde la situación de hipogonadismo conduciría a osteoporosisy aumento de enfermedad coronaria en mujeres. La galac-torrea, en cambio, resulta tolerada por muchas pacientes, queno demandan tratamiento alguno para aliviarla. Los tumoresde tamaño importante capaces de afectar al quiasma ópticorequieren tratamiento quirúrgico urgente.

El tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos hasido recomendado como de elección. Entre estos agentes seencuentran:

BromocriptinaAlcaloide semisintético derivado de la ergotamina. Ha sidousado durante aproximadamente dos décadas con esta indi-cación. Reduce el tamaño del PRL, al reducir la dimensióncelular. La bromocriptina actúa disminuyendo tanto latranscripción como la traducción y síntesis del péptido deprolactina; por tanto, en los cortes histológicos se observauna reducción del aparato de Golgi y del retículo endo-plasmático. Puede incluso ocurrir la necrosis del tumor. Senecesita una administración mínima de dos veces al día paraalcanzar el máximo efecto terapéutico. También los tumo-res grandes con gran hiperprolactinemia responden a dosisde 2,5 mg tres veces al día. Restaura la menstruación en el80%-90% de las pacientes, mejora la función sexual, la ga-lactorrea y desciende las cifras de prolactina. Las alteracio-nes del campo visual mejoran en un 90% de pacientes. Engeneral los tumores que han reducido su tamaño durante eltratamiento no experimentan crecimiento tras la retiradadel fármaco. Se han comunicado casos donde el fármaco hareducido las cifras hormonales pese a que el tumor ha se-guido creciendo. Hay pacientes resistentes a los efectos dela bromocriptina a altas dosis, lo que suele deberse a undescenso de la unión del fármaco a las membranas celula-res. En ocasiones no se consiguen normalizar los niveles deprolactina pese a observarse mejoría de la función sexual.En estos pacientes suele resultar difícil la normalización delas cifras hormonales pese a dosis máximas o empleo de otroagonista.

CabergolinaDebido a su larga duración de acción, es suficiente con ad-ministrarla 1-2 veces semanales. Esta propiedad se debe asu mayor afinidad por los receptores D2 de las células lac-totropas y a su tendencia a permanecer en el tejido pituita-rio. La cabergolina normalizó los niveles de prolactina en

TABLA 3Comparativa de agonistas dopaminérgicos

Agente Ventaja Desventaja Dosis típica

Bromocriptina Amplia experiencia de uso Gran frecuencia de disconfort 2,5 mg/díagastrointestinal y sedación

Cabergolina Gran eficacia. Baja frecuencia de Experiencia limitada durante el 0,5 mg/semefectos adversos. Ideal si resistencia embarazoa bromocriptina

Quinagolide Gran selectividad por hipófisis. Frecuente aparición de náuseas 0,075 mg/díaIndicada en resistencia a bromocriptina

Pergolide Ocasionalmente beneficioso en Gran frecuencia de efectos 0,25 mg/díacasos de resistencia secundarios



el 83% de las mujeres en monoterapia y en 52% que reci-bían bromocriptina, siendo una alternativa por tanto en si-tuaciones de resistencias a ésta. Se ha mostrado superior ala bromocriptina en el restablecimiento de los ciclos ovula-torios y fertilidad y resulta mejor tolerada que la bromo-criptina.

PergolidaEs un derivado ergotamínico aprobado por la Food andDrug Administration para el tratamiento de la enfermedadde Parkinson, pero no para la hiperprolactinemia. Su ven-taja sobre bromocriptina es que puede ser administrado unavez al día (25 µg o 50 µg), y sobre cabergolina que cuestamucho menos. Se han constatado regularizaciones mens-truales en el 76% de las mujeres a las que se administró,aumentos de testosterona en hombres tratados, así comodisminución del tamaño tumoral, junto con descenso de losniveles de prolactina. Con su uso se ha descrito apariciónde enfermedad cardíaca valvular con lesiones similares a lasdescritas en tumores carcinoides e inducidas en el trata-miento con ergotamina/fenfluramina, sin que se haya esta-blecido bien la significación de tal asociación, pero limitansu uso.

