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Fisiopatología de la Fisiopatología de la OsteoporosisOsteoporosis
Dr. Juan Angulo SolimanoDr. Juan Angulo Solimano
Profesor Principal de MedicinaProfesor Principal de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San MarcosUniversidad Nacional Mayor de San Marcos
Lima, 21 de Enero del 2011
Osteoporosis: DefiniciónOsteoporosis: Definición
Proceso esquelético caracterizado por Proceso esquelético caracterizado por disminución de la masa ósea y disminución de la masa ósea y alteraciones micro arquitecturales que alteraciones micro arquitecturales que aumentan la fragilidad ósea y aumentan la fragilidad ósea y favorecen las favorecen las fracturas “fracturas “por trauma por trauma mínimo”mínimo”
Hueso Esponjoso o TrabecularVértebrasInterior de huesos planosInterior de huesos largos (en lasEpífisis)
Hueso Compacto o CorticalSuperficie de huesos largosy de huesos planosEsqueleto apendicular: díáfisis
Riesgo de CaídasRiesgo de Caídas
AlcoholismoAlcoholismo Benzodiazepinas, Benzodiazepinas,
Anti-hipertensivosAnti-hipertensivos EdadEdad
DemenciaDemencia Agudeza VisualAgudeza Visual Hipotrofia Hipotrofia
MuscularMuscular ParkinsonParkinson Paresias, secuelas Paresias, secuelas
de ACV, etc.de ACV, etc.
Factores Ambientales
Factores Personales
Fractura
Trauma: CaídasFragilidad
Baja Masa ÓseaMicro arquitectura ósea deteriorada
Pérdida Ósea IncrementadaMenopausia Envejecimiento
Fractura
Trauma: CaídasFragilidad
Baja Masa ÓseaMicro arquitectura ósea deteriorada
Pico de Masa Ósea Bajo
Pérdida Ósea IncrementadaMenopausia Envejecimiento
MASA OSEA
PICO de Masa Ósea PICO de Masa Ósea Cambios con la EdadCambios con la Edad
HombresMujeres
PICO
Menopausia
Envejecimiento
Fractura
Trauma: CaídasFragilidad
Baja Masa ÓseaMicro arquitectura ósea deteriorada
Pico de Masa Ósea Bajo
Pérdida Ósea IncrementadaMenopausia Envejecimiento
Fractura
Trauma: CaídasFragilidad
Baja Masa ÓseaMicro arquitectura ósea deteriorada
Pico de Masa Ósea Bajo
Pérdida Ósea IncrementadaMenopausia Envejecimiento
Genéticossexoraza
tipo constitucional
Fractura
Trauma: CaídasFragilidad
Baja Masa ÓseaMicro arquitectura ósea deteriorada
Pico de Masa Ósea Bajo
Pérdida Ósea IncrementadaMenopausia Envejecimiento
Genéticossexoraza
tipo constitucional
HábitosNutrición Alcohol Tabaco
Enfermedades y
Medicamentos
Dieta rica en Proteínas y sodioDiuréticos de asa
Hipercalciuria
Baja absorciónde calcio
Baja ingesta de calcio
Baja formación ósea
OSTEOPOROSIS
Menopausia(hipoestrogenismo)
Déficit de vit. D
No tomar lecheIntol. a lactosa
AlcoholismoTabaquismoVida sedentariaEnvejecimiento
Resorción óseaaumentada
Metabolismo Oseo
Hormonas que Intervienen
Hormona Paratiroidea
Vitamina D
Calcitonina
Hormona de Crecimiento
Tiroxina
Hormonas esteroideas
Insulina (papel dudoso)
HiperparatiroidismoHipertiroidismo
HipercortisonismoResorción
-Hipogonadismo-Déficit de Hormona de Crecimiento -Hipercortisonismo
Formación
Hormona de Crecimiento y Hormona de Crecimiento y Factores de Crecimiento Factores de Crecimiento Similares a la InsulinaSimilares a la Insulina
OsteoporosisOsteoporosisUna ClasificaciónUna Clasificación
PRIMARIA PRIMARIA (Idiopática): “TIPOS I y (Idiopática): “TIPOS I y II”II”
SECUNDARIASECUNDARIA Endocrinológicas: hipogonadismo, Endocrinológicas: hipogonadismo,
hipercortisonismo, hipertiroidismo, hipercortisonismo, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, Diabetes tipo I y IIhiperparatiroidismo, Diabetes tipo I y II
Digestivas: Malabsorción, Obstrucción Digestivas: Malabsorción, Obstrucción BiliarBiliar
Hematológicas: Cánceres, mielomaHematológicas: Cánceres, mieloma Genéticas: Osteogénesis imperfectaGenéticas: Osteogénesis imperfecta Otras: AR, inmovilización, etc.Otras: AR, inmovilización, etc.
