GNextracapilar

PedroJesúsLabradorHospitalSanPedrodeAlcántara

ComplejoHospitalarioUniversitariodeCáceres

TérminosTérmino Definición PatogénesisGN extracapilar GNquecursaconlaaparición

desemilunas (AP)Variascausas

GNrápidamenteprogresiva GNquecursa conunrápidodeteriorodelafunciónrenal(Clínico)

Muchascausas

Síndrome renopulmonar Fallorenal ypulmonar Muchascausas

SíndromedeGoodpasture GNRPyhemorragiaalveolar Variascausas

Enfermedadpor anti-MBG EnfermedadasociadaconAcespecíficos paracomponentesdelaMBG

EnfermedaddeGoodpasture yenfermedadporanti-MBGpostrasplante deS.deAlport

EnfermedaddeGoodpasture Enfermedadasociada conAcanti-MBG

Autoinmunidadfrenteaα3(IV)NC1

Enfermedadporanti-MBGenpostrasplante deS.deAlport

GNasociadaconeldesarrollodeAcanti-MBGtrastrasplanterenalenpacientesconS.deAlport

InmunidadfrenteacadenaIVdecolágeno deldonanteenpacientesconS.deAlport

GNextracapilar (semiluna)ProliferacióncelularqueocupaelespaciodeBowman,totaloparcialmente,compuestadeelementoscelularesenlosquepredominanlascélulasepitelialesparietales,juntoconpodocitos,macrófagos,fibroblastosyPMN.Elestímuloparasuformaciónsedebealasalidadefibrinadesdelaluzdeloscapilareseindicarupturadelamembranabasal.

QuirogaB,Luño J.Glomerulonefritis Rápidamente Progresivas.LorenzoV,LópezGómezJM(Eds)NefrologíaalDía.01/2019

Breverecuerdohistórico

• En1914,Volhard yFahr describenlapresenciadesemilunas (GNextracapilar)

• En1919,Goodpasture describelaenfermedaddeGoodpasture.• En1937,Wegener describeotrosíndromerenopulmonar.• En1942,EllislasdenominóGNRP.• En1958,Stanton yTange acuñaneltérminoSíndromedeGoodpasture.• En1964,sedemuestralapresenciadedepósitoslinealesdeIgG enla

enfermedaddeGoodpasture.• En1982-85,DaviesyWoudedescribenporprimeravezlosANCA enla

enfermedaddeWegener.• En1989,seestablecenlospatronesperinuclear ycitoplasmático(p-ANCA

yc-ANCA)• En1988y1989sedescubrenlosantígenosMPOyPR3• En1994,primeraclasificacióndelconsensodeChapel-Hill.

ComponentesdelassemilunasØ CélulasepitelialesparietalesØ Podocitos parietales /célulasprogenitoras(CD133,CD24)*Ø Monocitos/Macrófagos/CélulasgigantesØ LeucocitospolimorfonuclearesØ LinfocitosTØ Fibrinógeno/FibrinaØ Fibroblastos/Fibrascolágenas

*Newinsightsintothepathogenesisofcellullar crescent.SinghSKSetal.CurrOpin Nephrol Hypertens 20:258-262,2011.*Podocytescontributetotheformationofglomerularcrescent.Thorner PSetal.JAmSoc Nephrol 19,495-02,2008.

ClasificaciónGNextracapilar (oGNRP)

• TipoI:DepósitoslinealesdeIgG conpresenciadeAcanti-MBG.

• TipoII:DepósitosgranularesdeIg yC´enparedcapilarymesangio.

• TipoIII(pauciinmune):ausenciadedepósitosodébilpositividadconpresenciadeANCA.

GNextracapilar tipoI,enfermedaddeGoodpasture o

nefritisporAcanti-MBG

EnfermedaddeGoodpasture

• Predominioenhombres,aunquehadisminuidoladiferencia.• Incidencia1.5:106.• Presentaciónclínica (síndromerenopulmonar):

– GNRP.Hematuria,proteinuriavariableyFRA.– Hemorragiaalveolarfrecuenteypuedeprecederoserconcomitante.

• Pródromosfrecuentesunassemanasantes,malestargeneral,astenia,pérdidadepesoyfebrícula.

• AP:semilunas glomerulares,frecuentementemasiva,afectandoal90-100%,enmismafase.IFlinealcondepósitodeIgG anti-MBG.

