12 Inmunolog a y Enfermedad

7/25/2019 12 Inmunolog a y Enfermedad

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12. INMUNOLOGA Y

ENFERMEDADES ALRGICAS


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146 / BIOLOGA DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario es una red de componentes celulares y solubles que interaccionan entres. Su funcin es distinguir entidades dentro del cuerpo como propias o extraas y eliminar

las extraas. Los microorganismos son las principales entidades extraas, pero tambin sonimportantes las neoplasias, los trasplantes y ciertas sustancias extraas (p. ej., algunastoxinas). Para desarrollar esta tarea, el sistema inmunitario ha desarrollado dos mecanismos: lainmunidad inespecfica y la inmunidad especfica, que estn ligadas entre s e influyen la unaen la otra.

INMUNIDAD INESPECFICA (INNATA)

Este tipo de inmunidad es la ms antigua desde el punto de vista filogentico, est presentedesde el nacimiento, no requiere un encuentro previo con la sustancia ofensiva y no da lugar amemoria. La inmunidad innata comprende las barreras, como la piel, y la proteccin qumica,como el cido gstrico. Existen dos componentes celulares: 1) el sistema fagoctico, cuya

funcin es ingerir y digerir los microorganismos invasores, y 2) las clulas agresoras naturales(NK, del ingls natural killer), cuya funcin es destruir ciertos tumores, microorganismos yclulas infectadas por virus (v. ms adelante). Los componentes solubles constan deprotenas del complemento, reactantes de fase aguda y citocinas.

Los fagocitos son los neutrfilos, los monocitos (en la sangre) y los macrfagos (en los tejidos).Los macrfagos, que estn ampliamente distribuidos, se sitan de forma estratgica en lasinterfases de los tejidos con la sangre o las cavidades; por ejemplo, los macrfagos alveolares(pulmones), las clulas de Kupffer (sinusoides hepticos), las clulas sinoviales (cavidadesarticulares), las clulas de la microgla perivascular (recubrimiento del SNC) y los fagocitosmesangiales (riones).

Las citocinas son polipptidos diferentes a las inmunoglobulinas que secretan los monocitos y

los linfocitos en respuesta a la interaccin con un antgeno especfico (Ag), un Ag inespecfico oun estmulo soluble inespecfico (p. ej., endotoxina, otras citocinas). Las citocinas afectan a lamagnitud de las respuestas inflamatorias o inmunitarias. Aunque la secrecin de citocinaspuede activarse por la interaccin de un linfocito con su Ag especfico, las citocinas no sonespecficas para el antgeno; de este modo, unen las inmunidades innata y adaptativa.

INMUNIDAD ESPECFICA (ADAPTATIVA)

La inmunidad especfica se caracteriza por el aprendizaje, la adaptabilidad y la memoria. Elcomponente celular es el linfocito y el componente soluble las inmunoglobulinas (Ig).

Los linfocitos se dividen en dos subgrupos: los derivados del timo (clulas T) y los derivados de

la mdula sea (clulas B). Los linfocitos tienen una distribucin clonal; cada clon seespecializa en el reconocimiento de un Ag especfico mediante su receptor para el Ag. Debidoa que el nmero de Ag no tiene en teora lmite, esta especializacin podra representar unasobrecarga excesiva para el sistema inmunitario. El dilema de proporcionar un nmero infinitode clones nicos se resuelve mediante la capacidad de los genes del receptor para el Ag dellinfocito de combinarse de un nmero de formas en teora ilimitado.

La funcin de receptor del Ag en las clulas B est mediada por lasinmunoglobulinas desuperficie (Igs).Despus de que las clulas B se unen al Ag soluble a travs de sus Igs, unaserie de acontecimientos (p. ej., proliferacin, diferenciacin) culminan en la secrecin de Ig,que es el anticuerpo especfico (Ac) para ese Ag. La idea actual es que el repertorio de Ac deun organismo antes de la exposicin al Ag se debe a los Ac generados durante la maduracin

de la clulas B por los reordenamientos genticos de las Ig. Para comprender la naturaleza del


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ordenamiento gentico de las Ig es necesario conocer su estructura (v. tambin Estructura delanticuerpo, ms adelante).

Las Ig se componen de dos cadenas pesadas y dos ligeras, cada una con dominios constantesy variables. El Ag se une al dominio variable. A nivel gentico, la regin C est codificada por

los genes de la regin C; la regin V (para las cadenas ligeras) por los genes de las regiones Vy J y (para las cadenas pesadas) por los genes de las regiones V, D y J. Estos segmentosgenticos no se sitan a continuacin uno del otro en el cromosoma, sino que estn separadosy deben yuxtaponerse durante la maduracin de la clulas B. De este modo, para sintetizar unacadena pesada, uno de los varios segmentos D (se han identificado al menos 12) se une a unode los seis segmentos J. Este grupo se une a su vez a uno de los varios cientos (posiblementemiles) de segmentos genticos de la regin V para formar una unidad transcripcional completapara una cadena pesada de Ig.

Dependiendo de qu segmento de cada regin gentica se utilice, es posible crear un nmeroenorme de molculas de Ig con diferentes especificidades. La posible diversidad aumenta anms por la adicin de nucletidos aleatorios en los lugares de unin (entre las regiones V, D yJ), mediante mutaciones somticas puntuales y por las imprecisiones en la unin de losdiferentes segmentos. Se cree que el repertorio de Ac de un organismo antes de exponerse alAg se debe a los Ac generados antes de la maduracin de la clulas B, durante losreordenamientos genticos de Ig.

