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Antineoplásicos

Dr. Pablo Monge Zeledón

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Antineoplásicos• Primera guerra mundial

• Iperita (gas de guerra) mostaza sulfurada

• Gas mostaza:• Lagrimeo, náuseas, vómitos, alopecia y

leucopenia

• 1946 - Gilman• Mostaza nitrogenada• Linfoma de Hodgkin

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“Muerte Celular Total” Principios:

1. Una sola célula maligna clonógena puede dar lugar a una progenie suficiente para matar al huésped.

2. Los inmunomecanismos tienen un papel insignificante en la terapia antineoplásica

3. La muerte celular causada por los antineoplásicos sigue una cinética de primer orden.

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“Ciclo Celular”

1. Fase M – Los cromosomas replicados son separados y empacados en dos

nuevos núcleos mediante la mitosis, en tanto que el citoplasma se divide entre las dos células hijas mediante citocinesis.

Interfases:

2. G1 (brecha 1), – La célula determina su disponibilidad para la síntesis de DNA

3. Fase S (síntesis de DNA)– Se replica el material y no se permite una nueva replicación

4. G2 (brecha2)– Se evalúa la fidelidad de la replicación del DNA y se corrigen

errores.

Modelo de crecimiento de tipo Gompertz.

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Esquema global de evolución del cáncer

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Puntos de control

Guardián del genoma

Acción farmacológica en el ciclo celular.

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Antineoplásicos

ClasificaciónClasificación::

1) Alquilantes

2) Antimetabolitos

3) Antibióticos antitumorales

4) Derivados de plantas

5) Agentes diversos

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Alquilantes

• Introducen grupos alquilo (CH) entre cadenas de ácidos nucleicos, que establecen enlaces covalentes.

• Interfieren en la división celular al inhibir la replicación del DNA estableciendo sólidos puentes de unión entre ambas hebras del DNA

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1) Derivados de la mostaza nitrogenada

2) Nitrosoureas

3) Derivados del platino

Alquilantes

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Alquilantes• Derivados de la mostaza nitrogenada

• Mostaza nitrogenada o HN2– Primer citostático efectivo.

• Se recurrió a la química médica para alterar su estructura e intentar obtener fármacos más selectivos y menos tóxicos

• En 1953 la fenilalanina de la biscloroetilamina– Melfalán

• La preparación de alquilantes de baja reactividad que requieren para su activación el concurso del tejido tumoral dio origen a la ciclofosfamida, producida a partir de la biscloroetilamina.

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• Derivados de la mostaza nitrogenada

N(CH2CH2CL2) o 2cloroetilmetilamina

MecloretaminaMelfalánCiclofosfamidaIfosfamidaClorambuciloTiotepaBusulfán

Alquilantes

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Melfalán

• Toxicidad de Médula (nadir tardío)

• Toxicidad gastrointestinal (dosis alta)• La disminución de la función renal retarda la

depuración• Vía intravenosa - Vía oral

Alquilantes

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Ciclofosfamida (Endoxán®)

• Anillo cíclico policarbonado unido a la molécula de mostaza nitrogenada

• Estado latente (inactiva) y se hidroliza en la célula neoplásica

• Acroleína y cistitis hemorrágica• Hidratación mas uso de Mesna (Mercaptoetanosulfonato)

• La ciclofosfamida es activa en casi todas las hemopatías malignas y tumores sólidos– Por su toxicidad moderada y por lo general reversible,

forma parte de numerosas pautas de quimioterapia.

Alquilantes

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Ifosfamida

• Análogo isomérico de la ciclofosfamida

• Es activa en – Linfomas no Hodgkin

– Cáncer de pulmón

– Sarcomas de partes blandas

– Tumores germinales de testículo.

Alquilantes

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Busulfán

• Alquilante metasulfonado• Mielosupresión profunda• Alopecia• Fibrosis pulmonar

• LMC• Policitemia vera.

Alquilantes

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Clorambucilo

• Mielosupresión previsible• Azoospermia• Náusea• Efectos secundarios pulmonares.• Vía oral

• LLC

Alquilantes

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Nitrosoureas

• Carmustina (BCNU)• Lomustina (CCNU)• Somustina (metil-CCNU)• ACNU

• Atraviesan la barrera hemato - encefálica – Liposolubilidad, falta de ionización y bajo peso

molecular.

