10 pnie eje cortico limbico hipotalamo inmune

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EJE CORTICO LIMBICO-

HIPOTALAMO INMUNE

En colaboración con el Dr. Gonzalo Illa y Dra. Paula Oyhamburu

INTRODUCCIÓN

La inmunidad fue considerada, hasta no hace mucho tiempo, como un sistema autorregulado desde sus

propias células y derivados solubles; pero ha ampliado sus fronteras, al ubicar al SNC, al SNA y al

endocrinológico como elementos cruciales para su modulación.

La PNIE es una compleja red integradora que exige una estrecha vinculación entre los sistemas de control

psíquicos y nerviosos con el sistema inmune, donde intervienen las interleuquinas (IL), los

neurotransmisores, las hormonas, los péptidos y otros factores en forma multidireccional. Es decir que el

sistema nervioso es capaz de producir cambios inmunológicos, y el sistema inmune puede originar

modificaciones nerviosas. O sea, que al referirnos a diferentes sistemas en realidad nos encontramos ante

una abstracción funcional; dado que los mismos solo pueden ser aislados con fines didácticos.

El siguiente apartado tiene como objetivo aclarar los roles que cumple la inmunología en el abanico de

interacciones PNIE, en múltiples niveles. Se revisarán aspectos de la psicoinmunomodulación que son el

sustento teórico para la interpretación de la relación entre la inmunología y las enfermedades

psiquiátricas.

Lo inmune, que etimológicamente significa “exento de…”, nos refiere a la capacidad orgánica de

discriminar lo propio de lo ajeno. A través de dicha capacidad el ser vivo es sí mismo, y se mantiene

idéntico a sí mismo a lo largo de su existencia. Sabemos que, mediante los cinco sentidos clásicos,

informamos al SNC de nuestra interacción con el medio donde nos desarrollamos. De tal forma

adquirimos familiaridad con los aconteceres del medio, y al mismo tiempo, desarrollamos una

individualidad en nuestras respuestas a dicha interacción. La inmunidad podría así, interpretarse como un

sentido especializado perteneciente al SNC (dado su control sobre la función inmune); considerándose

como el sexto sentido sensorial. Esto se explica al saber que la inmunidad es quien informa mediante los

diferentes mecanismos efectores (desde la periferia hacia las estructuras superiores) sobre los fenómenos

antigénicos (aquellos no reconocidos como propios) ya sean de carácter internos y/o externos. El sistema

inmune logra de este modo evitar la pérdida de la identidad biológica frente a eventos amenazantes.

La inmunidad tiene por función esencial reconocer y procesar sustancias que reconoce como extrañas o

antígenos (partículas, sustancias, microorganismos, células neoplásicas, etc.) dando origen a la respuesta

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inmunológica. Dicha repuesta puede ser de dos tipos según los mecanismos subyacentes involucrados,

tanto humorales como celulares:

1. Innata o natural (inespecífica), cuyos mecanismos efectores son los mismos que

participan en el proceso inflamatorio (sistema de complemento, fagocitosis,

citotoxicidad, etc.). Entre sus células se destacan los PMN (polimorfonucleares), las NK

(células asesinas naturales), los macrófagos y los mastocitos.

2. Adaptativa o adquirida (específica) con mecanismos biológicos evolutivamente nuevos

que interactúan con los más primitivos, caracterizándose por ser procesos complejos y

por la adquisición de memoria. La especificidad es determinada por la presencia de

receptores tanto en las células inmunes, como en todos los tejidos que tomen contacto

con ellas Entre sus principales participantes se destacan los linfocitos T y B.

La respuesta inmune específica requiere del reconocimiento del antígeno por el linfocito T. Para esto, una

célula presentadora de antígenos, perteneciente al sistema macrofágico, procesa intracelularmente al

mismo y lo expresa en su superficie junto a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC), lo que permite el reconocimiento específico por parte de los linfocitos. Para optimizar este

reconocimiento, y otros procesos inmunológicos, las células que participan en la respuesta inmune

presentan receptores de superficie que las identifican denominados CD o clusters de diferenciación. Estos

clusters se definen como grupos de cúmulos de anticuerpos monoclonales que pueden ser marcadores de

maduración o de activación celular, indicando así el momento evolutivo de la célula.

Los linfocitos tipo T se diferencian según los CD expresados. Así tenemos por un lado los linfocitos T

citotóxicos o CD8 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase I, y por otro lado los

linfocitos T helpers o CD4 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase II. Los linfocitos T

CD8 se encargan de la destrucción de las células infectadas o tumorales por mecanismos de citotoxicidad

celular. Los linfocitos T CD4 o helpers ( o Th denominados de esa manera por su colaboración en la

activación de linfocitos B para formar anticuerpos) cumplen un papel regulador en todas las respuestas

inmunitarias.

Una vez reconocido el antígeno por el sistema macrofágico, éste es procesado y presentado al linfocito Th

a través de receptores específicos (TCR), moléculas accesorias y citoquinas. Dichas señales activan la

proliferación y la diferenciación de distintas subpoblaciones funcionales (Th1, Th2, y otras) quienes

producen y responden a diferentes patrones de citoquinas. Aclaremos que al referirnos a las citoquinas,

englobamos a: las interleuquinas (IL), los factores estimulantes de crecimiento (GF), los interferones

(INF), los factores de necrosis tumoral (TNF) y otras sustancias. Según que citoquinas participen la

respuesta inmune derivará hacia la inmunidad celular (en el caso de los linfocitos Th1) o hacia la

formación de anticuerpos (respuesta humoral, linfocitos Th2) .

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Inmunidad Th1 y Th2

Consideramos pertinente hacer mención a los trabajos del Dr. Fuad Lechin, quien con importantísima

casuística, verifica la correlación neuroinmunológica al conceptualizar a las enfermedades como Th1 o

Th2 para su abordaje etiopatogénico y terapéutico. Así, Lechin se detiene en un prolijo estudio

neuroquímico para la elección de psicofármacos como principales herramientas terapéuticas en la

patología sistémica, en busca de restablecer el equilibrio Th1/Th2.

El sustento es que los pacientes con enfermedades de tipo Th1, así como los depresivos endógenos

mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central. Por otra

parte, las patologías Th2 presentan una alteración neuroquímica caracterizada por un índice Na/Ad bajo,

sumado a aumento en la 5HT plasmática libre. Este último perfil se verifica en los pacientes con stress

crónico con mala adaptación biológica. En la siguiente tabla se muestran según las condiciones

fisiopatológicas la prevalencia de algunas de las enfermedades estudiadas.