Las clulas T no tienen Igs pero reconocen el Ag mediante su principal herramienta dereconocimiento, el receptor de la clula T(TCR,del ingls T-cell receptor), y otras molculasde adhesin accesorias. Los genes que codifican el TCR pertenecen a la superfamilia de losgenes de Ig; de forma similar a los genes de Ig, se recombinan dando lugar as a un grannmero de clones de clulas T, cada uno con una respuesta a Ag especfica.

La porcin que se une al Ag del TCR consta de dos cadenas (ab o gd); cada una tiene undominio constante y un dominio variable. Al contrario que la IgE, que existe de forma

independiente sobre la superficie de la clulas B, el TCR se asocia con la molcula CD3; a launidad completa se la denomina complejo TCR/CD3.Aunque las cadenas TCR est sujetas aun reordenamiento gentico y son variables, las cadenas CD3 (que constan al menos de cincocadenas) son invariables y no son especficas para el antgeno. Algunos Ac anti-CD3 activanlas clulas T directamente, eludiendo as la necesidad del Ag. Por ello, el CD3 es importantepara la transduccin de la seal de activacin a travs de la membrana del linfocito.

Los linfocitos pueden dividirse a su vez en subgrupos bien por funcin o bien por losmarcadores de superficie. Los subgrupos de linfocitos se han identificado mediantecombinaciones de ciertas molculas de su superficie. Estos marcadores de superficie se handenominado grupos de diferenciacin (CD, del ingls clusters of differentiation). Hasta lafecha, se han identificado 166 CD. En Internet puede encontrarse informacin actualizadasobre los antgenos CD (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/prow).

COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La capacidad del sistema inmunitario de diferenciar lo propio de los extrao est determinadaen gran medida por los productos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, delingls major histocompatibility complex) cuyos genes estn situados en el cromosoma 6,pertenecen a la superfamilia de genes de Ig y pueden recombinarse. Los productos del MHCde la clase Iconstan del HLA-A, B y C; tienen una distribucin amplia y estn presentes en lasuperficie de todas las clulas nucleadas y de las plaquetas. Los productos del MHC de laclase IIconstan del HLA-D, DR, DP y DQ; tienen una distribucin ms limitada en las clulas B,los macrfagos, las clulas dendrticas, las clulas de Langerhans y las clulas T activadas(pero no en reposo).


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Las clulas B pueden responder a Ag solubles, pero las clulas T raramente lo hacen yreconocen al Ag slo cuando est incluido dentro del MHC; por tanto, las clulas T reconocencomplejos MHC/Ag. El mecanismo por el cual se procesa el Ag y se asocia con el MHC antesde presentarse a las clulas T tiene lugar en las clulas presentadoras de antgeno (APC,del ingls antigen presenting cells), por ejemplo, las clulas de Langerhans, los monocitos, los

macrfagos, las clulas dendrticas foliculares y las clulas B. Aunque los matices no seconocen por completo, parece que es necesario que el Ag est desplegado, degradado yfragmentado para ser procesado. Mediante un proceso exgeno, el Ag sufre endocitosis ydegradacin en los lisosomas, se asocia con productos del MHC de la clase II y se transporta ala superficie celular. Mediante un proceso endgeno, el Ag se produce dentro de la clula (p.ej., por una infeccin viral) y sufre una degradacin fuera de los lisosomas en organelasllamadas proteasomas. Los pptidos resultantes se transportan al retculo endoplsmico rugoso(RER) mediante protenas transportadoras. Una vez en el RER, estos pptidos se asocian conlos productos del MHC de la clase I antes de ser transportados a la superficie celular. Esimportante saber si el Ag se asocia al MHC de la clase I o II, porque las molculas CD4 y CD8actan como molculas de adhesin accesorias al unirse a las clases II o I, respectivamente.La unin del TCR con el complejo MHC/Ag puede no ser suficiente para inducir la activacin delas clulas T. Es necesaria una seal de coactivacin; esta segunda seal est mediada por la

unin del CD28 de la superficie de la clulas T con CD80 o CD86 de la APC. La ausencia deuna interaccin CD28/CD80-CD86 puede hacer a la clula T anrgica o tolerante (v. fig. 146-1).

CITOCINAS

Aunque es necesario un contacto celular ntimo para que las clulas T respondan de formaptima, stas y los monocitos secretan citocinas que pueden influir en acontecimentoscercanos o distantes. Las citocinas interaccionan con receptores de superficie celularespecficos y pueden actuar de una forma autocrina o paracrina.

Las citocinas pueden dividirse en varios grupos, entre los que se encuentran los interferones(IFN-a, b y g), el factor de necrosis tumoral (TNF-a y b), las interleucinas (IL-1 a IL-8), losfactores transformadores del crecimiento y los factores estimuladores de colonias (CSF, delingls colony stimulating factor). Ver en la tabla146-1 las principales citocinas, sus principalesorgenes y sus principales efectos.


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Aunque las diferentes citocinas y sus efectos suelen enumerarse por separado, es importanterecordar que las citocinas actan en conjunto, en tndem o en conflicto con una respuestainmunitaria dada; por ejemplo, la IL-1 puede inducir la secrecin de IL-2. La IL-2, la IL-4 y la IL-6 pueden actuar de forma sinrgica generando linfocitos T citotxicos. La IL-4 y el IFN-gpueden actuar contrarrestndose mutuamente en la induccin de la expresin de la clase II enlas clulas B y en la induccin de la secrecin de IgE.