QuinagolideSe trata de un agonista dopaminérgico no ergótico (CV205-502). Se administra en dosis única diaria (0,09 mg). Tieneefectos favorables en cuanto a descenso de cifras hormona-les, reaparición de menstruaciones, reducción de galactorrea.También reduce el tamaño tumoral. Resulta efectivo en ca-sos de resistencia a bromocriptina. Su efecto colateral másfrecuente es la aparición de náuseas.

Efectos adversos de los agonistas dopaminérgicosLas náuseas ocurren en un 31%-50% de los pacientes, yjunto con la hipotensión postural son más frecuentes si ladosis inicial ha sido elevada. Pueden evitarse en muchos ca-sos comenzando con dosis bajas, o administrándose con lascomidas o al irse a dormir. La dosis se incrementará gra-dualmente. Pese a estas medidas, pueden aparecer náuseas,que en mujeres tratan de evitarse con la administración in-travaginal.

Se han comunicado manifestaciones clínicas de psicosis oexacerbación de psicosis precedentes (1,3% de los pacientesen tratamiento con bromocriptina), por lo que una historiapsiquiátrica de este tipo debe hacer reflexionar acerca delmejor tratamiento. Si aparece un cuadro psicótico en pa-cientes donde el agonista es claramente el tratamiento deelección, puede optarse por una combinación juiciosa deagonista y neuroléptico que no sea un potente estimuladorde PRL como la olanzapina. El uso de estos fármacos encombinación puede aumentar la aparición de efectos secun-darios tales como la hipotensión postural.

Otros efectos secundarios son depresión, vasoespasmodigital, constipado nasal, y más raramente disfunción hepáti-ca, arritmias cardíacas y licuorrea (en tratamientos de gran-des tumores que invaden el suelo de la silla turca). Cuando seadministran grandes dosis pueden aparecer fibrosis retrope-ritoneal, derrame pleural y ganancia de peso.


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Eficacia del tratamiento farmacológicoSe ha visto que la bromocriptina reduce la prolactina a cifrasnormales en el 82% de las mujeres con hiperprolactinemia, yen el 71% de los pacientes con macroadenomas lactotrofos.Cabergolina, pergolide y quinagolide parecen tener efectos si-milares a bromocriptina en reducción de cifras de prolactina ytamaño tumoral, aunque cabergolina se ha mostrado superiora bromocriptina disminuyendo la concentración de prolactina.Pacientes que no responden a bromocriptina sí pueden hacer-lo a estos otros agentes. El efecto de estos fármacos sobre eltamaño tumoral es más manifiesto en los macroadenomas.

El efecto del tratamiento farmacológico se puede objeti-var tras las primeras semanas de administración, con mejoríade la función visual y normalización de los niveles de prolac-tina. La evidencia de reducción de masa es más variable, yaque los cambios en la RM se pueden observar entre la sextasemana y el sexto mes desde el inicio del tratamiento.

Con la disminución de la masa tumoral y la normaliza-ción de las cifras de prolactina se suelen recuperar los défi-cits hipofisarios adquiridos.

Se produce reaparición de menstruaciones y fertilidad enmujeres, así como aumento de testosterona, número de es-permatozoides y recuperación de erección en varones. El hi-potiroidismo o hipoadrenalismo de los macroadenomas sue-le desaparecer.

Debe considerarse que el efecto de estos fármacos se vemermado por el uso de otros que producen incremento dedopamina tales como metoclopramida, domperidona, metil-dopa, verapamilo, cimetidina, reserpina, neurolépticos.

Se ha descrito un nuevo fármaco, compuesto quimérico quecontiene elementos tanto de agonista de somatostatina como deagonista dopaminérgico, con una unión selectiva y potente aSSTR2 y DAR2 y eficacia similar en supresión de GH y pro-lactina que los dos compuestos por separado. Se cree que el mecanismo de acción es más complejo que la simple unión aambos receptores. Se presenta como una posible alternativa altratamiento de PRL resistentes a la terapia dopaminérgica.

