LA INTEGRIDAD DE LOS TEJIDOS ROL DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Diferenciaciones DE LA MEMBRANA PLASMTICA . ADHESIN CELULAR RECONOCIMIENTO CELULAR . SEALES QUMICAS Mg. Hilda Yolanda Morante Oliva1ADHESIN CELULAR En los organismos multicelulares, las clulas se organizan en tejidos, gracias a su capacidad para establecer contactos estrechos e interactuar en forma especifica con otras clulas.

Las clulas adyacentes se mantienen unidas mediante puntos de contacto: Uniones celulares.

Estas uniones son mediadas por protenas de transmembrana especficas que permite a las clulas reconocerse mutuamente.

Las clulas tambin interaccionan con los ligandos de su matriz extracelular (MEC) a travs de protenas de transmembrana que son receptores de molculas de la matriz.

La arquitectura tisular se mantiene por la adhesin clula - clula y clula-MEC por medio de protenas de transmembrana conocidas como molculas de adhesin celular.

ADHESION CELULARMOLCULAS DE ADHESIN CELULAR (CAM)Son glicoprotenas de transmembrana.Median la adhesin clula - clula o la interaccin de la clula a travs de su receptores (CAM) con ligandos de la MEC especficos para cada molcula de adhesin celular.

La interaccin receptor ligando de la MEC provoca cambios intracelulares que pueden resultar en una respuesta fisiolgica o una respuesta patolgica.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR (CAM)Las CAM participan en: - La adhesin: clula-clula del mismo tipo. - La adhesin: clula con ligandos especficos ubicados en otras clulas. - Interaccin: clula con ligandos de la MEC.

UNIONES ADHERENTES 1.UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES Interacciones homofilas - Directas: Interacciones heterofilas - Indirectas: CAM de clulas de un mismo tipo interaccionan a travs de una molcula intermediaria.

2.UNIONES ADHERENTES CLULA MEC: CAM interaccionan con ligandos de la matriz extracelular.INTERACCIONES CELULA-CELULA

UNIONES HOMOFILICASUNIONES HETEROFILICAS UNIONES INDIRECTAS En las uniones adherentes intercelulares: Las CAM median la adhesin del citoesqueleto (filamentos de actina o filamentos intermedios) de clulas adyacentes.

En las interacciones clula-matriz: Las CAM median la adhesin del citoesqueleto con componentes de la MEC.

Las CAM Estn involucradas en procesos biolgicos: embriognesis, reparacin tisular, diferenciacin, comunicacin,movilizacin celular etc.MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR (CAM)En la adhesin celular participan 4 familias de CAM:

- Cadherinas Participan en la adhesin intercelular formando uniones permanentes. - Super Familia de las Ig de adherencia celular(IgSF) Participan principalmente en interacciones celulares - Selectinas transitorias .. - Integrinas

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR (CAM)

CADHERINAS: ESTRUCTURAGlucoprotenas de transmembrana dependientes de Ca2+extracelular, median uniones intercelulares homfilas.

El extremo extracelular consta de 5 dominios de repeticin, 4 tienen sitios para unin al Ca2+. El dominio intracelular se une al citoesqueleto) a travs de protenas de unin intracelular (cateninas).

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR

Representacin esquemtica de clulas de un mismo tipo cuyo dominio extracelular de las cadherinas interaccionan en el espacio extracelularCADHERINAS

- Catenina : asociada con vinculina - Catenina : unin con COOH cadherinas - p120 catenina: Estabilidad y asociacin con el citoesqueleto (actina y filamentos intermedios)).MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR

Las cadherinas conectan los citoesqueletos de dos clulas adyacentes. El anclaje puede ser a microfilamentos de actina (uniones adherentes) o a filamentos intermedios (desmosomas).Se conocen aprox. 12 glucoprotenas de la familia de las Cadherinas en diferentes tipos celulares.

Cadherina E : En clulas del tejido epitelial. (bandas de adhesin) Cadherina N : En clulas nerviosas. Cadherina P : En clulas placentarias y epidrmicas.

CADHERINASMOLCULAS DE ADHESIN CELULAR SELECTINASMedian uniones intercelulares heterfilas.