La orquestacin simultnea de varias respuestas y la redundancia del sistema inmunitario

queda quiz mejor ilustrada a travs de la estructura de algunos de los receptores deinterleucinas. El receptor de la IL-2 consta de tres cadenas: a, b y g. La expresin de las trescadenas da lugar al receptor de IL-2 de alta afinidad; la expresin de las cadenas b y g da lugarslo a un receptor de IL-2 de afinidad intermedia, mientras que la cadena a representa slo unreceptor de afinidad baja. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones oeliminaciones de la cadena g del receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de lainmunodeficiencia combina grave ligada al X (IDCG). Resulta interesante sealar que lasmutaciones de las cadenas a o b del receptor de la IL-2 no dan lugar a la IDCG (al menos enmodelos animales). Esta aparente discrepancia se debe a que la cadena g del receptor de laIL-2 es tambin parte del complejo receptor para la IL-4, la IL-7, la IL-9 y la IL-15; esta cadenase denomina ahora cadena g comn (gc). El receptor de la IL-15 comparte las cadenas b y gcon el receptor de la IL-2. La cadena a del receptor de la IL-13 es idntica a la cadena a delreceptor de la IL-4. Los receptores de la IL-3, la IL-5 y el GM-CSF tienen todos una cadena b

idntica.


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Una nueva familia de citocinas es la denominada de forma acertada quimiocinas; lasquimiocinas inducen la quimiotaxis y migracin de subgrupos de leucocitos. Hay cuatrosubgrupos de quimiocinas, que se definen por el nmero de aminocidos intermedios ente losprimeros dos residuos cistena de la molcula. Algunos de los receptores de las quimiocinaspueden servir de correceptores para la entrada del VIH en los monocitos/macrfagos.

CLULAS TE INMUNIDAD CELULAR

Las clulas T maduran, adquieren repertorios funcionales y aprenden el concepto de lo propioen el timo. El timo desarrolla las dos tareas de seleccin positiva(a los clones que reconocenel Ag/MHC se les permite proliferar, madurar y migrar a la periferia) y seleccin negativa(seeliminan los clones que reaccionan a lo propio como si fuera extrao). No se conocen porcompleto los mecanismos celulares y moleculares exactos de esta seleccin.

Durante el desarrollo fetal, la clula T primordial (stem cell),que deriva de la mdula sea, setraslada al timo, donde madura y aprende el concepto de lo propio. Tiene lugar el proceso de laseleccin tmica y a los linfocitos maduros se les permite dejar el timo; se les encuentra en la

sangre perifrica y en los tejidos linfoides. Todas las clulas T maduras expresan CD4 o CD8de una forma mutuamente exclusiva.

CLULAS T COOPERADORAS

A las clulas T que expresan el CD4 se les denomina generalmente linfocitos T cooperadores(TH). Estas clulas pueden subdividirse en dos categoras principales, dependiendo de sufuncin, respuesta a diferentes citocinas y capacidad para secretar citocinas. La opinin actuales que las clulas TH comienzan como clulas precursoras que sintetizan IL-2. Ante unaestimulacin inicial, estas clulas evolucionan a clulas THO, que pueden secretar variascitocinas, como IFN-g, IL-2, IL-4, IL-5 y IL-10. Dependiendo de la citocina disponible, las clulasTHO pueden evolucionar a clulas TH1 o TH2; el IFN-g y la IL-2 favorecen el desarrollo a TH1 y

la IL-4 y la IL-10 favorecen el desarrollo a TH2. Las TH1 y las TH2 difieren en el perfil decitocinas que secretan: las clulas TH1 secretan IFN-g, mientras que las clulas TH2 secretanIL-4, aunque ambas secretan otras citocinas (p. ej., IL-3, GM-CSF, TNF-a). En general las T H1favorecen la inmunidad celular, mientras que las TH2 favorecen la inmunidad humoral.

La distincin de las respuestas TH1 y TH2 ha cambiado la idea acerca de la relacin del sistemainmunitario con la enfermedad. La respuesta inmunitaria debe ser no slo fuerte, sino tambinadecuada para la infeccin o la enfermedad. Quiz el mejor ejemplo de esta estrategia es lalepra, en la cual ahora se cree que la respuesta TH1 da lugar a la lepra tuberculoide, mientrasque la respuesta TH2 origina la lepra lepromatosa. Adems, una respuesta TH1 puede agravarlas enfermedades autoinmunitarias, mientras que una respuesta TH2 favorece la secrecin deIgE y el desarrollo de atopia.

CLULAS T SUPRESORAS/CITOTXICAS

Las clulas T que expresan CD8 estn peor caracterizadas que los subgrupos T H, aunqueparece que tambin pueden dividirse en dos tipos dependiendo de las citocinas que secretan,siendo la segregacin idntica a la de los subgrupos CD4. Se ha sugerido que a los tipos delinfocitos se les llame tipos 1 y 2 (T1, T2) en lugar de TH1 y TH2, porque puede hacerse la mismasubdivisin en las clulas CD8.

Las clulas T citotxicas (TC) se refieren a linfocitos T citotxicos restringidos por el MHC yespecficos frente al Ag (CTL, del ingls citotoxic T lymphocytes;v. ms adelante). Las clulasCD4 y CD8 pueden actuar como CTL dependiendo de si reconocen a las clases I o II del MHC,respectivamente. Tambin se reconocen varios tipos de clulas citotxicas o agresoras;

algunas de ellas expresan marcadores CD8 o CD4.