• Tumores y metástasis cerebrales• Linfomas• Cáncer de colon.

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Derivados del Platino

Cisplatino

• Nefrotoxicidad. Mantener flujo urinario alto• Neuropatía sensitivo motora (Guante y calcetín)• Ototoxicidad• Muy activo en cáncer testicular, cabeza y cuello,

pulmón y ovario.

Carboplatino

Oxaliplatino

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Antimetabolitos

Antagonistas del ácido fólico

• Metotrexate• Fase S del ciclo• LLA

– Profilaxis intratecal– Mantenimiento de la remisión completa

• Linfoma de Burkitt• Corioepitelioma• Quimioterapia complementaria

– Mama, osteosarcoma y de cabeza y cuello.

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Antimetabolitos

Antagonistas del ácido fólico

• Metotrexate

• Acido folínico (leucovorin)• Mucositis oral• Nefrotoxicidad• Hepatotoxicidad

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Análogos de las purinas

• Interfieren en la formación de las bases purínicas– Adenina y guanina

• 6-mercaptopurina– Fase S del ciclo– Mielodepresión, hepatotoxicidad, náuseas y

vómitos• Azatioprina • 6-tioguanina

Antimetabolitos

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Análogos de las pirimidinas

• 5-fluorouracilo (5-FU)

• Toxicidad tubular renal• Mucositis• Toxicidad medula ósea• Es eficaz en el cáncer del aparato digestivo

Antimetabolitos

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Análogos de las pirimidinas

• Citarabina (Arabinósido de citosina)• Su acción se ejerce en la fase S. • Mucositis• Toxicidad medula ósea• Neurológica (dosis alta)• Conjuntivitis (dosis alta)• Edema pulmonar no cardiogénico

Antimetabolitos

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Antibióticos

Antraciclínas

• Inhibición de la síntesis de ADN– Interacción con la topoisomerasa II

• Las topoisomerasas resuelven problemas topológicos relacionados con la configuración terciaria de las moléculas del DNA

• La separación de las dos cadenas complementarias de DNA durante el proceso de replicación, genera una serie de distorsiones que, sin la acción de estas enzimas, darían lugar a la interrupción del ciclo celular.

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Antibióticos

Antraciclínas

• Daunorubicina• Leucemias agudas

• Adriamicina• Irritante vascular, alopecia

• Mielodepresión

• Mucositis, náuseas y vómitos

• Miocarditis tóxica

• Doxorrubucina

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Otros• Actinomicina-D

• Streptomyces antibioticus

• Se intercala con el DNA, al que bloquea y anula para la síntesis de nuevos ácidos nucleicos

• También actúa sobre la topoisomerasa

• Fenómeno de Raynaud

• Náusea Mucositis Vesicante

• Alopecia

• Mitomicina-C

Antibióticos

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Otros

• Bleomicina

• Streptomyces verticillus• Provoca roturas en la cadena simple y en la

doble hélice del DNA• Neumonitis aguda• Efectos cutáneos

Antibióticos

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Derivados de plantas

Derivados de la vinca

• Actúan en la fase M• Disrupción de los microtúbulos como resultado de su

unión a la tubulina• La célula se detiene en metafase.

• Vincristina• Toxicidad medular• Vesicante• Alopecia-náuseas-vómitos• Polineuritis periférica

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Derivados de plantas

Derivados de la vinca

• Vincristina

• LLA• Linfomas no hodgkin• Enfermedad de Hodgkin• Tumores sólidos infantiles

• Wilms• Neuroblastoma• Rabdomiosarcoma

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Derivados de plantas

Derivados de la vinca

• Vinblastina• Enfermedad de Hodgkin• Cánceres de testículo, cabeza y cuello• Adenocarcinoma renal.

• Vindesina• Cáncer de pulmón y esófago.

• Vinorelbina• Cáncer de pulmón de célula no pequeña y en mama.