Ciclo de Remodelación ÓseaCiclo de Remodelación ÓseaOsteoblastos
Derivan de células mesenquimales multipotentes que tambien dan origen a los condrocitos, células musculares y adipocitos
Formación 4-6 meses
Osteoclastos Derivan de célula precursoras de linaje monocito/macrófago
Resorción 2-4 semanas
10% del esqueleto adulto se remodela cada año
¡Esqueleto nuevo cada 10 años!
Recambio Óseo en una Unidad de Recambio Óseo en una Unidad de Remodelamiento de un AdultoRemodelamiento de un Adulto
La Pérdida Ósea Resulta La Pérdida Ósea Resulta de un Balance Negativo de un Balance Negativo entre la Formación y la entre la Formación y la
ResorciónResorción
Primera Señal MolecularPrimera Señal Molecular
Células de Linaje Monocito/Macrófago
Proliferación
Receptor del Factor
Estimulante de Colonias de Macrófagos
Factor Estimulante de Colonias de Macrófagos
Diálogo Células ÓseasDiálogo Células Óseas
RANK
1RANKL
Pre-Osteoblasto (célula estromal)
Pre-Osteoclasto (Linaje monocito/macrófago)
RANK
2
Osteoblasto
Osteoclasto Maduro
3 OPG
Síntesis de Colágeno
Mineralización
4
RANKRANK
Es un receptor trans-membrana tipo I, Es un receptor trans-membrana tipo I, se expresa en la superficie de los se expresa en la superficie de los osteoclastos. osteoclastos.
Activa -entre otras- la vía NFActiva -entre otras- la vía NFҚҚββ. . Su expresión es indispensable para:Su expresión es indispensable para:
la diferenciación y activación de la diferenciación y activación de osteoclastos y por tanto la resorción de osteoclastos y por tanto la resorción de hueso hueso
la regulación de la homeostasis del calcio la regulación de la homeostasis del calcio por las hormonas calcio trópicaspor las hormonas calcio trópicas
RANKLRANKL Es un polipéptido trans membrana tipo II Es un polipéptido trans membrana tipo II
(terminal carboxilo extracelular) (terminal carboxilo extracelular) Se halla en la superficie de los osteoblastos y Se halla en la superficie de los osteoblastos y
por clibaje proteolítico puede pasar a la forma por clibaje proteolítico puede pasar a la forma solublesoluble
Su expresión en los osteoblastos coordina el Su expresión en los osteoblastos coordina el remodelamiento al estimular la resorción por remodelamiento al estimular la resorción por los osteoclastos localeslos osteoclastos locales
Las hormonas y otros factores que estimulan la Las hormonas y otros factores que estimulan la resorción ósea in vivo, inducen la expresión de resorción ósea in vivo, inducen la expresión de RANKL en las células osteogénicas estromalesRANKL en las células osteogénicas estromales
A su vez, los osteoclastos estimulan la síntesis A su vez, los osteoclastos estimulan la síntesis de hueso por los osteoblastos estrechamente de hueso por los osteoblastos estrechamente adyacentes mediante un proceso llamado adyacentes mediante un proceso llamado “acoplamiento”“acoplamiento”
La OsteoprotegerinaLa Osteoprotegerina PProteína solubleroteína soluble que bloquea la formación de que bloquea la formación de
