CASO CLINICO

~111•11r___NECROSIS EPIDERMICA TOXICA

SINDROME DE LYELL - STEVENS JOHNSON*Oscar Niño de Guzmán Peña.

**lvone Gómez Valdez.***Oscar Niño de Guzmán Luizaga.

INTRODUCCION

Se presenta el caso médico de una paciente con uncuadro clínico único en nuestro servicio en mas de15 años de uso del Diclofenaco Sódico comocoadyuvante al Clorhidrato d-propoxifenoterapirol para potencializar la analgesia en laspacientes postoperadas.El síndrome de Lyell o Necrosis epidérmica toxica(NET) es una enfermedad exfoliativa de la piel quepuede afectar a toda la superficie cutánea corporaly a diferentes mucosas. El 80 % de los casos sonproducidos por un fármaco de origenantinflamatorio no esteroideo.La exfoliación se produce por despegamiento de launión dermoepidérmica, que simula unaquemadura dérmica superficial.

Mujer de 28 años de edad, con el antecedente decesárea por desproporción cefalo-pélvica, con unRN de 3200 gr. con APGAR de 8 al minuto y de10 a los 5 minutos.Sus antecedentes gineco obstétricos: realizó sucontrol pre-natal en 6 oportunidades sin ningúnantecedente patológico ni alérgico; G1, PO, CO,A0; sin datos familiares y personales relacionadoscon su cuadro patológico, sus exámenes delaboratorio y gabinete dentro de parámetrosnormales en el embarazo.Inicia trabajo de parto 2 días antes a su cuadro

dérmico, con un embarazo de 40 semanas, susdatos de admisión fueron: presentación cefálicaalta, posición dorso Izquierda, y situaciónlongitudinal, dilatación de 4 cm. y un borramientodel 60 %, una variedad de posición de OIAI,bolsas de las aguas íntegras y pelvis androide. Conestos resultados se indica cesárea segmentaría.En el post operatorio se indicó líquidosendovenosos, gentamicina 160 mg./día yAmpicilina 2 gr./día, Analgésicos como d-propoxifeno terapirol y diclofenaco 75 gr. IM cada8 hrs.El segundo día presentó cuadro febril, rashacompañado de ardor a nivel cutáneo, de inicio enel cuello y la espalda acompañado de lesionesmaculopapulares, a las 72 hrs., se presentaronampollas que fueron tornando el tórax y abdomenanterior y posterior, miembros superiores, glúteosy parte superior de miembros inferiores simulandouna quemadura superficial, no presentó lesionesde las mucosas.Fue tratada por el departamento de cirugía plásticay dermatología con clorfeniramina vía oral cada 8hrs., fluido-terapia de mas o menos de 5.000ccpara 24 hrs. mas líquidos a tolerancia manteniendouna diuresis entre 1000 a 1500 cc./día,suspendiendo todos los antinflamatorios yalimento con saborizantes, colorantes, enlatados,etc. continuando con la antibiótico-terapia yaestablecida; curaciones diarias, teniendo unaevolución favorable; luego de 15 días, fue dada dealta médica

La histopatológica de la biopsia de piel mostró:

CASO CLINICO

* Jefe de Servicio del Dpto. Ginecología y Obstetricia Hospital Obrero No.2.Residente RII de Pediatría del Hospital Obrero No.2.

—" Médico Interno del Hospital Obrero No.2.

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COMENTARIO

edema de la dermis papilar, dilatación vascular,edema endotelial e infiltrado mononuclearperivascular. La dermis reticular normal yseparación dermoepidérmica y necrosis dequeratinocitos.

El síndrome de Lyell o necrólisis epidérmicatóxica (NET) es una enfermedad exfoliativa de lapiel que puede afectar la totalidad de la superficiecutánea corporal y a diferentes mucosas. En el80% de los casos se identifica un fármaco comoposible causa, particularmente antiinflamatorios

no esteroides, antibióticos y anticonvulsionantes.La exfoliación se produce por despegamiento de launión dermoepidérmica, recordando a unaquemadura de tipo dérmica superficial. Se trata deuna enfermedad de carácter sistémico que seasocia con una morbimortalidad significativa.Estos enfermos presentan numerosascomplicaciones, en relación con el desarrollo desepsis, desnutrición, insuficiencia respiratoria ysíndrome de disfunción multiorgánica. Estosproblemas son similares a los encontrados enpacientes con quemaduras extensas], 3, 6,12.