Tratamiento quirúrgico

La cirugía transesfenoidal para resección del adenoma sueletener éxito reduciendo cifras de prolactina a niveles norma-les. Realizada por un cirujano experto resulta un procedi-miento seguro, aunque tiene ciertas limitaciones: en ocasio-nes no se puede extirpar todo el tejido del adenoma. Laindicación es dudosa si el tumor tiene expansión extraselar(sin compresión quiasmática) por las bajas tasas de éxito.

De los pacientes con cifras de prolactina < 100 ng/ml un88% consiguieron cifras normales tras la cirugía, mientrasque tan sólo un 50% de los que tenían cifras superiores a100 ng/ml las alcanzaron. La tasa de éxitos es de 75% en ex-tirpación de microadenomas y 26% en intervención de ma-croprolactinomas. Estos datos evidencian que un diagnósticoprecoz favorece una mayor probabilidad de curación.

El adenoma y la hiperprolactinemia pueden recurrir trasla cirugía, considerándose como factor predictor de curaciónpersistente una concentración de prolactina sérica de 5 ng/ mlo menos en el primer día del postoperatorio.



Por tanto, aunque la cirugía no es un tratamiento de pri-mera línea, debe considerarse en los siguientes casos: resisten-cia o intolerancia a tratamiento médico óptimo, pacientes don-de no se puede mantener tratamiento farmacológico a largoplazo y tumores que producen compresión del quiasma óptico.

Radioterapia

La radioterapia a altas dosis (4.500-4.600 Gy) consigue dis-minuir el tamaño y secreción de los adenomas lactotropos,pero la reducción de los niveles de prolactina es muy lenta,puede permanecer elevada durante varios años tras el trata-miento. Por esto su uso suele limitarse a la prevención de re-crecimiento de tumor residual en pacientes con grandes ma-croadenomas tras cirugía. No debe usarse como tratamientoprimario de macro ni microadenomas.

Como efecto secundario podemos destacar el hipopitui-tarismo (91% hipogonadotropo, 77% deficiencia ACTH,42% deficiencia TSH durante 5 años). La radioterapia este-reotáxica con acelerador lineal focaliza mayor radiación en eltumor, disminuyendo la dosis en el tejido adyacente. Toda-vía no hay estudios de larga duración de tratamientos de pro-lactinomas con gammaknife.

Estrógenos

Pueden considerarse como terapia única en mujeres con mi-croadenomas lactotropos que originan hiperprolactinemia ehipogonadismo, pero que no toleran o que no responden aagonistas de la dopamina y no desean embarazo. Tambiénson una alternativa razonable en mujeres con hiperprolacti-nemia y amenorrea debidas a antipsicóticos. Deben medirselos niveles de prolactina periódicamente ya que el tratamien-to con E2 (estradiol) puede incrementar el riesgo de creci-miento tumoral. No deben de usarse como único tratamien-to en macroadenomas.

Estrógenos y progestágenos pueden administrarse sepa-radamente (como en el tratamiento del hipogonadismo decualquier etiología) o en forma de contraceptivos orales.

Terapia génica

La terapia génica se perfila como tratamiento del futuro. Seestá investigando el uso de vectores para transmisión de ge-nes (adenovirus con el gen de la tirosina-hidroxilasa). En ra-tas, la transfección de los genes defectuosos consigue res-tringir el crecimiento y secreción de PRL.

Tratamiento de la hiperprolactinemia debida a otras causas

1. Enfermedad hipotalámica: resección de la masa causante.2. Uso de fármacos: los antipsicóticos no pueden ser re-

tirados, por lo que el tratamiento en estos casos consiste en


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dar E2 y progestágenos. No se emplean agonistas dopami-nérgicos por interferir con el efecto de los primeros.

3. Hipotiroidismo: la corrección del mismo es suficientepara eliminar la hiperprolactinemia.

Manejo del prolactinoma en el embarazo

El embarazo supone un riesgo para la madre fundamental-mente en casos de macroprolactinoma dado que al suspen-derse el tratamiento el incremento de tamaño tumoral pue-de provocar sintomatología neurológica, hecho menosprobable en los microadenomas.