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CLULAS AGRESORAS

La identificacin de cada tipo (o de varios) depende de la restriccin por MHC, la necesidad desensibilizacin, la especificidad de la diana y las respuestas a las citocinas. Aunque losmacrfagos pueden ser citotxicos, esta toxicidad es inespecfica y se debe a la activacin dealgunas citocinas. Los diferentes tipos de clulas agresoras pueden dividirse de una formasencilla en las restringidas por el MHC (p. ej., CTL) y las no restringidas por el MHC (p. ej.,clulas NK). Ningn tipo necesita Ac, complemento ni fagocitosis para matar a la clula diana.En su lugar, producen una seal ltica a travs de la clula diana tras establecer un contactontimo de clula a clula.

Clulas agresoras restringidas por el MHC. Los linfocitos T citotxicos (CTL)son clulasagresoras que se generan slo en la sensibilizacin especfica, bien contra clulas queexpresan productos del MHC extraos (alognicas) o bien frente a clulas autlogas, siempreque estas clulas hayan sido modificadas por una infeccin viral o un hapteno qumico(singnicas). La vida de un CTL tiene tres fases: una clula precursora puede convertirse encitotxica con una estimulacin apropiada; una clula efectora se ha diferenciado y puede lisar

su diana adecuada, y una clula de memoria, en reposo y sin estimulacin, est preparadapara convertirse en efectora tras una nueva estimulacin por las clulas originales. Las clulasintactas son los estimuladores ms potentes para la generacin de CTL; el Ag soluble esineficaz excepto bajo ciertas condiciones. Como se dijo antes, el Ag se procesa y fragmenta yse introduce en la hendidura presentadora del Ag del MHC. Ahora es posible identificar lospptidos que se ajustan perfectamente a diferentes haplotipos del MHC. Si se utilizan talespptidos para la estimulacin, pueden incluirse en el MHC y de este modo estimular unarespuesta de clulas T.

Los CTL alognicospueden generarse fcilmente in vitro en cultivos de linfocitos normales enclulas estimuladoras alognicas irradiadas que difieren en todo o en parte en el MHC. LosCTL alognicos pueden tambin generarse in vivoen trasplantes de un rgano derivado de undonante cuyos productos del MHC difieren de los del receptor, lo que probablemente

desempee un papel importante en el rechazo de los rganos trasplantados. La generacinsatisfactoria de CTL requiere dos seales: la seal antignica (clulas estimuladoras) y la sealde amplificacin (citocinas). Una accin eficaz de estas dos seales requiere APC, T H yprecursores de TC. La seal de amplificacin est mediada por citocinas que actan entndem; las ms importante son la IL-1, la IL-2 y la IL-4. Se cree que en la generacin de CTLintervienen otras citocinas (incluidas la IL-6, la IL-7, la IL-10 y la IL-12), al menosin vitro.

Otro tipo de CTL que es importante para eliminar ciertos agentes patgenos intracelulares(especialmente en clulas infectadas por virus) es el tambin llamado CTL especfico para elantgeno (CTL singnico). El CTL singnico reconoce slo clulas diana que expresan elantgeno utilizado para la estimulacin asociado con el MHC. Estos CTL se generan frente aclulas autlogas siempre que las clulas se hayan modificado por una infeccin viral ohaptenos qumicos. La expresin de productos virales, o haptenos, en la superficie celularasociados con el MHC desencadena una cascada de diferenciacin celular y liberacin decitocinas y una respuesta similar al CTL alognico. Los CTL alognicos y singnicos utilizan elcomplejo TCR/CD3 para reconocer a la clula diana.

Clulas agresoras no restringidas por el MHC. Al contrario que las CTL, las clulasagresoras naturales (NK, del ingls natural killer) no necesitan estar sensibilizadas paraexpresar su funcin agresora. Las clulas NK constituyen el 5-30% de los linfocitos de lasangre perifrica. Las clulas NK son linfocitos, pero no pertenecen a las lneas de clulas T oB. Por tanto, las clulas NK no expresan Ig ni TCR/CD3 en su superficie. Los marcadores desuperficie que mejor caracterizan a las clulas NK son CD2+, CD3-, CD4- y CD56+, y unsubgrupo es CD8+. Las clulas NK matarn a clulas autlogas, alognicas e incluso a clulastumorales xenognicas sin importar si expresan o no el MHC; de hecho, pueden matar de

forma preferente clulas diana que expresen poco o ningn tipo de la clase I del MHC. La


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susceptibilidad al efecto agresor de las clulas NK puede reducirse si se induce a la cluladiana a aumentar la expresin de su MHC (p. ej., mediante transfeccin o con IFN).

Esta aparente inhibicin de la actividad agresora NK por la expresin de la clase I del MHCcondujo a identificar varias clases de receptores de la clase I del MHC en la superficie de las

clulas NK. Estos receptores tienen una estructura diferente a la del TCR y en general se lesdenomina receptores inhibidores de la clula agresora (KIR, del ingls killer inhibitoryreceptors). Mientras que la unin del MHC con el TCR de las clulas T activa a la clula T, launin del MHC con la mayor parte de los KIR inhibe la actividad NK, aunque algunos KIRpueden producir activacin. Tambin se han identificado los KIR en las clulas T. Estorepresenta un enigma interesante: las clulas T tienen receptores diferentes (TCR/CD3 y KIR)para la misma molcula (clase I del MHC) pero con efectos opuestos. No se conoce conexactitud qu decide la activacin o inhibicin de la clula T, y el resultado puede variardependiendo del clon de clulas T.

Durante mucho tiempo se ha pensado que las clulas NK eran importantes en la vigilanciatumoral porque pueden matar a algunas clulas diana tumorales y porque la mayor parte de lostumores no expresan el MHC. Las clulas NK tambin matan a algunas clulas infectadas porvirus y a algunas bacterias (p. ej., Salmonella typhi). Sigue sin aclarase la estructura delreconocimiento del Ag de las clulas NK.