Th1 - inmunidad celular excesiva

Th2 - inmunidad humoral excesiva

• Tiroiditis de Hashimoto • Tolerancia a Trasplantes

• Oftalmopatía de Graves • Lupus Eritematoso Sistémico

• Síndrome de Sjogren • Miastenia Gravis

• Diabetes Mellitus tipo I • Síndrome Eosinofílico Idiopático

• Esclerosis Múltiple • Dermatitis Atópica

• Enfermedad de Crohn • Púrpura Trombocitopénica

• Artritis Reumatoidea • Anemia Hemolítica

• Colangiohepatitis • Progresión de HIV a SIDA

• Colangitis esclerosante Primaria • Asma Bronquial

• Abortos a Repetición • Ulcera Gastroduodenal

• Anemia Aplásica • Cáncer Gástrico

Los estudios clínicos del Dr. Lechin, verificaron que la secreción excesiva de adrenalina por las glándulas

adrenales como el incremento de los niveles de 5HT libre provocan la inhibición de la inmunidad Th1

(nivel tisular) y la predominancia de la inmunidad humoral o Th2. Con el objetivo de complementar lo

mencionado se ha provado que la GHRH, la GH, la PRL y los andrógenos favorecen la inmunidad Th1.

La somatostatotina, el CRH, la ACTH, el cortisol, y los estrógenos favorecen la inmunidad Th2.

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CITOQUINAS

Dentro de las citoquinas están las linfoquinas (con actividad predominantemente linfocitaria).

Dentro de las linfoquinas están las interleuquinas (IL) o mediadores leucocitarios, entre los cuales se

consideran además los GF, los IFN y los TNF.

Las citoquinas son sustancias plurifuncionales y actúan siempre en forma complementaria, componen

vehículos de comunicación intercelular, al igual que los neurotransmisores y las hormonas capaces de

actuar sobre receptores de otras células no inmunes en la mayoría de los tejidos del organismo.

Resumiremos a continuación las características generales de las interleuquinas, ya esbozadas en la

primera entrega

� Son unidades de información producidas en una célula, que ejercen su acción sobre otras células

de la misma o de diferente estirpe.

� Son inmunotransmisores que vehiculizan información en el sistema PNIE.

� Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina.

� Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o inhibidas de

unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional).

� Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica.

� La regulación ejercida es breve y autolimitada.

� Son producidas por diferentes tipos celulares.

� Median respuestas sobre numerosos tipos celulares (Pleiotrofismo).

� Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (Target).

� Sus acciones son a menudo redundantes.

� La acción de una está influenciada por otras.

� Poseen señales específicas para regular la expresión de muchos de sus receptores.

� La mayoría de sus respuestas celulares requieren síntesis de ARNm y proteínas.

� Actúan regulando la división de muchas células blanco (ej: GF).

Las funciones de las IL comprenden diferentes mecanismos. Pueden ser:

• mediadores de la inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL-1, IL-6);

• reguladores de la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos (IL-2, IL-4);

• reguladores de la inmuno-mediación inflamatoria (IFN γ, IL-10, IL-5, IL-12, MIF);

• estimuladores del crecimiento y la maduración de los leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, IL-

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La descripción de cada citoquina se hará más adelante

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INTERRELACIONES ENTRE SISTEMA INMUNE, LOS EJES PNI E y EL SNC.

Destaquemos inicialmente que el sistema inmune y el sistema nervioso son los dos sistemas del

organismo con memoria y capacidad de aprendizaje de sus funciones, cumpliendo ambos con la

característica de reconocer “lo propio de lo no propio”. Ambos sistemas poseen la capacidad de

habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia.

Las células inmunes no sólo son expuestas a agentes extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino

que también a hormonas, neuropéptidos (NP) y neurotransmisores (NT) que colaboran en la

inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan de numerosos eventos ligados al crecimiento,

desarrollo y diferenciación de la estirpe celular inmune.

Esto se logra por

� Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes

� Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas en tejidos linfáticos, endócrinos y

neuronal.

� Existencia y síntesis de citoquinas en sistemas endocrino y nervioso.

CITOQUINAS EN LOS ÓRGANOS ENDÓCRINOS Y SNC

Hipófisis: la adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya liberación es inhibida por los

glucocorticoides. y con incremento al ser inducida por otros derivados inmunológicos. Otros estudios

confirman la secreción de IL-6 por la neurohipófisis. En este mecanismo también participan la

vasopresina y la oxitocina quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción de las células

de la adenohipófisis. La adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6 bioactiva que el

hipotálamo medio basal. La IL-1β inmunoreactiva se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis.

También hay ARNm para TNFα e IL 8, que atrae neutrófilos.

Suprarrenal: se demostró inmunoreactividad a IL-1 en células cromafines noradrenérgicas (Sistema-

Neuro-Endócrino-Difuso – SNED). En estudios de fetos humanos se vieron niveles mesurables de TNFα,

no corroborándose esto en la población adulta. En la zona glomerular adrenal, se observó la producción

de IL-6 cuya liberación es estimulada por diversos agonistas, como la IL-1 α y β, la angiotensina y la

ACTH. La dexametasona, no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos.

Tiroides: no se han encontrado reportes de la presencia de citoquinas en la tiroides normal.

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Testículos: poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes de las células de Sertoli y del intersticio

testicular. Se detectó TNFα en cultivo de fracciones espermáticas, así como también su ARNm en

espermatocitos y espermátides. Los macrófagos testiculares muestran producción de TNFα.

Ovarios: se encuentra ARNm para IL-1α y β tanto en útero como en ovarios. En pacientes pre tratadas

con análogos de GnRH se halló IL-1 bioactiva y TNF 2 en cultivos celulares de la granulosa y en fluidos

foliculares. En cultivos de epitelio germinal del ovario, se identificó la secreción de IL-1, IL-6, CSF-1,

G-CSF y algunas GM-CSF. Se evidencia la expresión de ARNm de IL-6 en ovarios hiperestimulados.

Cerebro: Hay producción de citoquinas en astrocitos y microglía. Se ha reportado que algunas

neuronas también pueden producir citoquinas, como IL-1. No está claro, si las citoquinas inducidas

localmente contribuyen a la regulación de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se

comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 y IFN gamma.

SNP: se ha demostrado la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales nerviosas de la médula

espinal, en células ganglionares sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales de los ganglios

de la raíz dorsal y en neuronas postsinápticas del sistema nervioso autónomo. Sin embargo, la

inmunorreactividad para el IFN gamma plasmático muestra diferencias con la del IFN gamma derivado

de los linfocitos. En cultivos de ganglios simpáticos hay inmunorreactividad para IL-1 y su ARNm.

HORMONAS EN EL SISTEMA INMUNE

Es conocido que las hormonas pueden deprimir o estimular respuestas inmunes. En general los

glucocorticoides, los andrógenos, la progesterona y la ACTH deprimen la respuesta inmune in vivo.