La NET afecta a más del 30% de la superficiecorporal, se asocia con una mortalidadsignificativa (25-80%) y requiere tratamiento enun ambiente de cuidados intensivos15,21.La NET presenta una prevalencia de 1-3 casos pormillón de habitantes/ario 11 - 15 . Aunque puedeocurrir en cualquier grupo de edad, presenta unamayor incidencia en adultos y en el sexofemenino9, 16- 19 . La mortalidad, variable según lasseries, oscila entre el 25 y el 80% 2, 12,20. Se asociancon un peor pronóstico la edad extrema, lacoexistencia de enfermedades sistémicas y elretraso del traslado a una unidad de grandesquemados 20,21 . El pronóstico de la NET es peor que elde un quemado de la misma extensión cutánea22.

El antecedente farmacológico es el más importante(77-94%) para esta patología; se han descritomúltiples fármacos como implicados en eldesarrollo de la NET. Los más frecuentementedescritos son los antibióticos (en el 29% de loscasos de NET), anticonvulsionantes (en el 15%) yantiinflamatorios (en el 5%) 11 , 12 , 16 . También se hadescrito en relación con la administración decorticoides (lo que resulta curioso, ya que se tratade una medicación inmuno depresora, y lainmunidad celular está implicada en lafisiopatología de la NET), diuréticos, antigotosos,ete2, 4, 8, 9, 11.

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Tabla 1, Riesgos de necroiisk epidérmica cálcicay bindrorn e d< Steven Johnson <on el uso

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Enfermedades autoinmunes y otras infeccionestambién pueden estar en relación con el desarrollode este proceso patológico, como la enfermedad deCrohn, la colitis ulcerosa, el lupus eritematososistémico, las leucemias, la enfermedad del injertocontra el huésped, el virus de Epstein-Barr, el virusde la influenza y el VIH. El 22% de los casos deNET se produce en pacientes con infección por el VIH.

Esto puede estar producido por el estado deinmunodepresión (lo que resulta paradójico, yaque la fisiopatología de la NET parece implicar ala respuesta inmune celular) o por los fármacosque estos pacientes reciben, que frecuentemente sonsulfamidas21 . Los casos idiopáticos suponen un 4%.La patogenia de la NET aún no es conocida. Sehan implicado los siguientes mecanismos:

reacción de hipersensibilidad retardada tipo IV;citotoxicidad contra los queratinocitos mediada

por alguna sustancia linfocítica; c) reaccióncitotóxica tipo II, y d) necrólisis no mediadainmunológicamente. Estos factores, en conjuncióncon una predisposición a la infección o ciertasusceptibilidad genética, son los consideradosactualmente en la patogenia de la NET. Se hasugerido que los queratinocitos metabolizananormalmente el agente responsable, produciendoun metabolito que se une con la molécula MHC-1en la superficie celular, y es reconocido porlinfocitos citotóxicos. Estos linfocitos migrandentro de la epidermis, reaccionan con losqueratinocitos y causan necrólisis epidérmica.

El infiltrado epidérmico y dermoepidérmicocorresponde a linfocitos T CD8, y el infiltradodérmico a linfocitos T CD4. Se han observadocélulas linfoides dendríticas opuestas amacrófagos dañados y a queratinocitos necróticos.En el punto de contacto con estos últimos, lamembrana plasmática está ausente. También se haobservado una expresión aberrante de HLA-DR enlos queratinocitos, fenómeno observado en otrasenfermedades cutáneas inflamatorias

En la etiopatogenia de la NET, si bien no está deltodo clara, se ha ido recolectando evidencia invitro de que la apoptosis de los queratinocitosestaría involucrada en este proceso l0- 12 . En untrabajo recientemente publicado 12 se identificó alCD95 (FAS) como el receptor principal delproceso de la muerte celular programada de losqueratinocitos, el cual está presente en similarcantidad en los pacientes sanos y aquellos conNET. Este proceso estaría gatillado por unaumento en la producción y activación del ligandosoluble del CD95 (sFasL), el cual está aumentadoen pacientes con NET, no así en pacientes con otrotipo de reacciones adversas a drogas o en pacientessanos, en los cuales se encuentra en menor cantidady sin actividad lítical3.