Tipos de selectinas Selectina Distribucin celular Selectina L Linfocitos y granulocitos Selectina E Clulas epiteliales Selectina P Clulas placentarias y endoteliales. MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR

Dominio tipoL Lectina

Dominio tipo EGFDominio tipo protena reguladora del complementoSELECTINAS. ESTRUCTURA

Tienen un dominio de lectina que reconoce a oligosacridos especificos de glicolpidos o de glicoprotenas de clulas de otros tejidos y su interaccin es dependiente de Ca2+. SELECTINAS

El dominio lectina reconoce:

- grupos carboxilo del cido silico, - grupos hidroxilo de galactosa, - grupos hidroxilo de fucosa y del N-acetilglucosamina.

.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

Las selectinas participan en la interacciones celulares transitorias

El dominio lectina de la P- selectina se une a oligosacridos especficos de la superficie celular del leucocito.

Gal = galactosa, GlcNAc = N-acetilglucosamina, Fuc = fucosa, y NANA (cido N-acetilneuroamnico)= cido silico. (ICAM): Protenas de transmembrana que median uniones intercelulares heterfilas.

Se expresan en clulas endoteliales y participan en la adhesin firme de los leucocitos al endotelio de los capilares sanguneos en procesos inflamatorios.

ICAM-1: en clulas endoteliales, epiteliales, fibroblastos y en clulas hematopoyticas (macrfagos y linfocitos).

.

SUPERFAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS DE ADHERENCIA CELULAR (IgSF) MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR(CAM)

VCAM : Se expresan en clulas endoteliales, macrfagos y clulas inmunitarias.

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Median la adhesin de linfocitos, monocitos y eosinfilos al endotelio activado.

SUPERFAMILIA DE LAS NMUNOGLOBULINAS (IGSF) DE ADHERENCIA CELULAR19N-CAM: Presentes en clulas gliales y neuronas cuya interaccin es de tipo homfila.

Median la adhesin intercelular independiente de Ca2+ extracelular.

Se expresan desde el desarrollo embrionario. Desempean funcin importante en la diferenciacin de las clulas gliales y nerviosas.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS (IGSF) DE ADHERENCIA CELULAR

Existen ~ 20 isoformas de N-CAM. Todas tienen un gran dominio extracelular y el dominio intracelular es de amao variable.

20INTEGRINASLa mayora interaccionan con ligandos de la MEC. Se unen a su ligando de la MEC con baja afinidad. La unin simultnea y aunque dbil, le permite a la clula explorar su entorno.

Algunas integrinas participan en interacciones intercelulares (interaccin heteroflica).Integran la informacin del medio extracelular con la actividad de la clula.

Actan como transductoras de seales. Pueden activar cascadas de sealizacin intracelular.

En reconocimiento a la importancia de esta familia de protenas que son necesarias para la actividad de las clulas y tejidos, se les denomin integrinas.INTEGRINAS

Dos sub unidades proteicas y , unidas por enlaces no covalentes (heterodmero)

Sub unidad presenta dominios para Ca 2+ y la se une a su ligando de la MEC.

El dominio citoplasmtico de ambas sub unidades, se une al citoesqueleto. INTEGRINAS: ESTRUCTURA

CitosolMembrana plasmtica Cadena aCadena bDominios ricos en cistena

Interaccin de una integrina con su ligando de la MEC

El esquema muestra como el dominio extracelular de la integrina interacciona con la fibronectina mientras que su dominio intracelular se une al citoesqueleto de actina a travs de protenas intracelulares como talina, vinculina, -actinina.

INTEGRINASINTEGRINAS: CLASIFICACINIntegrinas Beta-1 : La mayora median interacciones con ligandos de la MEC.

Integrinas Beta-2 Leu-CAM: Son abundantes en los neutrfilos y se expresan en la superficie leucocitaria despus de la activacin celular.

Integrinas Beta-3 Citoadhesinas: Se encuentran en plaquetas. Median tanto adhesiones homofilas as como con ligandos de la MEC.

Integrinas y su especificidad de unin por el ligandoIntegrinas: Funciones1. Las integrinas actan como transductores de seales transferibles desde el citoplasma hacia el exterior y viceversa a travs de la membrana plasmtica.