Adems de su propiedad agresora, las clulas NK pueden secretar varias citocinas, sobre todoIFN-g y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocito-macrfago). Las clulas NKpueden ser la fuente ms potente de IFN-g. Al secretarlo, las clulas NK pueden influir en elsistema inmunitario adaptativo al favorecer la adaptacin de los TH1 e inhibir la diferenciacinde los TH2.

CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS

Las clulas NK expresan el CD16, un receptor para el Fc de la IgG (v. Estructura deanticuerpos, ms adelante) y pueden utilizar este receptor para mediar otro tipo de lisis celularno restringida por el MHC. La citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC, del ingls Ab-dependent cell-mediated cytotoxicity) depende del Ac que reconozca una clula diana (portanto, la especificidad de la ADCC viene dada por la especificidad del Ac). Tras unirse a su Ag,la regin Fc del Ac se expone y se unir a su receptor en la clula NK para formar un puente.Una vez que se forma el puente se produce una seal ltica poco conocida en la clula diana,que provoca su muerte.

Una forma interesante de ADCC es la tambin denominada ADCC inversa. Ciertas clulasagresoras, incluidos los CTL restringidos por el MHC, que expresan CD3 en su superficie,pueden perder la especificidad en presencia de Ac anti-CD3. El anti-CD3 se une a su ligandoen la superficie de la clula agresora, dejando su porcin Fc libre para unirse a las clulas

diana que portan receptores del Fc. De nuevo, una vez que se forma el puente, se produce laseal ltica a la clula diana que lleva el Fc. Algunas formas de ADCC podran ser tiles paramarcar algunas clulas tumorales in vivocomo forma de inmunoterapia.

CLULAS T AGRESORAS NO RESTRINGIDAS POR EL MHC

Adems de las clulas NK que son CD3- TCR- CD56+, otro subgrupo es CD3+ CD56+ quepuede expresar CD2, CD5 y CD8. La mayora tienen el TCR-gd, aunque se han identificadoalgunos clones TCR-ab. Este subgrupo puede mediar alguna actividad espontnea del tipo NKy puede aumentar este tipo de actividad tras la estimulacin con IL-2. Otro subgrupo de clulasT (CD3+TCR-gd CD4-CD8-CD56- CD16-) puede ser citotxico, aunque la mayora son cloneso lneas celulares. Seguimos sin saber si los leucocitos frescos aislados con este fenotipomuestran actividad citotxica espontnea.


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CLULAS AGRESORAS ACTIVADAS POR LINFOCINAS

Algunos linfocitos cultivados con IL-2 evolucionan a potentes clulas agresoras activadas porlinfocinas (LAK, del ingls lymphokine-activated killers) capaces de lisar una amplia variedad declulas diana tumorales, as como linfocitos autlogos que han sido modificados mediantecultivo, ciertos virus o haptenos. Las LAK se contemplan como un fenmeno en lugar de comoun subgrupo de linfocitos bien definido. Los precursores de las LAK son heterogneos, peropueden dividirse en dos categoras principales: similares a NK y similares a T. En general estnde acuerdo en que las clulas NK clsicas son los principales precursores de las LAK en lasangre perifrica, pero esto puede no ser cierto en los tejidos extravasculares.

PRUEBAS DE LA INMUNIDAD CELULAR

Una evaluacin cuantitativa mnima de la inmunidad celular debe incluir un recuento delinfocitos, el nmero de subgrupos de clulas T (CD3, CD4, CD8) y el nmero de clulas NKpor anlisis fluorescente. La evaluacin cualitativa consta de las pruebas cutneas dehipersensibilidad retardada (HR) y la siguientes pruebasin vitro: 1) proliferacin en respuesta al

Ag soluble, al Ac anti-CD3 y a alo-Ag; 2) la actividad ltica de las clulas NK espontnea y trasestimulacin con IL-2 o IFN; 3) la capacidad de elaborar citocinas poniendo nfasis en el IFN-g,el TNF-a, la IL-2 y la IL-4, y 4) la capacidad para generar CTL restringidos por el MHC. Unanlisis ms profundo depender de los resultados de estas pruebas. Las pruebas completasde la inmunidad celular se limitan a los laboratorios de investigacin.

Las pruebas cutneas de HR establecen la normalidad de algunos aspectos del sistemainmunitario celular. Sin embargo, no estudian el estado de las clulas CD8, las clulas CD4vrgenes, las clulas NK ni las clulas APC que no sean clulas de Langerhans. Por ejemplo,un paciente puede tener una ausencia completa de clulas NK y presentar todava una HRnormal. De este modo, aunque unas pruebas cutneas de HR negativas indican una inmunidadcelular anormal, lo inverso no es cierto (v. Redes inmunitarias, ms adelante).

Las pruebas cutneas de HR deben leerse a las 48 h. Una respuesta ms precoz podradeberse a una reaccin de Arthus (que comienza de 4-6 h despus de la prueba y puedeestar presente hasta 24 h). Una reaccin de Arthus se debe a la presencia de Ac que se unenal Ag inyectado, lo que da lugar a la formacin de un complejo inmunitario, la activacin delcomplemento y la quimiotaxis de neutrfilos. El infiltrado celular de una reaccin de Arthusconsta sobre todo de neutrfilos, mientras que el infiltrado en la HR se compone de clulasmononucleares. La respuesta de HR comienza a resolverse pasadas 48 h, y si se lee la pruebacutnea a las 72 h, una reaccin positiva en el lmite (>5 mm de induracin) puede parecernegativa.

