02.007 Protocolo clínico de estudios funcionales hipofisarios

Evaluación de hipersecreciónhormonal

Ante la sospecha clínica de determinadas patologías hipofisa-rias (acromegalia, enfermedad de Cushing...) o la presenciade un adenoma hipofisario, se solicitarán determinacioneshormonales y pruebas de estímulo o frenación correspon-dientes a la patología estudiada: sobrecarga oral de glucosamidiendo niveles de GH si se sospecha acromegalia, pruebade supresión con dexametasona para el diagnóstico diferen-cial del hipercortisolismo y prueba de estimulación conTRH y determinación de α-subunidad de TSH en presenciade hipertiroidismo secundario (ver capítulos correspondien-tes en esta unidad temática).

Evaluación de la reserva hipofisaria

Se realizará en pacientes con sospecha clínica de hipopituita-rismo, en pacientes con alguno de los ejes hipotálamo-hipo-fisario previamente alterado y en pacientes que presenten al-guna patología que comprometa la funcionalidad hipofisaria(adenomas hipofisarios, silla turca vacía, apoplejía hipofisa-ria...). Inicialmente se deben evaluar las distintas hormonashipofisarias y sus correspondientes hormonas periféricas(prolactina, TSH y T4 libre, ACTH y cortisol, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol) y en casos dudosos serealizarán las distintas pruebas de estimulación1,2. En niñoscon talla baja y adultos con sospecha de déficit de GH es pre-ciso demostrar la alteración de dos pruebas de estímulo, ade-más de niveles bajos de IGF-1, para iniciar el tratamientocon GH recombinante.

Estudio de la reserva de ACTH

De forma inicial se determinan los niveles plasmáticos decortisol y ACTH. Un valor de cortisol basal > 18 µg/dl (nor-mal: 5-25 µg/dl) descartaría afectación del eje hipotála-mohipofiso-adrenal. En los pacientes con niveles de cortisol< 3 µg/dl con valores de ACTH bajos o normales (9-52 pg/ml)el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal secundaria es se-guro. En los demás casos se realizará alguno de los siguien-tes métodos dinámicos (fig. 1).

Prueba de Synacthen® 250 µg de ACTH 1-24(Synacthen®)Muestras para cortisol plasmático a los 0, 30 y 60 minutos.Se considera normal si el cortisol es mayor de 18 µg/dl. Estaprueba mide la reserva de la glándula suprarrenal y de formaindirecta la hipofisaria. No es válida si la causa del hipopitui-tarismo o la cirugía hipofisaria son recientes (menos de dosmeses).

Prueba de metiraponaSe administran 750 mg de metirapona vía oral a las 23 horasy determinaciones a las 8 horas de los dos días siguientes deACTH, cortisol y deoxicortisol plasmáticos. Respuesta nor-mal: ACTH > 100 pg/ml, cortisol > 10 µg/dl y deoxicortisol> 7 µg/dl.

Prueba de CRH: 1 µg/kg de CRHMuestras de ACTH y cortisol a los minutos –15, 0, 15, 30,45, 60, 90 y 120. El cortisol debe aumentar > 20% respectoal basal y la ACTH > 35%.

Prueba de hipoglucemia insulínicaContraindicada en ancianos y antecedentes de crisis convul-sivas o cardiopatía isquémica. Se administrará 0,1 UI/kg de

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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo clínico de estudios funcionaleshipofisarios J.A. Díaz PérezServicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

Introducción ..........................................................................................................................................................

Los métodos dinámicos de estimulación y supresión dehormonas hipofisarias se utilizan en dos tipos de situacionesclínicas: evaluación de hipersecreción hormonal de tumores

hipofisarios y estudio de la reserva hipofisaria en pacientescon patología hipotálamo-hipofisaria.

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Estudio normal

Sí No

Prueba de metopironaPrueba de CRH

Contraindicaciones

Prueba de ACTH

Hipopituitarismo o cirugía > 2 meses Hipopituitarismo o cirugía < 2 meses

Insuficiencia suprarrenal secundariaEje hipófiso-adrenal normal

> 18 µg/ml < 3 µg/mlACTH baja o normal

Sospecha clínica de insuficiencia adrenal hipofisaria

Cortisol plasmático

> 3 y < 18 µg/ml

Pruebas dinámicas

Dudas Prueba de hipoglucemia insulínica

Cortisol > 18 µg/dl

Insuficiencia suprarrenal hipofisaria

Fig. 1. Estudio de la reserva de ACTH.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

peso de insulina rápida por vía intravenosa (iv) y se determi-narán glucemias y cortisol en los minutos 0, 15, 30, 45, 60 y90. El paciente debe presentar niveles de cortisol > 18 µg/dlcon síntomas de hipoglucemia y glucemias < 40 mg/dl3.

Estudio de la reserva de TSH

Si los niveles de tiroxina libre están descendidos (< 0,8 ng/dl)con niveles de TSH bajos o normales el diagnóstico de hi-potiroidismo de origen hipofisario es seguro. En casos dudo-sos podría ser útil la prueba de estimulación con TRH: ad-

ministración de 200 µg de TRH y determinación de TSH alos 0, 30 y 60 minutos. Para considerar adecuada reserva hi-pofisaria los niveles de TSH deben triplicarse.

