10.-Fisiopatologia de La Dm2

FISIOPATOLOGIA Y CLINICA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2

HISTORIA DE LA DIABETESHISTORIA DE LA DIABETES

HISTORIA DE LA DIABETESHISTORIA DE LA DIABETES1. La palabra Diabetes proviene del griego “

atravesar” fue utilizada por primera vez por Aretaeus de Cappadocia en el siglo II d.c. Diabetes---- evacuar gran cantidad de liquido. (Mellitus ---- miel).

2. La diabetes es una dolencia terrible, no muy frecuente entre los varones que consiste en la disolución de la carne y los miembros en orina.

3. Los pacientes nunca dejan de orinar y el flujo es incesante. Es imposible impedir que beban u orinen

4. Si dejan de beber durante algún tiempo sus bocas y sus cuerpos se resecan, agitación y una sed ardiente y en breve tiempo expiran

HISTORIA DE LA DIABETESHISTORIA DE LA DIABETES

En la década de los años 80, en el S. XX, a partir de la división del ADN de ciertas bacterias, la ingeniería genética obtuvo insulina humana, uno de los mayores acontecimientos médicos del S. XX.

Diabetes mata 1 Americano cada 3 minutos

Nuevos casos diagnosticados cada 40 seg

Mas muertes que cancer de mama .

Espectativa de vida : 15 años menos que no-diabeticos.

Afecta 177 million personas

en el mundo. 300 million tendran diabetes

2025.

18 Million

Millo

nes

2025

2000

1995

100

0

200

300

150

300

Diabetes tipo 2~ 90%

~ 6 Millones por año

140

280

Epidemia de la Diabetes – Vision Global

“Asia, población latina en los EE.UU. y

América del Sur tendrán los mayores

aumentos...”

“Asia, población latina en los EE.UU. y

América del Sur tendrán los mayores

aumentos...”

DEFINICIONDEFINICION

“Diabetes Mellitus”

Grupo de desórdenes metabólicos caracterizados por hiperglicemia que puede resultar en Enfermedad Microvascular o Macrovascular “

American Diabetes Association, 2005.

Mor

bili

dad

y M

orta

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d D

M 2

DiabetesTGAObesidad

350

25

0

15

0

50250

200

150

100

500

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Glu

cosa

(m

g/d

L)Fu

nci

ón r

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tiva

(%)

HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

Glucemia postprandial

Insulinorresistencia

Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

DiabetesTGAObesidad

350

25

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0

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200

150

100

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-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

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Glu

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Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

DiabetesTGAObesidad

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Glucemia de ayuno

Falla de célula B

Insulinemia normal

Años de diabetes

Años de diabetes

Cómo La Insulino Resistencia Conduce a Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2La Diabetes Tipo 2

Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449–500.

Insulino resistencia

Insulino Secreción

Glucemia

Normal Diabetes tipo 2

Tiempo

Patología de DM2

Insulinoresistencia Función de Cél. Beta

Glucemia

Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adecuada Inadecuada

Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

UKPDS: deterioro progresivo en el tiempo de la funcion de las celulas-

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60

20

40

60

80

100

Anos desde el diagnostico

Funcion (%)Celulas beta

©1999 PPS

Intervencion

Insulinorresistencia y declinación Insulinorresistencia y declinación progresiva de Función de Célula progresiva de Función de Célula


DisfunciónDisfunción CélulaCélula

proinsulina: insulina proinsulina: insulina

Hiperglicemia(“Glucotoxicidad”)

Ácidos Grasos Libres

(“Lipotoxicidad”)

SECRECION DE INSULINA NORMAL

En pacientes con Diabetes Tipo 2, la fase rápida En pacientes con Diabetes Tipo 2, la fase rápida de Secreción de Insulina se alterade Secreción de Insulina se altera

Normal Diabetes tipo 2

120

100

80

60

40

20

0–30 0 30 60 90 120

Tiempo (minutos)

–30 0 30 60 90 120

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(µU

/ml)

120

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20 g de glucosa

iv20 g de

glucosa iv

Tiempo (minutos)