Seales hacia el interior de la clula: La interaccin de una integrina con su ligando puede inducir varias respuestas dentro de una clula: cambios de pH citoplasmtico, concentracin de Ca2+, fosforilacin de protenas y expresin de genes.Integrinas: Funciones Seales de adentro hacia afuera : Cambios en el citoplasma pueden emitir seales hacia el exterior de la clula.

Ejm. Cuando ocurre una lesin en un vaso sanguneo, las integrinas IIb3 situadas en la superficie de las plaquetas sufren un cambio conformacional, se activan y aumentan su afinidad por el fibringeno que provoca la agregacin de las plaquetas y el taponamiento de la herida.

La deficiencia de IIb3 produce la Tomboastenia de Glanzmann. Integrinas: Funciones2. Las integrinas en la morfognesis Durante el desarrollo embrionario, las integrinas son esenciales para la correcta migracin de las clulas hacia su posicin definitiva.

En las clulas embrionarias, las integrinas garantizan la cohesin de las clulas que van a formar parte de una misma estructura. Integrinas: Funciones3. Las integrinas intervienen activamente en el crecimiento de los axones:

Integrinas especificas ubicadas en las terminales axnicas, interactan con diversos factores de atraccin axonal localizados en la matriz extracelular y merced a un mecanismo alternante de acople y desacople, la terminal axnica se extiende hasta alcanzar su posicin definitiva.

Resumen: Esquema de las interacciones de las molculas de adhesin celular

Inflamacin: Respuesta de los organismos vertebrados a la infeccin.

Los leucocitos del torrente sanguneo, frente a una inflamacin atraviesan el endotelio y las membranas basales que revisten a los capilares y penetran al tejido afectado.

Tres tipos de molculas de adherencia celular participan en este proceso: * Selectinas * Integrinas * IgSF

Adherencia celular en la inflamacinAdherencia celular en la inflamacin PASOS:

1. El tejido afectado libera sustancias pre inflamatorias (citoquinas, factor de necrosis tumoral,etc).

2. Las clulas endoteliales que revisten los capilares expresan sus selectinas P que reconocen a grupos de carbohidratos especficos de integrinas de los leucocitos circulantes.

3. La interaccin selectinas- ligando es precoz pero dbil producindose el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio: adhesin laxa.

4. El rodamiento del leucocito sobre el endotelio provoca:

- el leucocito exprese integrinas 2 - el endotelio exprese molculas de la IgSF (ICAM)

5. La interaccin de las integrinas 2 leucocitarias con las ICAM permite la adhesin firme del leucocito al endotelio y detiene su desplazamiento, producindose la extravasacin y migracin hacia el foco inflamatorio.

Adherencia celular en la inflamacin

Adherencia celular en respuesta a seales de inflamacin. PAF: Factor de activacin de las selectinas P36

DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCITARIA TIPO I

Enfermedad autosmica recesiva.

Las personas con esta enfermedad no producen la cadena 2 que forma parte de las integrinas de leucocitos. En consecuencia , los leucocitos de estas personas no pueden adherirse a la capa endotelial de los capilares para salir del torrente sanguneo ir hacia el foco infeccioso.

Estos pacientes sufren frecuentes infecciones bacterianas. PATOLOGAS POR DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCITARIADEFICIENCIA EN LA ADHESIN LEUCOCITARIA TIPO II

Se debe a un defecto en la adhesin mediado por las selectinas.

Existe un defecto en el metabolismo de la fucosa, que es uno de los carbohidratos ligando para las selectinas.

La deficiencia produce dficit neurolgico infecciones respiratorias recurrentes. PATOLOGAS POR DEFICIENCIA DE ADHESIN LEUCOCITARIA Cuando se lesiona un vaso sanguneo, se expone el colgeno sub endotelial que es reconocido por la integrina plaquetaria 2 1.

Las plaquetas activan vas de sealizacin intracelular y se incrementa la concentracin de Ca2+ intracelular que permite que las plaquetas activen su integrina IIb3.

IIb3 activada se une a la secuencia RGD del fibringeno y del factor Von willebrand producindose la agregacin plaquetaria.