En relación con el trabajo anteriormente citado 12 sedemostró que el uso de un anticuerpo contra elsFasL producía una inhibición de la apoptosis, porlo que se planteó el uso de inmunoglobulinaspoliclonales 16 , 18,19 , 21 , demostrándose claramenteque éstas producían un bloqueo in vitro de laapoptosis inducida por el sFasL En el mismotrabajo 12 y otro en pacientes con SIDA 15 , si biencon un número pequeño de pacientes, se describióel uso de IGIV en pacientes con NET, todos loscuales presentaron una rápida y completa mejoríasin comunicarse efectos adversos y con efectosostenido en el tiempo. La dosis de IG propuesta enambos trabajos está en el rango de 0,2 a 0,8 g/kg/díacon una duración estándar de 4 días.

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Receplw CD SS

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Inmuncliobutila

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A: Queratinocitos con su receptor CD95 capaz de interactuar consu ligando soluble (sFasL), sólo aumentando en pacientes conNET. B: Evolución espontánea de la NET con activación de laapoptosis y posterior desprendimiento. C: Apoptosis bloqueadapor inmunoglobulinas.

granulocitopenia. Estas últimas alteracionespueden conllevar un peor pronóstico. Eldiagnóstico de certeza se obtiene realizando unabiopsia de piel afectada. Se observa undespegamiento de la epidermis en su capa basal.Las células de la capa basal están vacuolizadas,dando lugar a un plano de clivaje subepidérmico ya una extensa necrosis de la epidermis. En ladermis papilar de lesiones recientes, se encuentrauna moderada cantidad de histiocitos y delinfocitos CD4 en regiones perivasculares. En laepidermis lesionada se hallan linfocitos CD8, quetambién están en el líquido de las ampollas.

EVOLUCION CLINICA MEDIDAS GENERALE S

La NET es una enfermedad sistémica agudacaracterizada por fiebre y un cuadro similar a lagripe durante 1-3 días'. Estos síntomashabitualmente aparecen entre la primera y tercerasemana de iniciar la administración del fármacoresponsable. Posteriormente, aparece el rash,acompañado de un intenso dolor y quemazón.Inicialmente, la erupción es maculopapulosa,purpúrica y de distribución simétrica en la cara, elcuello y la parte alta del tórax. El rash se diseminarápidamente y es máximo en el curso de 3 o 4 díaso incluso en horas. Presionando sobre el eritema oregiones adyacentes, se puede constatar eldespegamiento epidérmico mediante friccióndigital (signo de Nikolsky). Las lesiones cutáneastenderán a coalescer y evolucionarán de máculaspurpúricas a bullosas que, en los casos más gravesy extensos, darán lugar a una pérdida de laepidermis, presentando una gran similitud conenfermos que han sufrido una quemadura decarácter dérmico superficial''.

Los hallazgos de laboratorio son inespecíficos. Sepueden elevar las transaminasas, el nitrógenoureico sanguíneo (BUN) y la creatinina. Tambiénes posible observar trombocitopenia, albuminuria y

La disminución de la mortalidad, desde el 70%comunicado en trabajos iniciales al 20% actual, seha atribuido a diferentes factores: a) trasladotemprano del paciente a una unidad de grandesquemados: b) tratamiento con antibióticos tópicos;c) uso de coberturas biológicas; d) tratamientoestándar de un paciente quemado, y e) retirada deltratamiento con corticoides.Los pacientes son tratados de forma óptima en unaunidad de grandes quemados. Es preciso que sutraslado a esta unidad se realice con el menorretraso posible, una vez iniciado el cuadro.Numerosos estudios apoyan el concepto de que eltraslado temprano de los pacientes con NET puedemejorar el pronóstico 20 . En un reciente estudio, losenfermos trasladados más de 7 días tras laaparición de los signos cutáneos tenían unaestancia hospitalaria dos veces más prolongadaque aquellos trasladados precozmente 20 . Unretraso superior a 48 h se asocia con un peorpronóstico y una estancia en cuidados intensivosmás prolongada. La unidad de grandes quemadosproporciona la experiencia necesaria en el manejode enfermos con pérdida cutánea. Lascomplicaciones y la morbimortalidad de losenfermos con NET son similares a las presentadaspor enfermos con quemaduras dérmicassuperficiales. Por esto, su manejo exige un