Insulino Resistencia y Disfunción de células produce Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2

Célula pancreática Insulino Resistencia

Hígado

Hiperglicemia

Degranulación células Contenido Insulina reducido

Músculo(TG Tejido Adiposo

Transporte de glucosa y Actividad de GLUT-4 disminuída

Lipólisis aumentada

AGLplasma elevados

+ -

Insulina plasmabaja

Salida glucosa aumentada

FNTelevado

ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2

• Captacion de glucosa disminuida

• Secrecion de Insulina Alterada

• Secrecion incrementada de Glucagon

• Produccion hepatica de glucosa aumentada

• Efecto incretina disminuido

• Lipolisis incrementada• Reabsorcion Renal de

Glucosa incrementada.

Sobrepeso - obesidadSobrepeso - obesidad SedentarismoSedentarismo Dieta Hidrato de Carbono simplesDieta Hidrato de Carbono simples Dieta Grasas SaturadasDieta Grasas Saturadas Presencia de ácidos grasos libres (AGL) por Presencia de ácidos grasos libres (AGL) por

lipólisis incrementada (manifestación de lipólisis incrementada (manifestación de resistencia a la insulina en el tejido adiposo) resistencia a la insulina en el tejido adiposo) síntesis de triglicéridos aumentada a nivel síntesis de triglicéridos aumentada a nivel hepàtico aumento de VLDLhepàtico aumento de VLDL

FACTORES AMBIENTALES

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (1)HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA EN LA DM2 (1)

** Los Individuos con DM2 se caracterizan:Los Individuos con DM2 se caracterizan:

1. 1. Defectos en la Secreción de Insulina.Defectos en la Secreción de Insulina.

2. 2. Resistencia a la Insulina a nivel del Músculo, Resistencia a la Insulina a nivel del Músculo, Hígado y Adipocito.Hígado y Adipocito.

3. 3. Anormalidades en la Captación de la Glucosa.Anormalidades en la Captación de la Glucosa.

** Dentro de la población con Tolerancia Normal a la Dentro de la población con Tolerancia Normal a la Glucosa, aprox 20-25% son Severamente Resistentes a Glucosa, aprox 20-25% son Severamente Resistentes a la acción de la Insulina; y, los sujetos en el cuartil mas la acción de la Insulina; y, los sujetos en el cuartil mas bajo de sensibilidad a la insulina son tan Insulino bajo de sensibilidad a la insulina son tan Insulino resistentes como los pacientes DM2.resistentes como los pacientes DM2.


• La 1era fase de secreción de Insulina durante un TTOG La 1era fase de secreción de Insulina durante un TTOG (0-30 min) y durante un TTEVG(0-10 min) tienden a (0-30 min) y durante un TTEVG(0-10 min) tienden a ser reducidas en la mayoría de pacientes DM2 con una ser reducidas en la mayoría de pacientes DM2 con una GPA > 110-120mg/dl.GPA > 110-120mg/dl.

• Investigaciones en familiares de Primer Grado de DM2 Investigaciones en familiares de Primer Grado de DM2 y en Gemelos han proveído fuerte evidencia de la base y en Gemelos han proveído fuerte evidencia de la base genética de la disfunción de la Célula Beta.genética de la disfunción de la Célula Beta.

• GLUCOTOXICIDAD:GLUCOTOXICIDAD: Una mínima elevación en la Una mínima elevación en la concentración Gluc Plasmát Media, en la presencia de concentración Gluc Plasmát Media, en la presencia de una masa reducida de céls beta, puede iniciar una falla una masa reducida de céls beta, puede iniciar una falla mayor en la secreción de insulina por el remanente mayor en la secreción de insulina por el remanente tejido pancreático. Exposición prolongada de las céls tejido pancreático. Exposición prolongada de las céls beta a altas concentraciones de Glucosa ha demostrado beta a altas concentraciones de Glucosa ha demostrado alterar la transcripción génica, iniciando la alterar la transcripción génica, iniciando la disminución de la síntesis y secreción de Insulina.disminución de la síntesis y secreción de Insulina.