Mientras que la GH, la prolactina, la T-4 y la insulina estimulan dicha respuesta. Sin embargo, ex vivo

estas características dependen del tipo de dosis y del tiempo de administración.

Han sido descriptas algunas diferencias inmunológicas según el sexo. Así, el sexo femenino desarrolla

respuestas inmunológicas más fuertes, dado que poseen concentraciones de inmunoglobulinas más

elevadas y a su vez son más resistentes a la inducción de tolerancia inmune. Tal vez, por ello, la

incidencia a ciertas enfermedades autoinmunes es mayor.

Existen hallazgos contundentes sobre el rol modulador de las hormonas hipofisarias sobre la inmunidad.

La hipofisectomía produce cuadros de inmunodeficiencia, caracterizados por supresión de hematopoyesis

y proliferación celular inmune, atrofia de ganglios linfáticos y deterioro progresivo de todas las funciones

inmunes. Esto puede ser revertido por la administración de PRL, GH y lactógeno placentario.

Por otro lado, la administración de bromocriptina (bloqueante de PRL) causa inmunodeficiencia con la

posible reversibilidad del proceso ante la administración de PRL. Se observó que linfocitos estimulados

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con mitógenos expresan ARNm para PRL y que, al agregar anticuerpos específicos contra la misma, se

produce una inhibición de la proliferación linfocitaria.

La GH (por inducción de IFN gamma) intensifica la respuesta inmune y retrasa el envejecimiento del

sistema. Algunos proponen a la GH como coadyuvante de tratamientos inmunoestimulantes.

La ACTH actúa inhibiendo funciones del sistema inmune per se, en forma independiente a su capacidad

para estimular a glucocorticoides (Gc). Los niveles endógenos de Gc. contribuyen al control de la

actividad de células B. Dado que la respuesta inmune involucra la cooperación T-B, podemos concluir

que el eje C-L-H-H-Adrenal afecta al conjunto de actividades del sistema inmune.

Las B endorfinas y met-encefalinas han sido implicadas como sustancias inmunomoduladoras, ya que

pueden comportarse como factores inmunosupresores o como inmunoestimuladores. Esta controversia se

debe al hecho de que los reportes difieren según el tipo de proceso inmune estudiado, la especie

estudiada, la concentración de péptido utilizada y las condiciones experimentales (in vivo o in vitro).

NEUROMODULADORES EN EL SISTEMA INMUNE

Los neurotransmisores pueden influenciar la respuesta inmune tanto in vivo como in vitro. Se ha

observado que la simpatectomía neonatal (con 6 OH Dopamina) intensifica la respuesta inmune a varios

antígenos. Lo mismo se corrobora en animales adultos simpatectomizados, aumentando su capacidad de

respuesta de formación de anticuerpos tras la estimulación inmune. Los agentes parasimpáticos también

afectan la formación de anticuerpos.

La sustancia P incrementa la producción de IgA e IgM por linfocitos B, sin modificar la IgG con efecto

estimulante sobre respuestas inmunes específicas.

Aunque la somatostatina y el VIP tienen efectos opuestos, las tres coinciden en estimular a los monocitos

para la liberación de mediadores de hipersensibilidad (histamina y PAF). La sustancia P también tiene

efectos

EFECTOS DE PRODUCTOS INMUNES EN MECANISMOS ENDÓCRINOS

• EJE ADRENAL :

La capacidad de la IL-1 para estimular el eje es el ejemplo más estudiado de la influencia de las

citoquinas sobre las funciones endócrinas. Tanto la IL-1 natural purificada como la recombinante humana

pueden estimular la liberación de ACTH y corticosterona. La IL-1 también aparece como el gran

mediador de los cambios de GCs. inducidos por ciertos virus.

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Los niveles sanguíneos de catecolaminas son incrementados modestamente después de una inyección de

IL-1. Aunque el principal sitio de acción de la IL-1 es el hipotálamo, también puede afectar la liberación

de ACTH en cultivos de células hipofisarias normales.

La IL-6, el TNF alfa y el INF gamma estimulan al eje adrenal, siendo la IL-1 la citoquina más potente.

Todas las publicaciones indican que las IL-1, IL-2, IL-6 pueden aumentar la liberación de GCs.

Se ha reportado que la IL-1 y que el TNF inhiben la secreción de angiotensina y ACTH, inducida por

aldosterona en cultivos de células adrenales.

• EJE TIROIDEO :

Algunas citoquinas tales como la IL-1, el TNF y la IL-6 ejercen un efecto inhibitorio, in vivo e in vitro.

• EJE GONADAL :

La IL-1 induce disminución de las concentraciones de LHRH y de LH sólo si la citoquina es administrada

centralmente, demostrando que las acciones de la IL-1 sobre LH son mayoritariamente mediadas por el

cerebro. De todas maneras, la IL-1 también puede afectar la producción de esteroides sexuales actuando

directamente en las gónadas. In vitro, la IL-1 también estimula la liberación de progesterona mientras que

el TNF ejerce un efecto opuesto. Sin embargo, la IL-1 y el TNF inhiben la producción de estradiol

inducido por las gonadotrofinas. La IL-2 y el INF gamma disminuyen la producción de testosterona por

las células de Leydig en cultivo, pero la IL-2 aumenta la producción de testosterona en testículos. El TNF

ejerce la función contrapuesta, estimulando la secreción de testosterona in vitro pero inhibiendo la

producción de esta hormona in vivo.

• EJES PROLACTINICO Y SOMATOTROFICO :

La IL-1, solo inyectada intraventricularmente, produce el aumento plasmático de PRL y GH. La evidencia

es contradictoria al estudiar los efectos de IL-1 sobre la liberación de PRL y los efectos del TNF en la

liberación de GH y PRL. Esto es debido probablemente a los distintos sistemas in vitro utilizados,

La IL-1, la IL-2, la IL-6, el TNF alfa y el INF gamma también pueden afectar directamente a la hipófisis

Aparte de las citoquinas, hay otros mensajeros inmunológicos potenciales capaces de influenciar procesos

neuroendócrinos como la histamina, y la serotonina (y sus precursores) que, a pesar de ser inespecíficos,

son liberados durante ciertas respuestas inmunes. Los anticuerpos también pueden ser candidatos para

mediar interacciones inmuno-neuro-endócrinas, ya que las inmunoglobulinas pueden unirse a células

hipofisarias que producen ACTH. Los anticuerpos específicos pueden afectar sistemas endócrinos. Por

ejemplo, anticuerpos anti-hormonas pueden compartir características en común con receptores

hormonales y los anticuerpos anti-idiotipo pueden actuar como ligandos, comportándose así, como una

imagen interna de la hormona. Este mecanismo podría explicar la aparición de auto-anticuerpos anti-

hormona y de anticuerpos anti-receptores hormonales durante distintas enfermedades autoinmunes. Los

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anticuerpos también demostraron poder modificar la acción hormonal, a través del cambio de la afinidad

de la hormona por su carrier, de la protección de la degradación enzimática de la hormona o de la

estabilización de las conformaciones particulares de la molécula.