Paralelamente se activa la cascada de la coagulacin. Integrinas y agregacin plaquetaria

40UNIONES CELULARES: CLASIFICACIN 1. UNIONES OCLUSIVAS

2. UNIONES ADHERENTES:

2.1 UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES - Bandas de adhesin - Desmosomas 2.2 UNIONES ADHERENTES CELULA-MEC - Contactos focales - Hemidesmosomas

3. UNIONES DE COMUNICACIN - Uniones nexus gap - Plasmodesmos UNIONES CELULARES

UNIONES DE OCLUSIN

Sellan el espacio intercelular de la regin apical de clulas epiteliales adyacentes.

Constituyen la zonula occludens.

Son impermeables al paso de macromolculas.

En el endotelio de los capilares cerebrales, impiden el pase de molculas del torrente sanguneo al tejido cerebral, protegindolo de la penetracin de solutos no deseables.

Separan fluidos de diferente composicin. Impiden difusin pasiva de nutrientes desde cara basal hacia la luz intestinal.Impiden la migracin recproca de los transportadores de un dominio a otro.

UNIONES CELULARESUniones de oclusin en el epitelio intestinal43UNIONES CELULARES

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES: - Bandas de adhesin - Desmosomas Participan Cadherinas UNIONES ADHERENTES CELULA-MATRIZ: - Contactos focales - Hemidesmosomas Participan Integrinas2. Uniones adherentes: Abundantes en tejidos sometidos a tensin mecnica: msculo cardiaco, epidermis , etc.

UNIONES CELULARES

Bandas de adhesin (en clulas epiteliales )

Se ubican por debajo de las uniones de oclusin.

Participan CAM de la familia de las cadherinas.

Conectan los filamentos de actina del citoplasma apical de clulas adyacentes.

Forman una banda continua llamada zonula adherens que rodea a cada clula epitelial.UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

UNIONES CELULARES UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Bandas de adhesin

DesmosomasSon lugares de anclaje de filamentos intermedios de clulas adyacentes.

Participan cadherinas desmosomales: desmogleinas desmocolinas.

UNIONES CELULARES UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES

Se observa 2 placas simtricas electrodensas localizadas en la cara interna de la membrana citoplsmatica de clulas adyacentes en la que se insertan haces de filamentos intermedios.

UNIONES ADHERENTES INTERCELULARESDesmosomasUNIONES CELULARES UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES Uniones de oclusin Bandas de adhesin Desmosomas COMPLEJO DE UNIN

UNIONES ADHERENTES CLULA MEC: Mediada por integrinas.

Contactos focales: Regiones especializadas de la membrana plasmtica en las cuales las integrinas se agregan para conectar filamentos de actina del dominio basal de una clula con protenas adhesivas de la MEC. UNIONES CELULARESb) Hemidesmosomas Unin que ancla la clula a la lamina basal.

Las integrinas conectan filamentos intermedios del dominio basal de una clula, a la lmina basal. UNIONES ADHERENTES CLULA MEC

UNIONES CELULARES

UNIONES DE COMUNICACIN Uniones Nexus (estn presentes en clulas animales)

Permiten el paso de molculas de hasta 2 nm de dimetro. (aa nucletidos iones vitam. etc).

Acoplan a las clulas adyacentes tanto elctrica como metablicamente. PM < de 1200 pasan libremente;, PM 2000, no pasan El pase de molculas de tamao intermedio es variable y limitado.

UNIONES CELULARES Uniones nexus

potenas que organizan las uniones: conexones. Conexn: 6 sub unidades proteicas (conexinas).

Conexones de clulas adyacentes alineados forman un canal acuoso continuo que conecta ambos citoplasmas.

UNIONES DE COMUNICACINUNIONES CELULARES

Representacin esquemtica de las uniones celulares

PlasmodesmosPresentes en clulas vegetales canales de 20 a 40 nm de dimetro conectan citoplasmas de clulas adyacentes. Permiten que la membrana plasmtica de clulas adyacentes guarden continuidad.

UNIONES CELULARESUNIONES DE COMUNICACIN

Presentan una estructura membranosa cilndrica, llamada desmotbulo, que se extiende en toda la longitud del plasmodesmo y conecta el retculo endoplsmico de las dos clulas adyacentes.

Plasmodesmos: Estructura GRACIASDominio tipo protena reguladora del complemento