Por otro lado, los fármacos deben suspenderse para evitarriesgos fetales, ya que no se conocen con exactitud los efectosnegativos de bromocriptina en el embarazo avanzado (en elprimer mes no se ha visto que produzca grandes alteraciones)ni el efecto de cabergolina ni pergolida en cualquier fase.

Por tanto es primordial el consejo prematuro a la mujersi desea embarazo. Cuando se necesita un agonista dopami-nérgico para disminuir la prolactina y permitir la ovulaciónse usará bromocriptina por no haberse demostrado teratogé-nica en el primer mes.

En caso de microadenoma la mujer debe saber que con elembarazo no corre gran riesgo al suspender la medicación,debido al pequeño tamaño del tumor. Se usará bromocripti-na, que será suspendida tan pronto como se diagnostique elembarazo. Durante la gestación se realizará seguimientocada 2-3 meses para evaluar la aparición de cefalea o altera-ciones visuales. Dos meses tras el parto o cese de lactancia semedirá el PRL y si se confirman valores similares al pre-em-barazo se reemprenderá el tratamiento farmacológico. Elmicroadenoma no contraindica la lactancia, si bien deberáinstaurarse el agonista tras este período.

La mujer con macroadenoma debe conocer que tieneriesgo de aumento de tamaño tumoral durante la gestación yaparición de sintomatología neurológica. Si el tumor no ele-va el quiasma, un tratamiento farmacológico previo puedereducir el tamaño como para asumir el embarazo. Se haránrevisiones de forma similar a los microadenomas. Si se per-cibe un cambio en la visión debe consultarse con un neuro-oftalmólogo y valorar la realización de resonancia magnética(RM). Si se confirma el crecimiento tumoral y compromisoneurológico se reinstaurará el tratamiento con bromocripti-na, que generalmente revierte los síntomas. Si esto no ocu-rriese podría recurrirse a la cirugía en el segundo trimestredel embarazo en caso de que la visión resultase gravementecomprometida. La cirugía para síntomas visuales persistentesen el tercer trimestre debería retrasarse hasta el parto. Cuan-do el adenoma es realmente grande o eleva el quiasma deberecomendarse postponer el embarazo hasta que el adenomase haya tratado quirúrgicamente. Si el tumor no responde afármacos debe desaconsejarse el embarazo ya que no habríaopción terapéutica en caso de crecimiento tumoral. En casode que tras el parto no existan síntomas podría iniciarse lalactancia, pero si apareciesen síntomas tras el parto o duran-te la lactancia se reinstauraría el tratamiento farmacológico.



Datos útiles en el manejo del prolactinoma en el embarazo:1. No existe evidencia de mayor teratogenicidad asociado

al uso de bromocriptina durante el primer mes de embarazo.2. No hay evidencia de que el uso de agonistas dopami-

nérgicos incremente el riesgo de aborto.3. Si es un microprolactinoma, puede discontinuarse el

tratamiento con agonista dado que el riesgo de expansión tu-moral es bajo.

4. Si es un macroprolactinoma podrá usarse bromocrip-tina durante la gestación para evitar expansión tumoral.

5. Todas las mujeres deben ser evaluadas cada 2-3 mesesdurante el embarazo.

6. En mujeres con macroadenoma o con síntomas visua-les deberá realizarse estudio del campo visual.

7. Si a pesar del tratamiento farmacológico persisten de-fectos del campo visual, deberá plantearse la descompresióno cirugía hipofisaria.

Seguimiento

Se ha visto que la discontinuación del tratamiento con bromo-criptina ha llevado a recurrencia de hiperprolactinemia y recre-cimiento tumoral si la duración del mismo había sido inferior ados años. La recurrencia suele verse pasados varios meses. Pas-sos et al describen la ausencia de recaída en 6,6% a 37,5% de lospacientes tras la retirada del fármaco, también tras el embarazoy lactancia de mujeres tratadas con agonistas dopaminérgicos.Se ha sugerido que la menopausia es un factor que aumenta laprobabilidad de mantener la normoprolactinemia tras la retira-da del fármaco. Otros estudios no han encontrado diferenciassignificativas en cuanto a edad, sexo, dosis inicial de agonista oduración de tratamiento entre pacientes que mantienen normo-prolactinemia y aquellos donde se produce recurrencia.