• LIPOTOXICIDAD:LIPOTOXICIDAD: Exposiciones de la cél beta a Exposiciones de la cél beta a incrementos fisiológicos de AAL por cortos periodos de incrementos fisiológicos de AAL por cortos periodos de tiempo ESTIMULA la Secreción de Insulina. Exposiciones tiempo ESTIMULA la Secreción de Insulina. Exposiciones crónicas a niveles elevados de AAL INHIBE la Secreción de crónicas a niveles elevados de AAL INHIBE la Secreción de Insulina vía activación del Insulina vía activación del Ciclo de Randle.Ciclo de Randle.

• DEFICIENCIA Y/O RESISTENCIA DE “IN CRETINAS”: DEFICIENCIA Y/O RESISTENCIA DE “IN CRETINAS”: Dos Hormonas GI: GIP y GLP-1 , son responsables del mas Dos Hormonas GI: GIP y GLP-1 , son responsables del mas del 90% del efecto de Incretinas observadas luego de del 90% del efecto de Incretinas observadas luego de ingestión de alimentos o glucosa. Ambos son liberados de ingestión de alimentos o glucosa. Ambos son liberados de céls endocrinas del duodeno y yeyuno en rpta a CH céls endocrinas del duodeno y yeyuno en rpta a CH luminales pero no en rpta a la glucosa circulante, y su luminales pero no en rpta a la glucosa circulante, y su liberación es proporcional a la carga de glucosa oral y liberación es proporcional a la carga de glucosa oral y dependiente de la absorción de la glucosa a través de la dependiente de la absorción de la glucosa a través de la mucosa intestinal.mucosa intestinal.


• El número de céls beta en un determinate crítico de la El número de céls beta en un determinate crítico de la cantidad de insulina que es secretada por el pancreas. cantidad de insulina que es secretada por el pancreas. Se ha demostrado un 20-40% de reducción en la masa Se ha demostrado un 20-40% de reducción en la masa de céls beta en DM2 de larga data. Histológicamente de céls beta en DM2 de larga data. Histológicamente son morfológicamente normales, con la excepción de son morfológicamente normales, con la excepción de DEGRANULACION de la Cél Beta. La formación de DEGRANULACION de la Cél Beta. La formación de nuevos islotes de los conductos exocrinos esta nuevos islotes de los conductos exocrinos esta marcadamente reducido en DM2.marcadamente reducido en DM2.

• Una asociación entre el bajo peso al nacer y el Una asociación entre el bajo peso al nacer y el desarrollo de Tolerancia Anormal a la Glucosa y DM desarrollo de Tolerancia Anormal a la Glucosa y DM ha sido demostrado en varias poblaciones. La ha sido demostrado en varias poblaciones. La malnutricón fetal se ha asociado con el desarrollo de malnutricón fetal se ha asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina posterior.resistencia a la insulina posterior.

Glucosa

HIGADO

Tejido periferico(Musculo)

Pancreas

Defecto Receptor +postreceptor

Incrementoproducion

glucosaSecrecion alterada

de Insulina

Resistencia

Insulina

Causas de Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2

©1997 PPS

Extrapolación del Tiempo de Deterioro Extrapolación del Tiempo de Deterioro de la Disfunción de Células Betade la Disfunción de Células Beta

Adaptado de UKPDS 16. Adaptado de UKPDS 16. DiabetesDiabetes 1995. 1995.

ITGITG

Años desde el diagnósticoAños desde el diagnósticoAños desde el diagnósticoAños desde el diagnóstico

0000

20202020

40404040

60606060

80808080

100100100100

Fu

nci

ón

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célu

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(%)