EFECTOS DE PRODUCTOS INMUNES EN MECANISMOS NERVIOSOS

Los efectos de las citoquinas pueden actuar directa o indirectamente

• En la producción de factores liberadores hipotalámicos.

• En NT del SNC y actividad neuronal central.

• En productos derivados-inmunes en la actividad de nervios periféricos.

• En el crecimiento, la diferenciación y la reparación nerviosa.

• En la termorregulación, la ingesta alimentaria, el sueño y el comportamiento.

• Acción en el cerebro sobre las funciones inmunológicas periféricas.

Hasta acá desarrollamos las relaciones existentes entre el sistema inmune, nervioso y endocrino. Esto se

debe a la existencia tanto una producción de IL por células endócrinas y nerviosas, como a la síntesis de

factores hipotalámicos y hormonales por las células inmunes. Debemos indudablemente plantearnos que

ya no pueden ser interpretados como sistemas independientes. Podríamos pensar que los linfocitos se

comportan como verdaderas hipófisis periféricas circulantes, mediante la síntesis y liberación de una

amplia gama de factores solubles, controlando y modulando a los procesos inmunes a través de sus

efectores celulares.

CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE LAS INTERLEUQUINAS

INTERLEUQUINA 1

Generalidades

� Fue originalmente denominada “Factor Activador Linfocitario (LAF)”.

� Es liberada fundamentalmente por los macrófagos y los monocitos.

� Es también producida por la microglía y los astrocitos.

� Actúa activando a los linfocitos T y B.

� Se conocen dos tipos de formas activas: la IL-1 α e IL-1 β.

� Se segregan con sus propios receptores para IL-1 α e IL-1 β y el antagonista del receptor IL-1.

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Acciones inmunológicas

� Es el pirógeno endógeno responsable de las funciones pro-inflamatorias, siendo una de las primeras

citoquinas secretadas durante los procesos traumáticos, las infecciones, etc.

� No produce injuria tisular por sí misma ni es letal.

� Co-estimula a la IL-6, TNF α y CSF.

Interacciones con el SNC

� Promueve el crecimiento de astrocitos.

� Aumenta el sueño lento.

Interacciones endocrinológicas

� Interviene en la reabsorción ósea.

� Aumenta el ACTH por aumento del CRH.

� Aumenta los corticoesteroides por estimulación directa suprarrenal.

� Aumenta la LH y la FSH con subsiguiente disminución de la LHRH.

� Puede aumentar la secreción de prolactina y disminuir la de TRH y GH.

Interacciones farmacológicas

� Los bloqueantes cálcicos, tipo nimodipina, inhiben a la IL-1 regulando a la POMP en forma positiva.

INTERLEUQUINA 2

Generalidades

� Es producida por los linfocitos CD4 (Th1); con un pico de secreción máximo a las

4 horas post-estímulo antigénico.

� Posee una vida ½ corta.

� Es fácilmente captada por las sustancias marcadoras, lo que hace difícil su tipificación.

� Sus niveles declinan con la edad.


� Es el factor de crecimiento para las células linfocitarias (T y B) y linfocitos natural killer (NK).

� Estimula la producción de los interferones.


� La prolactina aumenta su número de receptores, mejorando la inmunidad.

� Sus concentraciones son estimuladas (up regulation) por la DHEA.

INTERLEUQUINA 3

Generalidades

� Su función es principalmente hematológica (llamada antes “hematopoyetina multiespecífica”).

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� Es producida por la mayoría de los leucocitos, principalmente por los linfocitos T activados.

� Estimula la proliferación celular en general.


� Induce la formación de macrófagos.

� Compone un factor de crecimiento para las células de la estirpe hematopoyética.

� Actúa con un perfil similar al factor estimulador de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF).

INTERLEUQUINA 4

Generalidades

� Posee acción antinflamatoria.

� Es secretada por células T activadas.


� Es el factor activador de células T y B.

� Es la encargado de regular el paso de células B a células plasmáticas.


� Es inhibidora de la reabsorción ósea.

INTERLEUQUINA 5

Generalidades

� Es secretada por las células T activadas.


� Compone un factor de crecimiento y diferenciación de las células B.

� Estimula la proliferación y la diferenciación del precursor de los eosinófilos,

INTERLEUQUINA 6

Generalidades

� Es producida por fibroblastos, monocitos y linfocitos.

� Posee características pro-inflamatorias (en algunas patologías es antinflamatorias).

� Se destaca por su acción redundante y pleiotrópica (múltiples efectos).

Acciones hemato-inmunológicas

� Juega un rol importante en la hematopoyesis.

� Actúa en los procesos de injuria celular (mediando la respuesta corporal a la injuria).

� Actúa en la diferenciación de células B.

� Es la principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda.

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� La IL-1, el TNF α y el INF γ estimulan su liberación.

Interacciones endócrino-metabólicas

� Actúa como un potente estimulador del eje adrenal, modulando el feedback negativo ejercido por GCs

� Estimula la secreción de la GH.

� Inhibe la secreción de TSH

� Disminuye las concentraciones séricas de lípidos.

� Es regulada negativamente por los estrógenos y los andrógenos.

� Juega un rol central sobre la patogénesis de la osteoporosis y el hiperparatiroidismo.

� Interviene en la producción de fibrinógeno hepático.

� Produce disminución de proteínas transportadoras a nivel hepático (esto aumenta la cantidad de

hormona libre, potenciando de este modo la acción hormonal coincidente con su secreción).

Interacciones con el SNC

� Induce la formación de astrocitos

� Incrementa su secreción en el stress, induciendo aumento de CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL 6.

Efectos clínicos

� Tras su administración produce fiebre, anorexia y fatiga.

� Aumenta durante el síndrome de supresión brusca de esteroides, las enfermedades inflamatorias

severas (artritis reumatoidea), las infecciones y los estados traumáticos asociados con SIADH

� Su sobreproducción puede contribuir a la prevalencia de enfermedades en la vejez y el stress.

� La IL-6 humana recombinante puede utilizarse en pruebas funcionales del eje adrenal .

INTERLEUQUINA 7

Generalidades

� Es producida por un importante número de células.

� A diferencia del resto de las interleuquinas no posee redundancia.


� Es el factor de crecimiento de células pre β en la médula ósea.

� Estimula la proliferación de los timocitos y linfocitos CD4 y CD8.