osteoclastos in vitro y la resorción ósea in vivoosteoclastos in vitro y la resorción ósea in vivo Regula la Densidad y Masa Ósea en animalesRegula la Densidad y Masa Ósea en animales Su administración sistémica bloquea la resorción Su administración sistémica bloquea la resorción
ósea patológica en varios modelos animalesósea patológica en varios modelos animales Actúa como un Actúa como un receptor señuelo, receptor señuelo, bloquendo labloquendo la
unión del RANKL a su receptor celular RANK unión del RANKL a su receptor celular RANK Es producida por osteoblastos en respuesta a Es producida por osteoblastos en respuesta a
agentes anabólicos tales como los estrógenos y agentes anabólicos tales como los estrógenos y LAS PROTEÍNAS ÓSEAS MORFOGÉNICAS LAS PROTEÍNAS ÓSEAS MORFOGÉNICAS (BMPs)(BMPs) relacionadas al factor de crecimiento y relacionadas al factor de crecimiento y transformación (TGF-transformación (TGF-ββ) )
Diferenciación de Diferenciación de OsteoclastosOsteoclastos
Células de Linaje Monocito/Macrófago Proliferación
Diferenciación, multiplicación y fusión
Activo
InactivoPre- O
steoblasto
Receptor de M-CSF-1
M-CSFRANK
RANK-LOPG
RANKLRANK
OPG
Células estromales/osteoblastos
M-CSFc-fms
Macrófago
Osteoclasto
HCO3-
Cl -
Cl -H+
H+ HCO3
-
Mecanismo Molecular de Resorción Ósea Ej: PTH
RGD RGD (integrinas)
Teitelbaum SL Washington University
Redes de Señalización RANKL Redes de Señalización RANKL en los Osteoclastosen los Osteoclastos
OsteoclastoActivado
MAPK
Redes Intracelulares del Osteoclasto Redes Intracelulares del Osteoclasto Luego de la activación del RANKLuego de la activación del RANK
TRAFTRAF: : FFactores citoplásmicos actores citoplásmicos AAsociados al sociados al
RReceptor del eceptor del TTNF. NF. Son varios y se encargan de ensamblar a las Son varios y se encargan de ensamblar a las
proteínas de señal que dirigen la expresión proteínas de señal que dirigen la expresión
de genes (en el núcleo) específicos de las de genes (en el núcleo) específicos de las
células de linaje osteoclástico que células de linaje osteoclástico que
conducirán a la diferenciación y activaciónconducirán a la diferenciación y activación
El TRAF6El TRAF6 es el principal adaptador del RANK es el principal adaptador del RANK
activado. Se une al dominio intracelular del activado. Se une al dominio intracelular del
RANKRANK
IKK IKK – – NF-NF-ҚҚββ – – p50,p52p50,p52
JNKJNK – Kinasa c-JunN-terminus – Kinasa c-JunN-terminus fosfos
MAPK (p38) MAPK (p38) – Kinasa protein-tirosina – Kinasa protein-tirosina
activado por activado por mitógeno mitógeno
ERKERK – Regulador negativo? – Regulador negativo?
Src Src – –
NFATc1NFATc1 – Factor Nuclear c1 de las – Factor Nuclear c1 de las
Célualas T Célualas T activadas activadas
Redes Intracelulares de Redes Intracelulares de Señalización drante el Señalización drante el
desarrollo y activación de los desarrollo y activación de los OsteoclastosOsteoclastos
Transductores de SeñalTransductores de Señal, , reguladores transcripcionalesreguladores transcripcionales y y genes efectoresgenes efectores
IKK IKK – – NF-NF-ҚҚββ – – p50,p52p50,p52
JNKJNK – – fosfos
p38 p38 – – mi, mitfmi, mitf – – CATK, TRAP, Integrina CATK, TRAP, Integrina
ββ3, IF-3, IF-ββ
ERKERK – Regulador negativo? – Regulador negativo?