Nephrol DialTransplant (2018)enprensa

EnfermedaddeGoodpasture

EnfermedaddeGoodpastureVariantesatípicasysubgrupos

• EnfermedadpulmonaraisladaeIgG4anti-MBG• Superposicióndesíndromenefróticoynefropatíamembranosa

• SuperposicióndevasculitisydoblepositividadparaANCA/anti-MBG

• Enfermedadporanti-MBGpostrasplante

EnfermedaddeGoodpastureFisiopatología

Nephrol DialTransplant (2018)enprensa

EnfermedaddeGoodpastureTratamiento

• Corticoides• Ciclofosfamida yotrosinmunosupresores– MMFyAZA(datosescasosypocoefectivos)– RTX(máseficienteparafrenarproduccióndeAc)

• Recambioplasmático– DiarioshastadesaparicióndeAc(7-14sesiones)

RTXenlaenfermedaddeGoodpasture

EnfermedaddeGoodpasturePronóstico

• Supervivenciaalaño80-90%• Supervivenciarenal26%

• Factoresdemalpronóstico:– Edad– Funciónrenalaldiagnóstico(Crsérica>5.6mg/dL)– Presenciadeoliguria-anuria

GNextracapilar tipoIII,vasculitisasociadasaANCA

VasculitisasociadasaANCAClasificación

Jennette JC, etal.Arthritis Rheum 65:1-11,2013

PatogénesisvasculitisANCA

Clin JAmSoc Nephrol 12:1680–1691.2017

Diagnóstico• Hallazgosserológicos:presenciadeANCA.• Hallazgoshistológicos:GNextracapilar necrotizantepauci-

inmune.Necrosisdelaparedvascular(necrosisfibrinoide)

PapeldelosANCAeneldiagnósticodelaVAA

• LapresenciadePR3oMPO-ANCAseasociaenun95%conVAAenpacientesconsospechaclínica.

• PerolosANCA,sobretodoMPO,puedenaparecerenotrosprocesosinflamatorios.

• Puedenexistirfalsospositivosyverdaderospositivosasociadosavasculitissecundarias.

• Nivelesenelpuntodecortesepuedenverenhiper-gammaglobulinemia,mieloma,…(elpuntodecorteesarbitrarioydependedelapruebautilizada).

• Menos del10% delos pacientes conelementos clínicos ehistológicosdeMPA,GPA,RLVyEGPAconGNnecrotizante sonANCAnegativosusando los análisis clínicos actuales.

• MPO-ANCApuedecausarfalsospositivosdeANA.• LosAcanti-dsDNApuedecausarfalsospositivosdeMPO-ANCA.

Jayne D.NDT(2017)32:1454–1456

IncidenciadeVAAenbiopsiasrenales

DatosenEspaña

RegistroGNdelaSEN2018.

>65años46-65años

Clasificaciónhistológicayvalorpronóstico

¿Sepodríaevitarlabiopsiarenal?

Jayne D.NDT(2017)32:1454–1456

TratamientoVAA

INDUCCIÓN• Alcanzarlaremisión• Reducirlosefectosadversos

delamedicación

MANTENIMIENTO• Evitarlasrecaídas• EvitarlaprogresióndeERC

Tratamientodeinducciónconvencional

• CS:Efectosadversos(hiperglucemia,osteoporosis,ulcusgástricoyeventoscardiovasculares)

• CyP:víadeadministración.CyP vsRTX.

Corticoidesadosisaltas Ciclofosfamida

Cuestionesporresolver

Dosisdecorticoides(LoVAS)

FurutaS,etal.BMJOpen2017;7:e018748.

Objetivo:Tasaderemisióna6m.Objetivossecundarios:Recaídasyseguridadadosaños.

Ensayoclínicoenmarcha140pacientesVAAInducciónymantenimientoconRTX

CyP iv.vspo.

Clinical Rheumatology (2018)37:1085–1090

CyP po yivsonigualdeeficaces.

CyP oralseasocióconmásefectosadversos,sobretodoneutropenia y,aunquenosignificativo,mayormortalidadeingresos porpatologíainfecciosa.

Estudioretrospectivo (114pacientesconVAAentre2007-13tratadosconCyP)conunseguimientomediode4,8años.

RTXenprimeralínea• Eninducción:Aprobadocomoprimeralínea(RAVEy

RITUXVAS),igualqueCyP ymejorenanti-PR3ytrasrecaídas.

NEngl JMed 2010;363:211-20.NEngl JMed 2010;363:221-32.

Clin JAmSoc Nephrol 12:1680–1691.2017

Plasmaféresis enlaVAA• MEPEX(2007)• Meta-análisisWalsh(2011)• PEXIVAS(2019?)

AmJKidneyDis.2011;57(4):566-574.JAmSoc Nephrol 18:2180–2188,2007.

“Ithink thistrial(PEXIVAS)willhaveanimpactoncare.Basedonthesefindings, physiciansshouldstrongly reconsidertheutilityofplasmaexchange asatreatmentforAAVpatientsandshouldnowconsiderusinglowercumulativedosesofglucocorticoidsforthetreatmentofsevereAAV,”

Dr.PeterA.Merkel

Theprimaryendpoint,acompositeofall-causemortalityordevelopmentofESRD,occurredin28% ofpatientsonPEXand31%ofthosewhodidnotundergoPEX.