En general, se recomienda disminución de la dosis defármaco tras 2-3 años de normoprolactinemia. Si tras un añode dosis reducida la prolactina permanece constante podríasuspenderse. A partir de ese momento deberán monitorizar-se periódicamente tanto los niveles de prolactina (mensual-mente los primeros 3 meses y cada 6 meses posteriormente)como los síntomas clínicos.

Un reciente estudio observacional prospectivo de retira-da del tratamiento con cabergolina resalta que la disconti-nuación del fármaco resultó segura en pacientes con nivelesnormalizados de prolactina y sin evidencia de tumor. Se ob-servó recurrencia de hiperprolactinemia en 24% de los pa-cientes cuyo origen no era tumoral, 31% de microprolacti-nomas y 36% de macroprolactinomas, con un 22% dedisfunción gonadal en mujeres y 39% en hombres. La recu-rrencia resultó significativamente mayor en pacientes con re-manentes de tumor visibles en RM y macroadenomas. Engeneral se aconseja la revisión periódica de los pacientes paraevaluar posibles recrecimientos a largo plazo, en los casos enlos que se decida la retirada de la medicación.

Otros hiperpituitarismos

Lo constituyen el tumor secretor de TSH y los denominadosadenomas no funcionantes, que son un grupo muy heterogé-


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neo, constituyen el 20% de los adenomas hipofisarios y sonaquellos tumores secretores de FSH/LH y/o sus subunida-des αβ y los realmente no secretores.

Tumor secretor de TSH

Representan menos del 3% de los adenomas hipofisarios. Laincidencia es igual en varones que en mujeres, a diferencia dela enfermedad tiroidea autoinmune que es más frecuente enmujeres.

Estos tumores secretan hormona tirotropa (TSH) de ma-nera autónoma, por tanto la TSH no aumenta en respuesta aTRH, ni disminuye con la administración de T4 exógena. Enun 25% estos tumores presentan secreción conjunta de otrashormonas hipofisarias (10% GH, 10% prolactina) y hay quetener en cuenta que en ocasiones la hiperprolactinemia es se-cundaria a la compresión que la masa tumoral hace en el tallo.

ClínicaLa mayoría de los pacientes presentan clínica de hipertiroidis-mo (constituyen < 1% de los casos de hipertiroidismo), lo quehace que el diagnóstico sea difícil; en un 95% de los casos pre-sentan un bocio difuso por lo que muchos de los pacientes hanrecibido yodo radiactivo. El tiempo desde el inicio de los sín-tomas hasta el diagnóstico varía entre 1 y 27 años.

La presencia de alteraciones visuales cefalea con o sin ga-lactorrea (presente en el 40% de los casos) debe hacer sospe-char patología hipofisaria.

DiagnósticoLa característica bioquímica de este tumor es la presencia deuna TSH normal o alta, en presencia de niveles anormal-mente altos de T4 para esa TSH. Hay que tener en cuentaque la actividad biológica de la TSH en estos tumores varía,por tanto una TSH normal puede dar importante clínica dehipertiroidismo.

Aproximadamente en un 85% de los adenomas produc-tores de TSH tienen elevación de la α subunidad de las hor-monas glucoproteicas, por lo que hay un aumento de la rela-ción α/TSH (X = 3,2).

La RM hipofisaria es la técnica más sensible para el diag-nóstico del adenoma.