Src Src – –
Sobrevida,
mocimiento y
re-arreglo del citoesqueleto
Osteoclastogénesis y Osteoclastogénesis y Activación de los Activación de los
OsteoclastosOsteoclastos Más de 24 genes o locus Pueden actuar positiva o negativamente La disrupción de algunos genes da lugar a
Osteopetrosis La disrupción intencional de otros genes
como el de la OPG o el del SHIP (Src homology 2 domain, causan aumento en la osteoclastogénesis y o su activación in vitro, resultando en osteopenia
Osteoclastogénesis y Osteoclastogénesis y Activación de los Activación de los
OsteoclastosOsteoclastos Los genes ejercen sus efectos en diversos estadíos Los genes ejercen sus efectos en diversos estadíos
del desarrollo y activación de los osteoclastos. del desarrollo y activación de los osteoclastos. Algunos genes actúan en la formación y/o Algunos genes actúan en la formación y/o
sobrevida de la célula precursora de osteoclastos sobrevida de la célula precursora de osteoclastos (PU,1 y op/CSF-1) (PU,1 y op/CSF-1)
Otros genes median la habilidad de los Otros genes median la habilidad de los precursores de diferenciarse en osteoclasto precursores de diferenciarse en osteoclasto (RANKL, p50/p52 (RANKL, p50/p52 rel y fos) rel y fos)
Otros en la adherencia y la función lítica del Otros en la adherencia y la función lítica del osteoclasto maduroosteoclasto maduro (src, oc/Tcirg y CATK) (src, oc/Tcirg y CATK)
Osteoclastogénesis y Osteoclastogénesis y Activación de los Activación de los
OsteoclastosOsteoclastos
El análisis continuo de estos genes El análisis continuo de estos genes probablemente definirá importantes probablemente definirá importantes mecanismos de control dentro de los mecanismos de control dentro de los osteoclastos y las redes de control osteoclastos y las redes de control de los mismos.de los mismos.
El “Arsenal Destructor del El “Arsenal Destructor del Osteoclasto”Osteoclasto”
Integrina β3Catepsina K
MMPTRAP
Moduladores del Sistema Moduladores del Sistema RANKL/RANK/OPGRANKL/RANK/OPG
Citokinas, Hormonas y otros Citokinas, Hormonas y otros Factores HumoralesFactores Humorales
Microambiente Óseo y Diálogo Células Microambiente Óseo y Diálogo Células Óseas, Hemáticas y del Sistema InmuneÓseas, Hemáticas y del Sistema Inmune
TNF, IL-1TNF, IL-1CitocinasCitocinas
Pro resortivasPro resortivas
Khosla, S. Endocrinology 2001;142:5050-5055
Inducción de Inducción de Osteoclastogénesis Osteoclastogénesis
Independientemente de Independientemente de RANKLRANKL El TNF-α y la interleukina-1 (IL-1) son capaces
de inducir formación de osteoclastos en cultivos de médula ósea de ratón por un mecanismo independiente del RANKL
IL-6 e IL-11 pueden estimular Osteoclastogénesis independientemente del sistema RANKL/OPG En cultivos de médula ósea En deficiencia estrogénica Il-6 en la enfermedad de paget, mieloma multiple y
enfermedad de gorham stout Utilizan un transductor comun: la glicoproteina 130
Inhibidores de ResorciónInhibidores de ResorciónCompuestosCompuestos TipoTipo MecanismoMecanismo
BisfosfonatosBisfosfonatos Molécula Molécula pequeñapequeña
Apoptosis o Apoptosis o Toxicidad sobre Toxicidad sobre OsteoclastosOsteoclastos
Estrógenos/Estrógenos/
SERMsSERMsMolécula Molécula pequeñapequeña
Agonismo del Agonismo del receptor receptor estrogénicoestrogénico
Antagonistas Antagonistas RANKLRANKL
Proteína Proteína recombinanterecombinante
Bloquea Bloquea interacciónes interacciónes RANKL-RANKRANKL-RANK
Antagonistas Antagonistas ααVV
ββ33**Molécula Molécula pequeñapequeña
Bloquea Bloquea adherencia del adherencia del OsteoclastoOsteoclasto
Inhibidores SrcInhibidores Src** Molécula Molécula pequeñapequeña
Bloquea activación Bloquea activación de osteoclastosde osteoclastos
Inhibidores Inhibidores
CTPKCTPK**Molécula Molécula pequeñapequeña
Bloquea Bloquea degradación de degradación de colagenasascolagenasas