INTERLEUQUINA 8

Generalidades

� Es producida por varios tipos celulares, entre ellos macrófagos y células endoteliales.

� Posee acciones pro-inflamatorias.

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� Puede ser inducida por la IL-1, así como por los LPS bacterianos.

� Interviene en la migración celular formando parte de una amplia familia de las llamadas quemoquinas

(citoquinas con capacidad quimiotáctica para linfocitos).

INTERLEUQUINA 9

Generalidades

� Producida por los linfocitos T (particularmente ante la estimulación de los mismos por mitógenos).


� Estimula la proliferación de las células precursoras de la serie eritroide, pudiendo actuar

sinérgicamente con la eritropoyetina.

� Actúa como sinergista junto a la IL-4 en la producción de inmunoglobulinas.

INTERLEUQUINA 10

Generalidades

� Producida por los linfocitos Th-1, algunas células B y monocitos.

� Posee características antinflamatorias.


� Estimula el crecimiento de las stem cells y de los timocitos.

� Estimula el desarrollo de los linfocitos T y B.

� Es el factor inhibidor de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF y TGF entre otras).

INTERLEUQUINA 11

Generalidades

� Es pleiotrópica


� Fue originalmente aislada de la médula ósea.

� Estimula la maduración de las células B, de eritrocitos y megacariocitos.

� Actúa sinérgicamente con la IL-3.

INTERLEUQUINA 12

Generalidades

� Se encuentra en monocitos y linfocitos B

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� Estimula la proliferación de células T y NK

� Induce citotoxicidad en células tumorales

� Incrementa la síntesis de IFN gamma por la estimulación T y NK

� Inhibe la síntesis de Ig-E

INTERLEUQUINA 13

Generalidades

� Es antinflamatoria

� Se relaciona con la IL-4

� Es producida por la activación de Th2

� Inhibe a la IL-6


� Estimula la producción de anticuerpos

INTERLEUQUINA 14

Generalidades

� Es un importante factor de crecimiento de los linfocitos B.

INTERLEUQUINA 15

Generalidades

� Posee acción anabólica sobre el músculo esquelético.

� Su receptor posee subunidades similares al receptor de la IL-2, con similitud funcional a la misma

� Secretada por varias células (músculo, epitelios, monocitos)


� Estimula monocitos produciendo factores de quimiotaxis en la inflamación

Acciones terapéuticas

� Puede ser usada en terapias inmunes para SIDA, disminuyendo la replicación del virus como la IL-2.

INTERLEUQUINA 16

Generalidades

� Es proinflamatoria.

� Denominada factor quimiotáctico de linfocitos, especialmente los CD4

� Es secretada en linfocitos CD8

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INTERLEUQUINA 17

Generalidades

� Es proinflamatoria

� Producida por células T

� Induce expresión IL-6 y IL-8 en fibroblastos

INTERLEUQUINA 18

Generalidades

� Es proinflamatoria

INTERFERONES

Generalidades

� Son factores producidos por fagocitos y fibroblastos.

� Se consideran citoquinas reguladoras del crecimiento.

� Hay varios tipos de interferones (alfa, beta, gamma).

1. El interferón Alfa es producido por monocitos, fagocitos mononucleares y linfocitos B. Actúa

regulando la producción de anticuerpos.

2. El interferón Beta es producido en fibroblastos. Es inmunoestimulante. Sin embargo, su forma

recombinante actúa como inmunosupresora (tratamiento de la esclerosis en placa).

3. El interferón Gamma es producido por linfocitos CD4, CD8 y células NK. Tiene acción

activadora de macrófagos y reguladora de la producción de células citotóxicas.

� Existe el IRF 1 o Interferon Regulatory Factor que permite la transcripción del interferón. Este es

activado por la prolactina. Por esto se considera que la prolactina tiene acción interferón.


� Colaboran en la lisis que producen las NK ( también llamadas linfocitos granulares grandes).

� Son moduladores de expresión de HLA, aumentando la HLA clase I y disminuyendo la HLA clase II.

� Tienen función antivírica, cuando la produce una célula infectada para salvar a otra en forma

parácrina. Se utilizan, por ello, como antivirósicos.

� Tienen función antiproliferativa, cuando actúan como inhibidores fisiológicos del crecimiento razón

por la cual se utilizan en terapéutica como antineoplásicos.

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FACTORES DE CRECIMIENTO

Generalidades

Son un conjunto de sustancias, la mayoría de naturaleza proteica, que tienen la capacidad de inhibir o

estimular la división celular, o de estimular el crecimiento por inducción a la diferenciación e hipertrofia

celular. Esto lo llevan a cabo mediante el control externo del ciclo celular. Actúan uniéndose a diferentes

receptores celulares, que activan a segundos mensajeros. La descripción detallada de cada uno de los

factores excede nuestros límites. Valgan como ejemplos el factor estimulante de colonias granulocitico y

granulocitico-macrofagica, el factor de crecimiento transformante beta, los factores de crecimiento

fibroblástico y el factor natriurético atrial

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

Generalidades

Son citoquinas proinflamatorias producidas por células del sistema inmune,

Hay dos formas moleculares, el FNT alfa o caquexina, y el FNT beta o linfotoxina.

Se expresan en las membranas celulares y participan en la regulación de la proliferación celular y en la

apoptosis celular, aunque el factor alfa tiene una importante actividad proinflamatoria.

Acciones inmuno-hematológicas

� Puede estimular la secreción de IL 1 e IL 6, dependiendo de la cantidad secretada.

� Tiene función de pirógeno por aumento de prostaglandinas.

� Suprime la división celular de la médula ósea, en determinadas situaciones.

Interacciones endócrino-metabólicas

� Produce proteína amiloidea en hígado.

� Activa el sistema de coagulación.

� Es un factor anorexígeno que está relacionado con los estados caquectizantes.

� Tiene acción hipoglucemiante.

ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN CUADROS PSIQUIATRICO S

Plantearemos aquí la participación de las citoquinas en distintas enfermedades psiquiátricas.

Muchos de estos datos no son definitivos, pudiendo incluso ser contradictorios. La causa de que estos

aportes no concluyentes se debe a varios motivos:

• algunos estudios son realizados in vitro (cultivos de células de pacientes) y otros in vivo

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• entre los in vivo, algunos pueden ser por medición directa en distintos fluidos corporales y otros

por extracción sanguínea y posterior cultivo con mitógenos especiales.

• las evaluaciones pueden ser cuantitativas (según el número de diferentes tipos celulares), o

cualitativas (segun características funcionales de componentes de inmunidad humoral o celular).

• las concentraciones periféricas tisukares o séricas de linfocitos .

• los distintos grados de evolución de las patologías estudiadas .

• no siempre se tienen en cuenta las influencias de la medicación administrada.