El principal problema diagnóstico que se presenta en es-tos pacientes es el diagnóstico diferencial con la resistencia ala hormona tiroidea incluso en presencia de lesión hipofisa-ria en la RM, ya que en un 10% de la población se puede de-tectar un incidentaloma hipofisario. Los pacientes con resis-tencia periférica a la hormona tiroidea tienen un defecto enel gen del receptor β de la T4, por lo que los tejidos tienenrespuesta variable a la T4 y algunos pacientes tienen clínicade hipertiroidismo. Por tanto, para establecer el diagnósticodiferencial hay que tener en cuenta que:

1. Los pacientes con tumor productor de TSH tienenaumento de la SHBG mientras que permanece normal enaquellos con resistencia a la hormona tiroidea. Esto se pro-duce por el aumento en la producción hepática de SHBG enel hipertiroidismo.



2. La subunidad α es normal en la resistencia a la hormo-na tiroidea y elevada en los adenomas productores de TSH.

3. En un 90% de los pacientes con resistencia a la hor-mona tiroidea suelen disminuir los niveles de TSH en res-puesta a T3, frente a un 15%-25% que lo disminuyen en eltumor productor de TSH.

Existen otras dos situaciones donde pueden aparecerproblemas diagnósticos con el tumor productor de TSH:

1. Enfermedades que provoquen aumento de proteínastransportadoras y por tanto existan niveles T4 libre anor-malmente altos con TSH normal, la hipertiroxinemia disal-buminémica familiar donde hay una afinidad aumentada a laT4 y existen Ac anti T4, estos pacientes suelen estar eutiroi-deos y las hormonas suelen estar normales cuando se midenpor métodos apropiados.

2. Otra situación es cuando existe un hipotiroidismo delarga evolución que puede producir hiperplasia de las célulastirotropas causando un agrandamiento de la hipófisis, estospacientes suelen tener clínica de hipotiroidismo con THSalta y T4 y T3 disminuida. Cuando se inicia tratamiento sus-titutivo la hipófisis suele disminuir de tamaño.

TratamientoLa cirugía por vía transesfenoidal suele ser la primera op-

ción terapéutica. De los pacientes que se operan sólo un ter-cio se cura, un tercio mejora y un tercio no varía; estos re-sultados se deben en parte a que la mayoría en el momentodel diagnóstico son macroadenomas. Este resultado puedemejorar con radioterapia estereotáxica fraccionada postope-ratoria. Por tanto el tratamiento médico normalmente es ne-cesario, y para ello existen dos familias farmacológicas:

Agonistas dopaminérgicos. Bromocriptina (10-20 mg/díapor vía oral) o en su defecto, si no se tolera: cabergolide(0,25-0,5 mg dos veces a la semana por vía oral). Este trata-miento es más eficaz en aquellos pacientes que presentan hi-perprolactinemia de manera concomitante.

Octreótide. Es eficaz en casi la totalidad de los pacientes.Parece que las nuevas pautas de tratamiento recomiendanusar octreótide tanto después de la cirugía si no ha sido cu-rativa como en grandes tumores entre 6-9 meses antes de lacirugía, ya que se normalizan los valores hormonales en unalto porcentaje al cabo de un año.

En ningún caso está indicada la terapia antitiroidea yaque al disminuir la hormona aumentaría la TSH y aumen-taría el tamaño tumoral. La evolución suele ser buena aun-que se ha publicado un caso de muerte como consecuenciade metástasis por este tumor.

Adenoma productor de gonadotropinas y otros adenomas no funcionantes

Los adenomas productores de gonadotropinas constituyen el15% de todos los adenomas hipofisarios y secretan FSH, LHy/o subunidades α o β; únicamente el 35% de estos tumoressecretan suficientes gonadotropinas para aumentar sus nivelesséricos. Por ello, son los macroadenomas más frecuentes y los


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tumores hipofisarios más frecuentes diagnosticados a mayo-res de 65 años. Existe otro pequeño grupo que correspondenal 5%-10% de todos los adenomas, que no secretan ningúntipo de hormona y en los cuales no se puede demostrar me-diante inmunohistoquímica que el adenoma sea secretor; és-tos únicamente producen efecto masa y por tanto la clínicaneurológica de compresión. El manejo de estos tumores es si-milar a los adenomas secretores de gonadotropinas.

ClínicaNormalmente se llega al diagnóstico cuando son suficiente-mente grandes para causar síntomas neurológicos como alte-raciones visuales (hemianopsia bitemporal) por compresióndel quiasma, cefaleas, diplopía o rinorrea.