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Derivados del podofilino

• Etopóxido

• Fase S y G1 (roturas del ADN)• Alopecia• Vómitos• Estomatitis• Mielodepresión

Derivados de plantas

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Derivados del tejo

• Paclitaxel

• Hipersensibilidad – Premedicar con esteroides,bloqueadores de H1

• Toxicidad medular• Alopecia• Neuropatía sensorial• Trastorno de la conducción cardiovascular

Derivados de plantas

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Derivados del tejo• Taxol

– Taxus brevifolia

– Interfiere en el microtúbulo

• En sentido contrario a los derivados de la Vinca

• Estabiliza los microtúbulos

– Cáncer de ovario, mama, mieloma, pulmón de célula no pequeña y adenocarcinoma de origen desconocido.

• Taxotere. – Cáncer de mama, de pulmón de célula no pequeña y

sarcomas

Derivados de plantas

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Sustancias diversas

Procarbazina

• Degrada ADN por autooxidación• Se administra vía oral• Enfermedad de Hodgkin, otros linfomas• Náuseas y vómitos (Efecto disulfiram)• Mielodepresión, neuropatía periférica, depresión y

letargia

Dacarbazina (DTIC)

• Forma parte de la pauta ABVD (con adriamicina, bleomicina y vinblastina) en el linfoma de Hodgkin

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Mesilato de imatinib

• El imatinib es una sustancia de bajo peso molecular• Antagonista de la proteincinasa• Inhibe de manera competitiva el sitio de fijación del

ATP en la Bcr-Abl, proteína de fusión (LMC)• Inhibidor de la tirosincinasa del receptor al factor

de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR)• Náusea• No es frecuente la mielosupresión

• El mesilato de imatinib– Inhibe específicamente la

actividad de tirosina cinasa del oncogen bcr/abl

– Bien tolerado

– 400 mg/día VO

– Control casi universal (98%) de la fase crónica

– Efectos adversos: nauseas, edema periorbital, edema, rash y mialgias. Casi siempre son modestos.

– Dasatinib (o nilotinib).

TratamientoLMC

Sitio de acción de fármacos locus-específicos.

Lapatinib, erlotinib, gefitinib e imatinib, al actuar en el sitio de unión de ATP envían señales procedentes de las tirosincinasas receptoras vinculadas con el factor de crecimiento (receptor tyrosine kinases, RTK) como EGF-R, erbB2 o c-kit; o por cetuximab, trastuzumab o panitumomab. Las tirosincinasas (tyrosine kinases, TK) no estimuladas directamente por factores de crecimiento, como p210bcr-abl o src pueden ser inhibidas por imatinib, dasatinib o nilotinib.

Sitio de acción de fármacos locus-específicos.

Las señales proyectadas en etapas siguientes (inferiores) por partes de receptores de factores de crecimiento pueden ser afectadas por el inhibidor de cinasa con acción en múltiples locus como sorafenib que actúa en c-raf y al llegar al núcleo afecta la expresión génica que puede ser modificada por vorinostat, modulador transcriptivo locus-específico (actúa en la desacetilasa de histona); derivados de azacitidina (actúan en la metiltransferasa de DNA) o moduladores del receptor retinoide del ácido holo-trans retinoico (ATRA) o bexaroteno.

Sitio de acción de fármacos locus-específicos.

Los receptores de citocina (cytokine receptors, CkR) constituyen un estímulo para la degradación de la subunidad inhibitoria del factor de transcripción NF  B por parte del proteosoma. Bortezomib inhibe este proceso y puede evitar la activación de genes que dependen de NF  B, entre otros efectos vinculados con el crecimiento. El sorafenib y el sunitinib, que actúan como inhibidores de los receptores VEGF pueden modular la función de vasos sanguíneos del tumor a través de su acción en células endoteliales, en tanto que el bevacizumab actúa preferentemente en los mismos procesos al combinarse con el propio factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

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Relación del ciclo celular tumoral con la actividad de los antineoplásicos

AGENTES CICLO ESPECIFICOS NO CICLO ESPECIFICOS

Antimetabolitos (Metotrexate, citarabina, fluorouracilo, 6-mercaptopurina, hidroxiurea)

Agentes alquilantes (busulfán, ciclofosfamida, mecloretamina, melfalán, tiotepa, clorambucilo)

Antraciclinas (Doxorubicina, daunorubicina)

Antibióticos (dactinomicina, mitomicina)

Bleomicina Componentes de Platino

(cisplatino, carboplatino)

Camptotecinas (Irinotecan, topotecan)

Nitrosoureas (BCNU, CCNU)

Alcaloides de plantas (vincristina, vinblastina, etopóxido, taxol)

Dacarbazina

 l-Asparaginasa

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Inmunoterapia• El objetivo es estimular respuestas

inmunológicas efectivas del huésped contra el tumor.