CalcitoninaCalcitonina** PéptidoPéptido Disminuye Disminuye actividad actividad osteoclásticaosteoclástica
Fisiopatologia De La Osteoporosis Fisiopatologia De La Osteoporosis Tipo II: SenilTipo II: Senil
Menor síntesis renal de 1,25 (OH)2 Menor síntesis renal de 1,25 (OH)2
VitDVitD
Menor absorción intestinal de calcioMenor absorción intestinal de calcio
Tendencia a la hipocalcemiaTendencia a la hipocalcemia
Aumento sostenido de PTHAumento sostenido de PTH
Mayor resorción óseaMayor resorción ósea
OsteoporosisOsteoporosis
Principales Factores de RiesgoPrincipales Factores de RiesgoMujeres Caucásicas pos menopausicasMujeres Caucásicas pos menopausicas
Historia personal de Fractura después de los 40 añosHistoria personal de Fractura después de los 40 años Historia de fractura por fragilidad en un familiar de Historia de fractura por fragilidad en un familiar de
primer grado (preferentemente la madre)primer grado (preferentemente la madre) Bajo peso corporal (aproximadamente 127 lbs)Bajo peso corporal (aproximadamente 127 lbs) Fumadora actualFumadora actual Corticoterapia por más de tres mesesCorticoterapia por más de tres meses
Otros Factores de RiesgoOtros Factores de Riesgo
Pobre agudez visual Pobre agudez visual Deficiencia estrógénica a temprana edad Deficiencia estrógénica a temprana edad
(<45 años)(<45 años) DemenciaDemencia Mal estado de salud generalMal estado de salud general Caídas frecuentesCaídas frecuentes Historia de pobre ingesta de lácteosHistoria de pobre ingesta de lácteos Poca actividad físicaPoca actividad física Alcohol más de dos tragos por díaAlcohol más de dos tragos por día
Condiciones Médicas Condiciones Médicas Asociadas a Mayor Riesgo Asociadas a Mayor Riesgo
de Osteoporosis (1)de Osteoporosis (1)AIDS/HIVAIDS/HIV
AmiloidosisAmiloidosis
Espondilitis AnquilosanteEspondilitis Anquilosante
Enfermedad Pulmonar Enfermedad Pulmonar Obstructiva CrónicaObstructiva Crónica
Porfiria congénitaPorfiria congénita
Sindrome de CushingSindrome de Cushing
Desordenes alimentariosDesordenes alimentarios ( anorexia nerviosa) ( anorexia nerviosa)
Mujeres atletas Mujeres atletas amenorreicas amenorreicas
GastrectomíaGastrectomía
Enfermedad de GaucherEnfermedad de Gaucher
HemocromatosisHemocromatosis
HemofiliaHemofilia
HyperparatiroidismoHyperparatiroidismo
Hipogonadismo primario y Hipogonadismo primario y secundariosecundario
HypofosfatasiaHypofosfatasia
Escoliosis IdiopáticaEscoliosis Idiopática
Dieta inadecuadaDieta inadecuada
Condiciones Médicas Condiciones Médicas Asociadas a Mayor Riesgo Asociadas a Mayor Riesgo
de Osteoporosis (2)de Osteoporosis (2)Enfermedad Intestinal Enfermedad Intestinal InflamatoriaInflamatoria
Diabetes Insulino-dependienteDiabetes Insulino-dependiente
Limfoma and leucemiaLimfoma and leucemia
Sindromes de Mala absorciónSindromes de Mala absorción
MastocitosisMastocitosis
Mieloma MúltipleMieloma Múltiple
Esclerosis múltipleEsclerosis múltiple
Anemia perniciosaAnemia perniciosa
Artritis ReumatoideArtritis Reumatoide
Enfwermedad hepática severa, Enfwermedad hepática severa, especialmente cirrosis biliar especialmente cirrosis biliar primariaprimaria
Transección de Médula espinalTransección de Médula espinal
SprueSprue
Accidente Cerebro vascularAccidente Cerebro vascular
TalassemiaTalassemia
TirotoxicosisTirotoxicosis
Secreción tumoral de péptido Secreción tumoral de péptido relacionado a hormona tiroidearelacionado a hormona tiroidea
Pérdida ósea Pérdida ósea
Fármacos que Pueden Fármacos que Pueden Asociarse a Baja Masa Ósea Asociarse a Baja Masa Ósea
en Adultosen AdultosAluminio
Anticonvulsivantes (Fenobarbital, Fenitoina)
Fármacos citotóxicos
Glucocorticosteroides y Adrenocorticotrofina
Agonistas de la liberación de Gonadotrofina
Inmunosupresores
Litio
Uso prolongado de heparina
Progesterona parenteral de acción prolongada
Dosis suprafisiológicas de hormona tiroidea
Tamoxifen (uso premenopaúsico)
Nutrición parenteral total