Respecto a la clínica por hipersecreción de gonadotropi-nas, suele ser escasa, y únicamente cuando se pregunta porsíntomas específicos los pacientes reconocen tenerlos. Es im-portante para el diagnóstico descartar la presencia de altera-ciones en otros ejes hipofisarios.

En la mujer premenopáusica puede aparecer una hiperesti-mulación ovárica con amenorrea y oligomenorrea y en niñasprepuberales pueden sufrir un desarrollo mamario y sangradovaginal precoz. Por ecografía vaginal se pueden observar múl-tiples quistes ováricos y un engrosamiento del endometrio; unestradiol mayor de 500 pg/ml debe aumentar la sospecha y des-cartar síndrome de ovario poliquístico. Una de las alteracionesmás frecuentes es la disminución de LH, lo que lleva a una se-creción inadecuada de testosterona que produce una disminu-ción de la libido en el hombre y amenorrea en la mujer.

DiagnósticoNormalmente se llega al diagnóstico cuando el paciente co-mienza con síntomas visuales y otros síntomas neurológicos,y es al realizar la prueba de imagen cuando se visualiza el ade-noma. De los pocos pacientes que tienen clínica hormonalencontramos distintos patrones que pueden hacer sospecharestos tumores: en el varón un aumento de la FSH junto conla presencia de lesión hipofisaria debe hacer sospechar lesiónproductora de gonadotropinas que se puede ver reforzado sitambién tiene aumento de la subunidad α, respuesta aumen-tada de la FSH, LH o la subunidad β de LH tras TRH. Unaumento de LH con testosterona sin aumento de FSH nospuede hacer sospechar de un adenoma secretor, al igual queuna elevación de LH acompañada de una testosterona en sue-ro normal nos debe hacer sospechar de un aumento de la su-bunidad α y por tanto en un tumor secretor. En la mujer esmucho más difícil encontrar patrones hormonales que nopuedan ser compatibles con la normalidad: aumento de laFSH sin aumento de la LH, aumento de la subunidad α sinaumento o aumento no proporcional de FSH y LH o au-mento muy marcado del estradiol, sin supresión de la FSH.

Tratamiento

Cirugía. El tratamiento de elección para estos tipos de tu-mores es la cirugía, que reduce el tamaño en un 90% y me-jora la visión en un 70%. Dentro del manejo preoperatorioes importante tanto verificar la integridad del resto de losejes hipofisarios, como identificar un marcador que poste-



riormente permitirá monitorizar la evolución del tumor. Alas 6 semanas de la cirugía se debe valorar si existe o no tu-mor residual; en tal caso valorar otros tratamientos.

Radioterapia. Se suele utilizar como tratamiento coadyu-vante tras la cirugía y, en algunas ocasiones, como primeraopción terapéutica si el tumor es lo suficientemente grandecomo para amenazar el quiasma óptico pero no lo suficientepara provocar alteraciones visuales. A diferencia de la radio-terapia convencional que suele provocar muchos efectos se-cundarios de manera muy prolongada en el tiempo, con laRTE se pueden administrar grandes dosis con menor afecta-ción del parénquima normal.

Tratamiento farmacológico. Se ha demostrado que tantolos agonistas dopaminérgicos como el octreótide, aunquepueden disminuir la secreción tumoral e incluso en algunaocasión mejorar la afectación visual, no logran disminuir eltamaño del adenoma. De igual manera el uso de los agonis-tas GhRh no producen cambios en estos adenomas.

Son los antagonistas GnRh el tratamiento más efectivopara suprimir FSH, pero no disminuyen el tamaño.

De todas maneras, los adenomas que sean asintomáticos, enpacientes con mala situación basal, o añosos, pueden ser vigila-dos, tratando sus déficits hormonales si los presenta y contro-lando la evolución del mismo con pruebas de imagen seriadas.


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02.003 Prolactinomas clasificación, manifestaciones clínicas, actitudes terapéuticas y otros hiperpituitarismos