• Las estrategias utilizadas incluyen

• Anticuerpos monoclonales• Citocinas• Terapia celular adoptiva• Vacunas tumorales.

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Anticuerpos monoclonales• Específicos para un antígeno particular

– Expresíón única o predominante en la célula tumoral.

• A partir de la immunización de ratones antígenos tumorales humanos.

– Producción de anticuerpos específicos– Se pueden "humanizar" y producir a gran escala.

• La administración de anticuerpos contra proteínas expresadas en la superficie de las células de linfomas, cáncer de mama y de colon ha resultado en respuestas clínicas antitumorales importantes

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Anticuerpos contra el antígeno CD20

• El antígeno CD20– En la superficie de los linfocitos B normales– Más del 90% de linfomas no Hodgkin de células B.

• Se ha desarrollado un anticuerpo humanizado – Rituximab (Mabthera© )– Se une específicamente a este antígeno– Ejerce efectos citolíticos sobre las células B que

expresan CD20• Inducción de citotoxicidad celular dependiente

de anticuerpos• Citotoxicidad dependiente de complemento• Inducción de apoptosis (muerte celular

programada).

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Anticuerpos contra el antígeno CD20

• Tiene actividad antitumoral– Pacientes con linfomas no hogkinianos foliculares o

de bajo grado de células B CD20-positivos que recidivan o son resistentes a la quimioterapia

– 48% de respuestas• Incluyendo un 6% de respuestas completas

• Primer anticuerpo monoclonal aprobado en EE.UU. para el tratamiento de una enfermedad maligna.

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Anticuerpos contra el receptor HER2

• Muchas células tumorales expresan valores altos de la proteína HER2

– Receptor de factores de crecimiento codificado por el oncogén HER2.

• Se dispone de anticuerpos que se unen con gran afinidad al receptor HER2

– Trastuzumab (Herceptin©)– Inhiben el crecimiento de tumores con valores altos

de estos receptores. – Inhiben la función del producto de un oncogén– Estimulación de una respuesta de citotoxicidad

celular dependiente de anticuerpos.

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Anticuerpos contra el receptor HER2

• En el cáncer de mama– Estos anticuerpos han conseguido importantes

respuestas en pacientes con enfermedad metastásica avanzada y además potencian los efectos de la quimioterapia.

• Estos resultados han motivado su aprobación para el tratamiento del cáncer de mama

• Se han desarrollado anticuerpos humanizados contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico

– Producto de otro oncogén de la misma familia que HER2

– En fase de evaluación clínica como agente antitumoral en diversos tipos de tumores.

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Bevacizumab

• Avastin©

• Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF)

• Inhibe su interacción con los receptores VEGFR1 y VEGFR2

• VEGF regula la proliferación vascular y la permeabilidad, y inhibe la apoptosis de nuevos vasos sanguíneos

• Su expresión esta aumentada e una variedad de tumores

– Mama, ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas y colorectal

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Citocinas

• Interferón• Interferón alfa es activo en diversas

enfermedades hematológicas– Tricoleucemia. (90% la mayoría de forma parcial)– LMC. (80%)– Linfomas no Hodgkin de bajo grado de malignidad

(50%)– Algunos casos de linfomas T cutáneos. – LLC no tratada previamente– Mieloma múltiple

• Tiene también actividad en el cáncer renal y en el sarcoma de Kaposi, y es eficaz en el tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo.

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Citocinas

• Interleucina-2 (IL-2)

• Cáncer renal – 5-10% de respuestas completas– 10-15% de remisiones parciales

• Melanoma• Linfomas no Hodgkin.