TratamientoCyP +RTX+Cs(CycLowVas)Agente Dosis

Trat.Citotóxico- Día 0ysemana2 RTX 1g

CyP iv 10mg/kg(max 750mg)

- Semanas4,6,8 y10 CyP iv 500mg x4

Trat.corticosteroideo- Semana1 Prednisolona oral 1mg/kg/día(max 60mg)

- Semana 2 25%reducción 45mg

- Semana 3 33%reducción 30mg

- Semana4 33%reducción 20

- Semana6 25%reducción 15

- Semana12 Mínimo 12,5mg

- Semana20 10mg

Trat.Mantenimiento- Desdesemana12 AZA

MMF(siintolerancia)1-2mg/kg/día(ajustadoparanivelesTPMT)1-2g/día (paranivelesde1,2-2,4mg/L)

McAdoo SP.NDT(2019)34:63–73

TratamientoCyP +RTX+Cs(CycLowVas)

McAdoo SP.NDT(2019)34:63–73

66pacientes(50%MPO,50%PR3)

4(6%)progresaron aESRD,9(14%) fallecieron

Criteriosdeexclusión:sCr >5,65mg/dL oTRSHemorragiaalveolardifusaVasculitiscerebralNecesidaddePEXSeguimiento <1año

McAdoo SP.NDT(2019)34:63–73

Tratamientodemantenimiento

• ¿Deberíantodoslospacientesrecibirelmismotratamientodemantenimientoosedeberíapersonalizardeacuerdoafactorespredictores?

• ¿QuépapeltienelaespecificidadANCAy/osutítuloparapredecirlasrecaídas?

• ¿Durantecuántotiempohayquetrataralospacientes?• SiusamosRTXenelmantenimiento,esmejorlainfusióna

intervalosfijosoademandaenfuncióndeparámetrosbiológicos.

• ¿CuáleselvalordelaespecificidadANCAoelaumentodeltítuloparapredecirlosbrotesdelaenfermedad?

RTXenmantenimientoadosisfijasmostrómenorriesgoderecaídas(MAINRITSAN1)

TerrierB,etal.AnnRheumDis2018;77:1151–7

RTX (500mgondays0and14,andatmonths6,12and18postinclusion) orAZA (dose:2mg/kg/dayfor12m;1.5mg/kg/dayfor6m;then1mg/kg/dayfor4m).

(HRforAZA-grouppatientsvsRTXrecipientswas2.51;p=0.003

EsRTXsuperioraAZAparaevitarlasrecaídasenpacientesconenfermedadrecidivantetrasinducirlaremisiónconRTX

(RITAZAREM)

Gopalunietal.Trials(2017)18:112

Rituximab armInduction phase:RTX375mg/m2/week × 4doses.Maintenancephase:1000mgofRTXrepeatedevery4months foratotaloffivecoursesControlarmInductionphase:RTX375mg/m2/week× 4doses.Maintenancephase:orallyadministeredAZAwithatargetdoseof2mg/kg/day(maximum200mg/day)for24months.After24months, thedosewillbereducedby50%anditwillbecompletelywithdrawnatmonth27.

¿Cuálesladuraciónóptimadeltratamientodemantenimiento?ElusocontinuadodeAZAredujolasrecaídas(REMAIN)

Karras A,etal.AnnRheum Dis 2017;76:1662–8.

63%inthewithdrawalgroupvs22%inthecontinuationgroupexperienceda relapse

AZA24mvs.AZA48m

Perotampocoestátanclaro

DeJoode AAE,etal.Rheumatology 2017;56:1894–901.

Factoresderiesgoderecaídas

DeJoode AAE,etal.Rheumatology 2017;56:1894–901.

ImportanciadelanegativizacióndelosANCAenelmomentodeiniciareltratamientodemantenimiento

Morganetal.ArthritisResearch&Therapy(2017)19:129

IMPROVEtrial(MMFvsAZA)

Factoresasociadosconriesgoderecaída

Morganetal.ArthritisResearch&Therapy(2017)19:129

ENSAYOSENMARCHA

MAINRITSAN3,estudialasuperioridaddelmantenimientoalargoplazo(46m)conRTXfrentealmantenimientoconvencional(18m).En2019.

MAINRITSAN2,comparaeltratamientodemantenimientoconRTXadosisfijas(500mg/semestral)durante18mfrenteaRTXenfuncióndelaumentodeltítuloANCAoreaparicióndecélcirculantesCD19+.

DatosdelRegistroEspañoldeVasculitissistémicas(REVAS)

Solans-Laquéetal.Medicine (2017)96:8

Factoresrelacionadosconlamortalidad(Registroespañol)

Solans-Laquéetal.Medicine (2017)96:8

NuevostratamientosenlaVAA

MUCHASGRACIAS