REDES INMUNITARIAS

El sistema inmunitario opera como un todo, ningn componente acta de forma autnoma. Encualquier respuesta inmunitaria los componentes actan en conjunto, en tndem o en conflicto,como muestra la capacidad del sistema inmunitario de eliminar microorganismos. Losmicroorganismos extracelulares (la mayor parte de las bacterias encapsuladas) necesitan sloser fagocitadas para ser digeridas; sin embargo, los microorganismos intracelulares (p. ej., lasmicobacterias) son fciles de ingerir, pero no pueden ser digeridas a no ser que el macrfagoreciba una seal de activacin.

La estrategia de eliminar los microorganismos extracelulares se dirige, por tanto, hacia lafagocitosis, que est facilitada por laopsonizacin(cubierta de un microorganismo con Ac,productos del complemento o ambos). Debido a que la mayor parte de los fagocitos tienenreceptores para la fraccin Fc del Ac y para los productos C3, la presencia de estas molculas

sobre una bacteria facilita su adhesin e ingestin. Esta respuesta inmunitaria simpledepende de una sntesis satisfactoria de Ac, de la activacin de la cascada del complemento y


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de un sistema fagoctico intacto. Los Ac los sintetizan las clulas B, aunque stas estn sujetasa la cooperacin y supresin recibida por las clulas T. Adems, se reclutan fagocitos mediantefactores quimiotcticos, algunos de los cuales son sintetizados por las clulas T.

La estrategia de eliminar algunos microorganismos intracelulares que infectan a los fagocitos

implica la activacin de clulas del husped, que despus se arman y son capaces de lisar aestos microorganismos de una forma inespecfica. La capacidad de activar los macrfagos seencuentra en el corazn de la reaccin de hipersensibilidad retardada (HR) tpica, y la pruebacutnea de HR es un ejemplo excelente de las diferentes cascadas en una respuestainmunitaria dada. La premisa de una prueba cutnea de HR es que la inyeccin intradrmicade un Ag al cual el paciente se ha expuesto previamente provoca una induracin local enmenos de 48 h. La intrincada red implicada en tal respuesta se ilustra en la figura 146-2. Tras lainyeccin, las clulas de Langerhans de la piel captan el Ag, lo procesan y lo presentan(formando un complejo con la clase II del MHC) a una clula CD4+que se expuso previamenteal Ag (es decir, una clula memoria de vida larga). Una vez que la clula CD4+ se une alcomplejo Ag/MHC, expresa los receptores de la IL-2 y libera varias citocinas (p. ej., IFN-g, IL-2y factores quimiotcticos de linfocitos y macrfagos). El IFN-g induce a las clulas endotelialesa aumentar su expresin de clulas de adhesin, facilitando as la salida de linfocitos ymacrfagos a travs de la barrera endotelial. La IL-2 y la IFN-g tambin actan como sealesde proliferacin/diferenciacin, permitiendo expandirse a los clones memoria de las clulas T ya las clulas T que acaban de llegar. Una vez que los macrfagos alcanzan el lugar de lainyeccin, se evita que dejen esta zona mediante los factores inhibidores de la migracin (MIF,del ingls migration-inhibiting factors) secretados por las clulas T activadas. El IFN-g y el GM-CSF, ambos secretados por las clulas T, actan entonces como factores activadores demacrfagos (MAF, del ingls macrophage-activating factors). Los macrfagos activados estnahora armados y pueden lisar microorganismos intracelulares y cualquier clula tumoralprxima.

Los macrfagos activados secretan IL-1 y TNF-a que potencian la secrecin de IFN-g y GM-CSF, aumentan la expresin de las molculas de adhesin en las clulas endoteliales ypermiten a estas clulas secretar factor tisular, que activa la cascada de la coagulacin, quetermina con el depsito de fibrina. De forma simultnea, los linfocitos activados secretan factorinductor procoagulante del macrfago (MPIF, del ingls macrophage procoagulant-inducingfactor), que permite la expresin de actividad procoagulante del macrfago (MPCA, del inglsmacrophage procoagulant activity) en los macrfagos activados; la MPCA tambin activa lacascada de coagulacin, lo que da lugar al depsito de fibrina. El depsito de fibrina esresponsable de la induracin que se ve en las pruebas cutneas de HR.


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La va de la HR es importante para eliminar los microorganismos que infectan a los fagocitos.Algunos microorganismos (p. ej., virus) pueden infectar clulas que carecen de la maquinaraltica y que no pueden activar la lisis intracelular. Estos agentes patgenos se eliminanmediante CTL. En la infeccin por un virus, las clulas expresarn el Ag viral en su superficieasociado con el MHC. Este complejo virus/MHC estimular la generacin de CTL singnicos

que lisarn entonces las clulas que expresan este complejo. Dependiendo de si el productoviral se asocia con la clase I o II del MHC, el CTL pertenecer a los subgrupos CD8 o CD4,respectivamente. Como se expuso antes, la asociacin con cualquiera de las clases de MHCdepende de la va de procesamiento del Ag utilizada; por ejemplo, la mayora de los CTLgenerados frente al virus del sarampin y del herpes simple pertenecen al subgrupo CD4. En lainfeccin por el virus de la gripe, los CTL dirigidos frente a Ag nucleoproteico son CD8,mientras que los dirigidos frente al Ag hemaglutinina son CD4.