––1212––1212 ––1010––

1010––

66––

66––

22––

220000 2222 6666 10101010 14141414

HiperglicemiaHiperglicemiaPostprandialPostprandial

DiabetesDiabetesTipo 2Tipo 2Fase IFase I

DiabetesDiabetesTipo 2Tipo 2Fase IIFase II

Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2Fase IIIFase III

Acciones fisiológicas Acciones fisiológicas

GLUCOSA

Intestino

GLP-1

GLUCAGON

INSULINA

β

α δ

GlucosaNutrientes

EstimulaInhibe

Páncreas

Secreción de Insulina alterada

Producción de glucosa hepatica

aumentada

Captación de Glucosa disminuida

HIPERGLICEMIA

Tejido Adiposo



aumentada


HIPERGLICEMIA

Lipolisis incrementada

ROL DE LA LIPOTOXICIDAD EN LA DM 2



aumentada


LIPOTOXICIDAD

ROL DEL MIOCITO EN LA DM 2



aumentada


LIPOTOXICIDAD

Las Incretinas

Secreción de

Insulina alterada


aumentada


HIPERGLICEMIA

Lipolisis

incrementada

Efecto Incretina

disminuido

Etiología de la falla de la celula beta en la DM 2

RESISTENCIA A LA INSULINA

• Actividad Serina Kinasa incrementada del Receptor de Insulina (RI)

• Actividad incrementada de autofosforilación del RI

Azziz R, JCE & M, 2002. 87: 4055-4059.

Genotipo proinflamatorio

• TNF alfa.

• IL 6.

• gp 130

• Receptor de IL 6 alfa.

Escobar Morreale ett al. Endorine Reviews. 2005: 26: 251-82.

Genes involucrados en la RI

Acción y secreción de Insulina:• INRS: Region de Receptor de Insulina• VNTR: Tamdem Repetido de Numero Variable

de Insulina.• IRS 1: Sustrato de Receptor de Insulina

tipo 1.• IRS 2: Sustrato de Receptor de Insulina tipo 2.• INS: Insulina• Sistema IGF.• PPAR Gamma.

Escobar Morreale ett al. Endorine Reviews. 2005: 26: 251-82.

Etiología de la falla de la celula beta en la DM 2

DEFECTOS INTRAMIOCELULARES EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

• Defectos intramiocelulares en la acción de la insulina• Transporte alterado de la glucosa

• Sintesis reducida de glucogeno

• Oxidacion de glucosa disminuida

SEÑAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA ESTADO

NORMAL

SEÑAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA EN LA DM2

SEÑAL DE TRANSDUCCION DE LA INSULINA EN LA DM2

INCRETINAS

• En la DM2 hay un deficit de GLP 1

• Hay resistencia al efecto estimulador de secreción de insulina de GIP

El Riñon

Secreción de

Insulina alterada


aumentada


HIPERGLICEMIA

Lipolisis

incrementada

Efecto Incretina

disminuido

Célula alfa Pancreatica Secreción

incrementada de glucagon

Reabsorción de glucosa

incrementada

HOMEOSTASIS NORMAL DE LA GLUCOSA

InsulinaInsulina Glucagon

UTILIZACION

PRODUCCION

FILTRACION Y REABSORCION RENAL

Glucosa Plasmática en ayunas 90 mg%

ROL DEL RIÑON EN LA HOMEOSTASIS DE LA

GLUCOSA• Total de glucosa corporal 450 gr

• Utilización de glucosa• Cerebro 125 gr /d.

• Resto del cuerpo 125 gr/d.

• Glucosa en la dieta 180 gr/d

• Producción de glucosa

Glucogenolisis y gluconeogenesis 70 gr/d

• Filtración y reabsorción de glucosa

por el riñon 180 gr/d

J Int Med 2007: 201: 32-41

Obesidad CentralObesidad CentralMarcador independiente de riesgo cardiovascularLos hispanos estan predispuestos a Obesidad Central

Obesidad Generalizada

Obesidad Central

vs

QUIENES PUEDEN TENER DIABETES?

Distribución de los grupos con CAD según Edad

Conclusiones

Existen diversos órganos involucrados en la fisiopatología de la DM2• Base genética

• Páncreas: Célula beta y célula alfa

• Tejido Adiposo

• Musculo

• Intestino (Incretinas)

• Riñón

• Cerebro

Criterios diagnósticos de diabetesCriterios diagnósticos de diabetes

Cribado de diabetesCribado de diabetes

Documents

10.-Fisiopatologia de La Dm2