DIAGNOSTICO Lnoo

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enfoque multidisciplinario, en el que el esfuerzo yla experiencia de cirujanos plásticos e intensivistasse aúnan para conseguir el mejor resultado1,3.Es precisa una valoración correcta de la superficiecorporal afectada, de forma similar a la practicadaen pacientes quemados, para instaurar eltratamiento de fluidoterapia. Aunque se puedanpautar de 5 a 7 L de sueroterapia en 24 h, esimportante recordar que la aplicación de lafórmula de Parkland, la más utilizada para estimarde forma anticipada los requerimientos de fluidosde los enfermos quemados, puede sobreestimar lasnecesidades de los enfermos con NET. El objetivode la fluidoterapia es mantener una diuresis entre0,5 y 1 ml/kg/h, debiendo ajustarse el ritmo deinfusión de líquidos de acuerdo con este objetivo.Es importante la selección adecuada y el cuidadode las vías intravenosas. Siempre que se pueda, seinsertará un catéter venoso periférico parafluidoterapia. Si no hay superficie cutánea sanadisponible, será necesaria la inserción de uncatéter venoso central. No es necesario enfatizar lanecesidad de una técnica aséptica para lacanalización de vías venosas centrales.El soporte nutricional es otro pilar básico en eltratamiento de estos pacientes. En muchos casos,debido a la afectación de la mucosa oro-digestiva,será necesaria la colocación de una sondanasogástrica para conseguir un adecuado aporte denutrientes.El uso de antibioterapia sistémica profiláctica noestá recomendado, pero debemos realizar cultivosperiódicos de catéteres, sondas, piel y sangre, pararealizar un tratamiento antibiótico orientado. Sedebe realizar controles de flora (rectal, faríngea ynasal) dos veces por semana. Es necesariomantener un alto índice de sospecha clínica para eldiagnóstico de sepsis ante signos como oliguria,hipotensión, fiebre o hipotermia, leucopenia,escalofríos o alteraciones del estado mental. Antela sospecha de sepsis, es crucial comenzar-tratamiento antibiótico intravenoso empírico deamplio espectro, mientras se obtiene lainformación microbiológica pertinente. Lafarmacocinética de estos pacientes está alterada

por la pérdida de fluidos y por cambios en lafunción hepática y renal, por lo que es necesarioun control de las concentraciones plasmáticas paragarantizar la efectividad del tratamientoantibiótico y evitar su toxicidad.La afectación ocular es frecuente y puede dar lugara complicaciones importantes. Por esto, esnecesaria una evaluación oftalmológica inicial yperiódica. Se utilizarán lágrimas artificiales,colirios antibióticos, y retirada de costras yseudomembranas para evitar la formación desinequias y lesiones conjuntivales. La revisióncorreal se realizará con fluoresceína y lámpara dehendidura para vigilar la presencia de úlceras. Enocasiones, a pesar de los esfuerzos realizados, seproducen complicaciones oculares, siendonecesario el tratamiento quirúrgico.

Hasta hace relativamente poco tiempo, eltratamiento se realizaba con corticoides asociadoso no a otros fármacos inmunodepresores. Loscorticoides se han utilizado en la NET en el intentode inhibir la citotoxicidad dependiente deanticuerpos 1 , 5 . Esta práctica ha caído en desuso.No obstante, la carencia de estudios aleatorizadosprospectivos hace dificil valorar su eficacia o susindicaciones, si es que existen, en el tratamiento dela NET.Se han publicado series en las que laadministración de corticoides se asocia con unamayor mortalidad 16 ,20, Los corticoides podríantener un lugar en el tratamiento de enfermos conNET durante la fase eritrodérmica, antes de queaparezca una pérdida cutánea masiva. Se hapropuesto que, una vez que existe unadescamación superior al 20%, el tratamiento concorticoides está contraindicado, debido al altoriesgo de aparición de complicaciones sépticas20.En un estudio20, el tratamiento con corticoides(previamente al desarrollo de la NET o tras suaparición, durante más de 48 hrs. se asociaba conmayor incidencia de infecciones, estancia