Recordemos, además, que para poder analizar los correlatos biológicos del sistema PNIE, es necesario

evaluar la respuesta inmune a través de varios tipos de mediciones. Hay distintas formas:

• titulación de anticuerpos y de los distintos subtipos celulares, en forma directa

• titulación de las distintas poblaciones posteriormente a la estimulación linfocitaria.

• evaluación de la funcionalidad de los distintos componentes in vivo: intradermorreacciones,

pruebas de hipersensibilidad retardada, respuesta a vacunas, títulos de anticuerpos

• evaluación de funcionalidad de los distintos componentes mediante técnicas in vitro: cultivos con

células estimuladas por mitógenos (fitotohemaglutinina o concavalina A)

Otros puntos son de absoluta importancia en los estudios realizados en humanos son: el tipo de población

de pacientes, las variaciones de dosis administradas de drogas y reactivos, las distintas vías de

administración, los diferentes intervalos interdosis, la vida media de la sustancia administrada o dosada, y

los factores subjetivos del investigador.

Por ello estos datos no pretenden ser concluyentes pero nos permitirán recalcar la importancia de conocer

la función de estos mediadores en las patologías que nos interesan.

STRESS

Cualquier situación estresante produce en animales y en humanos:

• Disminución significativa en la producción de anticuerpos

• Aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8)

• Disminución en la activación T por IL-2

• Supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de linfocitos tipo helper (CD4)

• Supresión de la fagocitosis por neutrófilos

• Supresión de la citotoxicidad NK (células natural killer, linfocitos de primera línea de defensa)

• Aumento de la población de células B

• Aumento de la actividad macrofágica

• Estímulo de la producción de IL-1, IL-6 (citoquinas inmunosupresoras centrales)

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DEPRESIÓN

En la depresión endógena es clara la participación de distintos factores inmunitarios. Recordemos lo que

empíricamente fue observado hace tantos años: el paciente deprimido está inmunosuprimido. Esta

situación particular lo hace más proclive a adquirir cualquier patología inmune tanto por hiperactivación

como por hipoactivación del sistema. Hay extensa bibliografía y cientos de experiencias clínicas de

aumento de enfermedades autoinmunes en la depresión. Está demostrada la mayor incidencia de

enfermedades inflamatorias, infecciosas, metabólicas e incluso traumatológicas en esta población.

Aumenta también la incidencia de carcinomas, ya que la desrregulación inmunitaria no les permite

desarrollar mecanismos de "limpieza" presentes en todo individuo sano para defenderse de los

protooncogenes circulantes o de la vulnerabilidad genética a neoplasmas.

Infinidad de trabajos en la literatura, demuestran la elevación de IL-1, IL-6, y TNF, ya sea en sus

concentraciones plasmáticas o en cultivos estimulados,de depresivos. Muchos de ellos demuestran la

correlación entre el aumento de estas citoquinas inmunosupresoras y la hiperactivación del eje adrenal.

Maes muestra que las concentraciones de IL-1 e IL-6 son más altas en los pacientes melancólicos que en

los pacientes depresivos no melancólicos, comparados con los controles sanos. Nota una correlación

positiva entre IL-6 y los valores de cortisol post estímulo con dexametasona.. Recordemos que la IL-1 es

un sistema automodulado, por lo cual también se evidenció que el antagonista del receptor IL-1 (IL-1 RA)

sérico está aumentado en la depresión.

Otros investigadores muestran incrementos de concentraciones plasmáticas de IFN gamma, IL-1 y IL-6,

cambios en la población linfocitaria con aumento en la relación CD4/CD8, y existencia de proteasas que

destruyen las IL-1 e IL-6. Algunos infieren que el aumento de las IL en depresión sería secundaria a la

disfunción de la actividad de DPP IV (dipeptidilpeptidasa IV) involucrada en la producción de IL-1, .Sin

embargo, la alteración no muestra cambios con el tratamiento antidepresivo

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Maes ha podido demostrar que en las depresiones refractarias al tratamiento, hay un aumento más

significativo en las concentraciones de IL-1 e IL-6, y de los CD16, CD18, CD2, CD19, que en las

depresiones con buena respuesta terapéutica, abriendo un importante interrogante en el rol inmune de los

tratamientos antidepresivos. En el estudio citoquímico no evidencia cambios ante el tratamiento.

Otros importantes trabajos evalúan marcadores de AC monoclonales, publicando disminuciones

significativas de CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56 en pacientes depresivos y en pacientes distímicos

con síntomas típicos o atípicos comparados con controles. Lo importante es que tal alteración inmune se

normalizaba con tratamiento antidepresivo, remitiendo en menos tiempo en depresiones endógenas veras

que en distimia. Resultados preliminares de investigaciones de nuestro equipo de trabajo muestran

disminución de NK y CD4 en mujeres depresivas y distímicas.

Estudios menos replicados muestran que las IL-6 e IL-8 (en cultivo con mitógeno) están aumentadas tanto

en la depresión como en los trastornos primarios del sueño. En esta misma línea, Weisman y col, en

estudios in vitro, observan que la producción de IL-1β e IL-3 está disminuida en depresión, normalizando

con el uso de clorimipramina.

Por el otro lado, otros investigadores como Brambrilla, no encuentran modificaciones inmunes en

pacientes con depresión. En una muestra pequeña comparativa entre 10 mujeres mayores depresivas y

mujeres mayores no depresivas y jóvenes no depresivas, no evidenció ninguna diferencia en las IL-1β,

IL-6 y TNF plasmático entre los 3 grupos. Pero observó que el tratamiento con fosfatidilserina mejoró la

sintomatología depresiva sin mostrar ninguna alteración correlacionable de citoquinas.

Con respecto a las modificaciones inmunes de los tratamientos antidepresivos, son de destacar una serie

de trabajos, que también arrojan algunos datos contradictorios. La clorimipramina, por ejemplo,

normaliza la IL-1 pero aumenta la IL-3. La carbamazepina disminuye la expresión linfocitaria de receptor

a IL-2 mientras el litio no lo hace. La profundización de esos nuevos aspectos de respuesta a los

tratamientos antidepresivos clásicos permitirá un mejor esclarecimiento de los distintos espectros de

acción de estas drogas.

Se insiste que todos estos hallazgos deben ser replanteados en otros estudios con diferenciación de la

forma clínica del desorden afectivo, el género, la edad de comienzo y la edad de presentación del episodio

estudiado, la evolución terapeútica y el tipo de tratamiento con antidepresivos recibido, si lo hubiera.

20

Como la otra cara de la moneda, la administración de moduladores inmunes para distintas enfermedades

sistémicas (cáncer, autoinmunes, hepatitis) produce tristeza, disforia, anhedonia, desesperanza, fatiga,

anorexia y pérdida de peso, retardo psicomotor, hipersomnia y disminución de la concentración.

TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Las alteraciones inmunológicas observadas en los trastornos de ansiedad dependen del tipo clínico y del

tiempo de evolución. La presencia de síntomas de depresión coincidentes o comórbidos dificultan la

interpretación de resultados, ya que la mayoría de los pacientes no presentan trastornos de ansiedad puros.

Koh demuestra en pacientes ansiosos (sin especificar clase) comparados con controles, igual porcentaje

de células NK pero con menor respuesta a la proliferación linfocitaria gatillada por fitohemoaglutinina

(PHA). Observa, además, que tienen menor producción de IL-2 y disminución de la respuesta inmune

mediada por células. Rapaport en una pequeña población de pacientes con fobia social, advierte igual

concentración plasmática de IL-2 y sIL-2 R que en el grupo control, infiriendo que ésta sería una de las

pocas patologías psiquiátricas sin alteración inmunológica.

El mismo equipo, en otro estudio de población femenina con ataques de pánico muestran el mismo nivel

plasmático de IL-1α, IL-1β y s IL-2R que en pacientes sanos, evidenciando ligero aumento de la IL-2

pero sin significación. Brambilla, en cambio, publica en pacientes mujeres con diagnóstico de pánico un

aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-1β, antes y después de un mes de tratamiento con

alprazolam. No aclara si las pacientes presentaban síntomas depresivos..

Weizman, en este mismo tipo de pacientes observa IL-2 e IL-6 normales pero alteración de IL-3.

Recordemos que esta citoquina es la eritropoyetina renal.

En PTSD severo, según Spivak, se muestra IL-1β aumentada con cortisol disminuido, postulando una

desensibilización de la respuesta adrenal en el PTSD, que anularía la respuesta estimulante cortisol/IL-1

Hay pocos trabajos sobre la influencia de los tratamientos ansiolíticos sobre el sistema inmune. Nos

parece particular la observación de Nevidomona de Rusia, sobre el hecho de que la aromoterapia

normaliza el radio CD4/CD8 y la IL-1 en ansiosos neuróticos. De aquí surge una interesante pregunta:

¿Estamos medicando patología o estamos medicando temperamento?

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO

El TOC constituye un desafío para las investigaciones inmunológicas ya que la presencia de

sintomatología ansiosa o depresiva modifica los parámetros.

Bambrilla mostró en 27 pacientes con TOC sin tratamiento una disminución plasmática de IL-1β y TNF

en comparación con los controles. No se evidenció relación ni con el sexo ni con el haber recibido o no

21

tratamiento farmacológico. Esto lleva a pensar que la alteración es propia de la enfermedad y no sería

efecto medicamentoso residual.

Monteleone muestra dosajes de IL-1 e IL-6 normales pero que al asociarse a sintomas depresivos pasan a

tener el mismo patrón inmunológico que la depresión endógena, con aumento de IL-1 e IL-6 que

normalizan con clorimipramina en 8 semanas.

ESQUIZOFRENIA

Las observaciones clínicas descriptas por los autores clásicos inducían a pensar en la probable existencia

de algún grado de inmunoprotección en estos pacientes. Todos vemos, desde nuestras tempranas

experiencias hospitalarias, que los esquizofrénicos (más aún los hebefrénicos con su característica

disminución de los valores preventivos) comen basura y no les produce diarrea, deambulan casi sin ropa

en invierno y no se engripan, caminan cubiertos por pesadas ropas en verano sin deshidratarse. Más aún,

era un axioma que cuando un paciente se enfermaba físicamente, mejoraba abruptamente de su

sintomatología psicótica.

Hoy sabemos que estos pacientes presentan durante su psicosis activa, citoquinas inmunoestimulantes,

que al mejorar la sintomatología disperceptual, delirante o negativa se normalizan. Es decir, que al ceder

parcialmente la sintomatología psicótica, el paciente se halla tan expuesto como los normales a padecer

cualquier enfermedad con componentes inmunes.

Hay estudios demostrando diferentes hallazgos en la IL-2. Maes, y Meltzer produjeron interesantes

trabajos midiendo IL-2 en suero y LCR de pacientes esquizofrénicos, mostrando un aumento significativo

de IL-2 plasmática. Lo relacionan con la activación macrofágica. Posteriormente lo correlacionan

positivamente con las alteraciones tempranas del neurodesarrollo (mayor IL-2 a menor edad de comienzo

y a mayor demostración de alteraciones neuroanatómicas o neurofisiológicas) y a la baja amplitud de la P-

300 en los potenciales evocados (evaluación neurocognitiva) de estos pacientes. La crítica a estos trabajos

es que en ninguno de ellos se diferencia la forma clínica de la psicosis.

O’Donnell publica un evidente aumento de IL-2 en cultivos de esquizofrénicos no medicados, en

correlación inversa con el desorden del pensamiento y conductas bizarras.

22

Rapaport corrobora la elevación plasmática de sIL-2 R en pacientes esquizofrénicos medicados y no

medicados, mostrando mayores concentraciones en aquellos que desarrollaron disquinesia tardía.

Interesantes trabajos de Kim nos muestran objetivamente los errores de conclusiones que pueden

obtenerse al dosar interleuquinas en fluidos diferentes o por métodos diferentes. Publica estudios en

esquizofrénicos en los cuales hay aumento de IL-2 sérica pero disminución de IL-2 medida por mitógeno.

Mc Allister en estudios realizados en LCR de estos pacientes también pone en evidencia el aumento de la

IL-2. La evidencia mostró alteración más importante en aquellos que se rebrotaron, proponiendo a IL-2

como un predictor de recaídas.

Rothermund muestra en suero de pacientes esquizofrénicos aumento de IL-2 e interferón gamma, sin

alteración de monocitos, sIL-2R, IL-B, o cortisol.

Xu encuentra una diferencia estadísticamente significativa en la IL-1 e IL-6 plasmática entre pacientes

medicados y no medicados sin variaciones en los niveles de IL-2 que se hallan aumentados en ambos.

La DPP-IV también ha sido estudiada en estos pacientes esquizofrénicos quienes muestran mayores

concentraciones en plasma que los controles, sin modificaciones luego de tratamiento antipsicótico

exitoso. Esto produciría una menor destrucción de IL-2 y su consecuente aumento circulante. Maes lo

postula como probable trait marker.

Las concentraciones séricas del receptor soluble a IL-2 que recordemos se produce y secreta en forma

simultánea con la IL-2, se muestran también aumentadas en pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos,

tanto en hombres como mujeres durante el episodio agudo. Se muestra además que pretratamiento no hay

diferencia entre los pacientes esquizofrénicos y los controles, pero post tratamiento con neurolépticos hay

aumento de sIL-2 R y disminución de s IL-6 R. Cabe el interrogante si las variaciones de ambas IL son

producto de la cronificación de la enfermedad o del tratamiento neuroléptico en sí.