Estudio de la reserva de gonadotropinas (LH y FSH)

En mujeres la presencia de menstruaciones regulares es elmejor dato de la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. En caso contrario o en mujeres postmenopáusicaslos niveles descendidos de estradiol (< 30 pg/ml) con FSH

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Hipogonadismohipogonadotrópico Ausencia de respuesta

Prueba de LHRPrueba de clomifeno

Eje íntegro

Normales Estradiol bajoFSH, LH bajas o normales

Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal

íntegro Hipogonadismohipogonadotrópico

Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal

íntegro

Normales Testosterona bajaLH baja o normal

TestosteronaLH

Sí No

Reglas regulares

Mujeres Varones

Sospecha clínica de hipogonadismo hipogonadotropo

Resultados dudosos

EstradiolLH, FSH

Fig. 2. Estudio del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

o LH descendidas o normales son datos de hipogonadismohipogonadotrópico. En varones los niveles de testosteronalibre bajos (< 8 pg/ml) con niveles descendidos o normalesde LH son suficientes para establecer el diagnóstico. En casos dudosos se podrán realizar las siguientes pruebas (fig. 2).

Prueba de clomifenoValora la integridad del eje hipotálamo-hipofiso gona-dal. La ausencia de respuesta junto a la prueba de LHRHnormal apuntaría a un defecto hipotalámico. Se administraclomifeno (50 mg/día vía oral 5 días en mujeres y 100mg/día 10 días en varones). Se determinan LH, FSH, tes-tosterona y estradiol y progesterona. En varones los nive-les de LH deben al menos duplicarse y en mujeres se suelen presentar dos picos de LH y FSH (días 5 y entre el9 y 14).

Prueba de GnRHSe utiliza para evaluar la reserva hipofisaria tras cirugía. Lasensibilidad para diagnosticar hipogonadismos hipogonado-tropos es baja. Se administran 100 µg vía iv de GnRH y sedeterminan LH y FSH en los minutos 0, 15, 30, 60 y 90. LaLH debe subir más de 6 veces sobre los niveles basales y laFSH al menos duplicarse.

Déficit de GH

Los niveles basales de GH no son válidos para evaluar la re-serva hipofisaria, ya que se segregan de forma pulsátil y estáninfluenciados por varios factores (edad, estadio puberal, esta-do nutricional...), por lo que es preciso realizar determina-ciones de IGF-1 (evaluar con tablas según edad, sexo y esta-dio puberal) y pruebas de estímulo para GH. Están indicadas



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Déficit parcialde GH

GH > 10 ng/ml

GH: 5-10 ng/ml

Déficit de GH

Segunda prueba de estímulo

NiñosEjercicioArgininaClonidina

AdultosGlucagónHipoglucemia insulínicaGHRH

IGF-1+

Primera prueba de estímulo

NiñosTalla baja < P3Talla < 2 DE para la edadVelocidad de crecimiento < 4 cm/año

Sospecha clínica de déficit de GH

AdultosDatos clínicos de déficit de GHAfectación de otras hormonas hipofisariasPatología hipofisaria previaSubsidiarios de tratamiento con GH

GH > 10 ng/ml

GH < 10 ng/ml

No existe déficit de GH

Prepuberales:Impregnación previa con esteroides

GH < 5 ng/ml

NiñosHipoglucemia insulínicaGHRH

AdultosHipoglucemia insulínicaGlucagónGHRH

Fig. 3. Diagnóstico del déficit de GH. P3: percentil 3; DE: desviación estándar.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

principalmente en dos situaciones: niños con retraso de creci-miento y sospecha de déficit de GH (talla < percentil 3 ó me-nos de 2 desviaciones estándar bajo la media de la edad delniño, con una velocidad de crecimiento menor de 4 cm/año) yen adultos con sospecha clínica de déficit de GH de adultosubsidiarios de tratamiento con GH recombinante (fig. 3).

Los niveles de GH estimulados en pacientes norma-les son > 10 ng/ml. Se considera un déficit total si en dos

pruebas los niveles son < 3-5 ng/ml y déficit parcial si son< 10 ng/ml4. Las pruebas más utilizadas son las siguien-tes:

EjercicioMedición de GH a los 0, 10, 20, 40 y 60 minutos tras 15 mi-nutos de ejercicio en cinta ergométrica (frecuencia cardíacamáxima > 80%).



ArgininaInfusión de 0,5 g/kg de arginina en 30 minutos y determina-ciones de GH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos.

ClonidinaAdministración de clonidina (0,15 mg/m2 vía oral) y deter-minaciones de GH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos.

GlucagónAdministración de 1 mg por vía subcutánea de glucagón ydeterminaciones de GH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos.

Prueba de GHRHAdministración de 1 µg/kg de GHRH solo o con GHRP-6 ydeterminaciones de GH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos.

Prueba de hipoglucemia insulínicaConsiderada la mejor prueba de estímulo para el cortisol y laGH. Se utiliza el mismo protocolo que para la determina-ción de cortisol.

Impregnación con esteroides sexualesSe utilizará en niños prepuberales si no hay respuesta de laGH a un primer estímulo, ya que la impregnación con este-

roides sexuales favorece la respuesta de la GH a los diver-sos estímulos. Consiste en un tratamiento previo con tes-tosterona en niños (100 mg de enantato de testosterona im8 días antes de la segunda prueba) o etinilestradiol en niñas(50-100 µg/día durante 3 días ) antes de realizar un nuevoestímulo.

Bibliografía• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

✔ Epidemiología

✔1. Soriguer Escofet JC. Manual de pruebas diagnósticas en Endocrinolo-gía. Madrid: Editorial Díaz de Santos S.A. 1993.

✔2. Orth DN, Kovacs WJ, Debold CR. The adrenal cortex. En: Wilson JD,Foster DW, editores. William’s texbook of Endocrinology. Philadelp-hia: Saunders, 1992;584.

✔3. Gómez JM, Soler J. Manual de pruebas funcionales de Endocrinología.Barcelona: Septem Ediciones, 2002.

✔4. Shalet SM, Toogood A, Rahim A, Brennan BDM. The diagnosis ofgrowth hormone deficiency in children and adults. Endorine Rewiews1998;19:203.

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