CLULAS B E INMUNIDAD HUMORAL

Las clulas B constituyen el 5-15% de los linfocitos sanguneos y son, desde el punto de vistamorfolgico, indistinguibles de las clulas T. No obstante, las clulas B pueden distinguirse por

el fenotipo al tener Igs (IgM en las clulas B inmaduras; IgM e IgD en las clulas B nativasmaduras; IgG, IgA o IgE en las clulas B que han sufrido cambio de isotipo) y por el CD19, elCD20, el CD21 (CR2), el CD49c, el CD72 y el CD80. Las clulas B pueden expresar tambin laclase II del MHC y otros CD que no son especficos de las clulas B. En los ganglios linfticos,las clulas B se encuentran en el rea cortical subcapsular externa en los folculos primarios ysecundarios y en los cordones celulares; en el bazo, forman la zona marginal y los folculos.

Las clulas B parece que evolucionan en una serie de pasos programados. Estos pasoscomienzan en la mdula sea con la clula primordial comprometida, continan a travs de lasfases precoz y tarda de la clula pro-B (con reordenamientos genticos de las cadenaspesadas D-J) y la fase de clula pre-B (con reordenamiento gentico de la cadena pesada V-DJ satisfactorio y aparicin de cadenas m citoplsmicas y en la superficie) que finalmente dalugar a la clula B inmadura (con reordenamiento de cadenas ligeras V-J y aparicin de IgM en

la superficie celular). Se cree que el Ag no interviene en esta secuencia, pero la interaccin delas clulas B inmaduras con el Ag puede provocar inactivacin o tolerancia clonal. Las clulasB inmaduras que no se inactivan pueden seguir evolucionando a clulas B nativas maduras ydejar la mdula para entrar en los rganos linfoides perifricos. All, la interaccin entre la IgGsy el Ag extrao las convierten en linfoblastos. Al final de la diferenciacin, estas clulas B seconvierten en clulas plasmticas que secretan Ig de una sola clase.

Las clulas B de los tejidos perifricos estn comprometidas previamente a responder a unnmero limitado de Ag. La primera interaccin Ag-clula B se conoce como respuestainmunitaria primaria, y las clulas B comprometidas a responder a este Ag sufrendiferenciacin y proliferacin clonal. Algunas se convierten en clulas memoria; otras sediferencian a clulas plasmticas maduras que sintetizan Ac. Las principales caractersticas dela respuesta inmunitaria primaria son un perodo de latencia antes de la aparicin del Ac, laproduccin slo de una pequea cantidad de Ac, inicialmente IgM, y despus un cambio deisotipo de Ig (con ayuda de la clula T) a IgG, IgA o IgE. Esto conduce a la creacin de muchasclulas memoria capaces de responder en el futuro al mismo Ag.

La respuesta inmunitaria secundaria (anamnsica o de refuerzo)tiene lugar en encuentrosposteriores con el mismo Ag. Las principales caractersticas son la proliferacin rpida de lasclulas B, la diferenciacin rpida a clulas plasmticas maduras y la produccin rpida degrandes cantidades de Ac, principalmente IgG, que se liberan a la sangre y otros tejidoscorporales donde pueden encontrarse y reaccionar de forma eficaz con el Ag.

Frente al mismo Ag pueden generarse IgM, IgG e IgA. De este modo las clulas B derivadas deuna sola clula B nativa madura pueden diferenciarse en una familia de clulas B


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genticamente programadas para sintetizar Ac de una sola especificidad antignica, con clonesrepresentativos comprometidos en la produccin de cada clase de Ig (p. ej., IgM, IgG, IgA).

Las clulas B pueden responder a un Ag de una forma T-dependiente o T-independiente. LosAg T-independientes (p. ej., polisacridos neumoccicos, lipopolisacridos de Escherichia coliy

polivinilpirrolidona) tienen un alto peso molecular con determinantes antignicos que se repitende una forma lineal y son muy resistentes a la degradacin por enzimas del organismo. Los AgT-independientes provocan sobre todo una respuesta IgM.

La mayor parte de los Ag naturales son T-dependientes y requieren que las clulaspresentadoras de Ag (APC) los procesen. Estas APC presentan el Ag a las clulas T y a lasclulas B. Las clulas T liberan citocinas que hacen que la clula B responda al antgenosintetizando Ac. Durante la estimulacin con Ag de las clulas B, se produce un cambio desdela produccin de IgM a la de IgG. Este cambio depende de la clula T cooperadora (TH) ypuede necesitar diferentes subgrupos de clulas THy citocinas especficas. Por ejemplo, la IL-4o la IL-13 son necesarias para el cambio de IgM a IgE.

ANTGENOS Y ANTICUERPOS

Estructura y antigenicidad del antgeno.Un Ag es una sustancia que puede desencadenarrespuestas inmunitarias especficas. Una vez formados, los Ac pueden combinarse con Agespecficos, igual que las piezas de un rompecabezas. Los Ac reconocen los lugares decombinacin del Ag, que son configuraciones especficas (eptopos o determinantesantignicos) situados en la superficie de las molculas de alto peso molecular (p.ej., protenas,polisacridos y cidos nucleicos). La presencia de uno de estos eptopos convierte a unamolcula en un Ag. Los lugares de combinacin del Ag y el Ac se ajustan estrechamente conuna intensa fuerza de atraccin, porque las reas emparejadas de la superficie de cadamolcula son relativamente grandes. La misma molcula de Ac puede tambin mostrarreactividad cruzada con Ag relacionados si sus determinantes superficiales son losuficientemente parecidos a los del Ag original.