Smith considera a la esquizofrenia como una enfermedad linfocitaria por la hiperproducción IL-2 e IL-6,

de probable patofisiología gastrointestinal; proponiendo tratamientos naturales en base de ácidos grasos

insaturados y dietas sin gluten para esta enfermedad. Estas explicaciones nos parecen reduccionistas pero

no quitan seriedad a los hallazgos descriptos.

En la otra cara de la moneda, son altamente interesantes los casos publicados que refieren síndromes

alucinatorio-delirantes transitorios en pacientes tratados con IL-2 recombinante por carcinomas renales o

melanomas. La probable aparición de estos síntomas psicóticos es de breve duración y le son advertidos a

los enfermos sometidos a quimioterapia.

Los últimos trabajos del equipo de Maes plantean que en la esquizofrenia hay aumento plasmático de

s IL-2R, I IL-6, IL-1R A. y una disminución de CC-16 (células de proteínas claras con función anti-

citoquinica endógena). Demuestran también que la clozapina aumenta la IL-6 y la CC-16 a las dos

semanas y el IL-1R recién a los dos meses. La olanzapina, en cambio, normaliza tempranamente algunos

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de los parámetros inmunes alterados. Muller también muestra que el tratamiento exitoso con

neurolépticos normaliza la IL-2 pero aumenta el s IL-2R.

En referencia a la IL-6, Monteleone y Fabrazzo observaron en pacientes esquizofrénicos, sin tratamiento

durante tres semanas, concentraciones normales de esta y aumento del TNF. A las 10 semanas de

tratamiento con clozapina aumentó la IL-6 y normalizó el TNF. Como en todos los casos, hay trabajos

con resultados que contradicen los anteriores.

Ganguli, encuentra disminución de IL-2 en cultivos celulares inducidos por mitógenos en esquizofrénicos

no medicados en primer brote. Tal vez, la prematuridad de inclusión de pacientes y el ser vírgenes de

medicación explique estas diferencia. Sin embargo, en otro estudio con más de 100 pacientes sin medicar

el mismo equipo muestra un aumento de IL-6, siendo el mismo mayor cuanto más tiempo de evolución .

Recordemos que en la actualidad el aumento de IL-6 parece ser marcador de cronicidad.

En un trabajo de nuestro equipo con 20 pacientes la IL-6 se mostró significativamente alta en aquellos

pacientes con largo tiempo de internación.

Más recientemente St Theodoropoulou muestra en una extensa población pacientes esquizofrénicos

vírgenes o crónicamente medicados que no difieren la cuantificación de CD3, CD4, CD3-CD4, CD8. Pero

destaca que los CD16 y los CD54 (productoras de ICAM-1) tienen concentraciones mayores en los dos

grupos de pacientes y los CD4-CD25 (productoras de IL-2) tienen mayores concentraciones en los

pacientes crónicos, independientemente del hecho de que se hallaran con o sin medicación.

En un compacto resumen sobre el tema, Muller sostiene que la inmunidad inespecífica o innata muestra

una sobreactivación en pacientes esquizofrénicos no medicados y que el incremento de la IL-6 y la

activación del sistema implicado a la misma sería la resultante de la activación monocito-macrofágica.

Por otra parte, la inmunidad específica o celular se encuentra disminuida (descenso de Th1 - in vivo e in

vitro - dando un disbalance Th1-Th2, tendiente a Th2).

Como corolario coincidimos con lo expuesto por Cazullo quien sostiene que las alteraciones de

interleuquinas explicarían la semejanza entre esquizofrenia y las enfermedades autoinmunes, que la IL-2

estaría relacionada con síntomas negativos y positivos y la IL-6 con stress (internación o cronicidad).

TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN

Las correlaciones inmunes en la anorexia y la bulimia son difíciles de sintetizar, ya que la fase de la

enfermedad, el grado de nutrición, el peso, la presencia o no de catarsis autoinducidas y el tipo de

tratamiento instituido (incluyendo la dieta indicada) hacen difícil obtener grupos homogéneos de

pacientes como para tener datos de resultados concretos.

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El aumento de TNF, y la sub-sensibilización de IL-2 e IL-4 parecen características de la anorexia, la

bulimia y la caquexia cancerosa. Las alteraciones de CRH, CCK, VIP, NP-Y, NP-YY pueden ser

gatilladas por la hiperactivación del TNF.

En la anorexia nerviosa varios trabajos de Brambilla y Martínez muestran elevación sérica de TNF, y en

proporción menos pronunciada de IL-1 e IL-6. La misma autora publica que las pacientes anorécticas

tienen IL-1, IL-6, TGF y TNF basales en condiciones normales y que no son modificas por el tratamiento

con fluoxetina. Pero lo más interesante de las observaciones de este trabajo es que las citoquinas no

aumentan ante situaciones estresantes o tras la administración exógena de CRH, infiriendo una

hiporrespuesta del eje de stress en esta patología.

Daun y McCarthy demuestran que la actividad anorexígena de IL-1 es mediada en parte por CCK ya que

en ratas la administración de un antagonista de CCK (L364.718) previene la disminución de peso por

anorexia, inducida por administración de IL-1 recombinante.

Pomeroy encuentra aumento sérico de la IL-6 y el TGF-β (Transforming Growth Factor β) en pacientes

anorécticas sin tratamiento. Estos valores normalizan con la recuperación ponderal.

CONCLUSIONES

Luego de explicar el sistema inmune y su conexión con los otros sistemas queda absolutamente claro que

las modificaciones en cada uno de estos sistemas indefectiblemente repercutirá sobre el resto. Las

enfermedades psiquiátricas son enfermedades médicas con compromisos de circuitos centrales y

periféricos que se retroalimentan permanentemente. El descubrimiento de nuevas interrelaciones

psiconeuroinmunoendócrinas nos permitirá, al menos en parte, aproximarnos a un conocimiento más

detallado de las mismas, indispensable para nuestra comprensión de la psiquiatría moderna.

Recalquemos que no hay una citoquina para cada enfermedad sino que siempre es un conjunto de efectos

citoquímicos quienes producen los cambios observables. Repitamos que la alteración inmune no es la

causa, sino solamente una correlación o incluso la consecuencia de otras modificaciones neuroendócrinas.

El verdadero entendimiento de estos circuitos abre una interesante perspectiva a la etiofisiopatogenia de

las enfermedades sistémicas y psiquiátricas, así como también las denominadas psicosomáticas.

BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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10 pnie eje cortico limbico hipotalamo inmune