hospitalaria más prolongada, mayor incidencia defracaso renal y hepático y mayor mortalidad 20 . Enlas unidades de referencia para el tratamiento deenfermos con NET, incluida la nuestra, no seutiliza el tratamiento con corticoides en laactualidad, y se lo retira si el enfermo vienereferido con este tratamiento20.

TRATAMIENTO QUIRURGICO

Una vez que el enfermo está estabilizado, esnecesaria la valoración de la superficie afectada, yla instauración de medidas locales encaminadas aevitar la desecación y la sobreinfección de ladermis expuesta. Asimismo, es importanteproporcionar alivio del dolor y comodidad, ya quela pérdida epidérmica se asocia con gran dolor porexposición de las terminaciones nerviosassensitivas.Debe hacerse una limpieza de toda la superficiecutánea con soluciones antimicrobianas. Lasulfadiacina argéntica no se debe utilizar para estefin, pues retarda la epitelización, se asocia conneutropenia y puede ser un agente etiológico de laNET. El nitrato de plata produce desecación de ladermis, puede asociarse con neutropenia, y lascuras son muy dolorosas. La povidona yodadainhibe la epitelización, tiene una corta duración deacción (5-6 h.) y es muy dolorosa cuando se aplica.La solución antimicrobiana más recomendada esel gluconato de clorhexidina. Se utiliza elgluconato de clorhexidina al 0,1% en formalíquida, realizando las curas cada 12 h. Laclorhexidina es bactericida frente a gram positivosy gram negativos, incluyendo Pseudomonas yestafilococos meticilín-resistentes.Desde 1979 existe comercializada una coberturasemisintética temporal, cuyas indicaciones son lacobertura de zonas donantes de autoinjertos enpacientes quemados y la cobertura de quemadurasdérmicas superficiales. Este producto, denominadoBiobrane® (Dow Hickam Pharmaceuticals Inc.;Sugar Land, Texas), está formado por una malla denailon y colágeno porcino purificado, y una lámina

externa de silicona que permite el paso de fluidos asu través9. La cobertura de la superficie cutáneaperdida con Biobrane® se asocia con un mejorcontrol de la flora, una mejor epitelización, unadisminución del dolor, la prevención de lahipotermia y un control más eficaz de las pérdidas defluidos y electrólitos a través de la piel lesionada.Además, el Biobrane® permite observar laevolución de la epitelización a su través. Para sucorrecta aplicación, es necesario que la superficiedérmica expuesta esté libre de restos de tejidonecrótico y seco. Las láminas de Biobrane® sepueden aplicar en la misma habitación del enfermo,fijándose con grapas o con otros productosadhesivos. En las siguientes 48 h, no se permitirá lamovilización al paciente para facilitar la adherenciadefinitiva. Pasado este tiempo, se pueden retirar lasgrapas y el paciente podrá deambular. Cuando seproduce la epitelización, se irá despegando elBiobrane® espontáneamente. A medida que esto seproduce, se debe recortar y aplicar vaselina estérilen la superficie cutánea. Aunque existen pocostrabajos que han comunicado la experiencia clínicacon el uso de Biobrane® en pacientes con NET,nosotros hemos utilizado este producto en variospacientes, cubriendo de forma masiva entre un 40 yun 60% de la superficie corporal total. Las ventajasobservadas incluyen una mejoría del dolor y deldisconfort, un mejor control de la colonizacióncutánea, la ausencia de necesidad de realizar curascon antiséptico tópico cada 12 h, la prevención dela hipotermia y una rápida epitelización.Existen otros apósitos biológicos (xenoinjertosporcinos y aloinjertos criopreservados), que seasocian con efectos similares a los de losbiomateriales, No pensamos que el uso de estosinjertos, que, además de ser más costosos, seasocian en sí mismos a ciertos riesgos, ofrezcaventajas significativas sobre el uso de Biobrane.

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