Las sustancias son inmunognicas (antignicas) si el sistema inmunitario es capaz dereconocer los determinantes antignicos como extraos (no propios) y si el peso molecular dela sustancia es suficientemente grande. Un hapteno es una sustancia de menor pesomolecular que un Ag, que puede reaccionar de forma especfica con un Ac, pero que esincapaz de inducir la formacin de Ac a no ser que est unido a otra molcula, habitualmenteuna protena (la protena transportadora); por ejemplo, la penicilina es un hapteno que puedeunirse a la albmina.

Estructura del anticuerpo (v. fig. 146-3). Las molculas de Ac son Ig que tienen unasecuencia de aminocidos particular y una estructura terciaria para unirse a una estructuracomplementaria en el Ag. Aunque todas las Ig son probablemente Ac, no siempre es posible

saber el Ag al que se dirige cada Ig. La reaccin Ag-Ac puede desempear un papel especficoen la proteccin del husped frente a los virus, las bacterias y otros agentes patgenos. La Iges responsable de la mayor parte de la fraccin de g-globulinas de las protenas del plasma.

Las Ig son muy heterogneas y en grupo pueden combinarse con un nmero casi ilimitado deAg, aunque comparten algunas propiedades comunes. Dentro de cada clase, la Ig monomricatiene una estructura similar. Cada molcula se compone de cuatro molculas polipeptdicas:dos cadenas pesadas idnticas y dos cadenas ligeras idnticas. Las cadenas pesadas tienencada una un peso molecular de unos 50.000-70.000 daltons y las cadenas ligeras de unos23.000 daltons. Los enlaces disulfuro unen las cadenas y fuerzan a la molcula a laconfiguracin en Y que se conoce habitualmente.


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La forma en Y de la molcula de Ig se divide en las regiones variable (V)y constante (C). Laregin V se localiza en los extremos distales de los brazos de la Y y tambin se denomina aspor la elevada diversidad de aminocidos que se encuentran aqu, que a su vez determina lacapacidad de la Ig de combinarse con el Ag. La regin C, proximal al lugar de combinacin conel Ag, tiene una secuencia relativamente constante de aminocidos que es diferente para cadaclase de Ig (v. tambin Inmunidad especfica [adaptativa], ms arriba).

Las regiones hipervariablesdentro de la regin V contienen los determinantes idiotpicos,alos cuales pueden unirse los Ac naturales (llamados Ac antiidiotipo). La unin del Ac antiidiotipocon su determinante idiotpico es importante en la regulacin de la respuesta de las clulas B.Por el contrario, los determinantes alotpicosen la regin C dan lugar a Ac antialotpicos, queson especficos de clase. De este modo, cada clon de clulas B produce su propia Igespecfica, que tiene una secuencia de aminocidos especfica que se combina con unaconfiguracin de Ag particular. No obstante, los miembros de este clon pueden cambiar la clasede molcula de IgE aunque retendrn la cadena ligera y las regiones V.

Las molculas de Ac se han fragmentado utilizando enzimas proteliticas para estudiar larelacin entre la estructura y la funcin (v.fig.146-3). La papana rompe la IgE en dossegmentos monovalentes, el Fab (de unin al Ag), y un solo fragmento Fc(cristalizable). El Fabconsta de una cadena ligera y de un fragmento de la cadena pesada y contiene las regiones V

de la molcula de Ig (los lugares de combinacin). El Fc contiene la mayor parte de la regin C;este fragmento es responsable de la activacin del complemento y se une a los receptores Fcdel complemento. La pepsina produce un fragmento denominado F(ab')2 que consta de dosFab y de una parte de la cadena pesada con los enlaces disulfuro.

Cada clase de Ig principal en los seres humanos tiene una cadena pesada correspondiente; lascadenas m, g, a, e y d se encuentran en la IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, respectivamente. Existenslo dos tipos de cadenas ligeras, l y k, que se encuentran en las cinco clases humanas de Ig.De este modo, hay 10 tipos diferentes de molculas de Ig (p. ej., IgG-l, IgG-k). Existen slo tresclases en forma monomrica (IgG, IgD, IgE). La IgM circula en una forma pentamrica omonomrica. Como pentmero, la IgM contiene cinco molculas en forma de Y (10 cadenaspesadas y 10 cadenas ligeras). La IgA aparece como un monmero, un dmero y un trmero. LaIgG tiene cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4); la IgA tiene dos subclases (IgA1 e IgA2). A

las diferentes subclases se les estn empezando a asociar funciones biolgicas especficas (p.ej., la IgG4 no fija el complemento ni se une a los monocitos, y la IgG3 tiene una semividasignificativamente ms corta que las otras tres subclases de IgG).

Se han identificado tambin estructuras adicionales. Las cadenas de unin (J, del inglsjoining) unen las cinco subunidades de IgM, as como las subunidades de IgA. La IgA secretoratiene una cadena polipeptdica adicional, el componente secretor (SC), producido por lasclulas epiteliales y que se aade a las molculas de IgA tras la sntesis de IgA.

De forma tradicional se han utilizado los coeficientes de sedimentacin, que se determinanmediante anlisis de ultracentrifugacin, para denotar cada clase de Ig. La IgM tiene elcoeficiente de sedimentacin ms elevado, de 19S, y la IgG tiene un coeficiente de unos 7S.


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Propiedades biolgicas de los anticuerpos.La estructura de aminocidos de la regin C dela cadena pesada determina el isotipo de esa clase de Ig. Cada clase sirve para funcionesdiferentes.

La IgM, el primer Ac formado tras una inmunizacin primaria (exposicin a un Ag nuevo),

protege el espacio intravascular de la enfermedad. Las molculas de IgM pentamricas activancon facilidad al complemento y sirven como opsonizadoras y aglutinadoras para ayudar alsistema fagoctico a eliminar muchas clases de microorganismos. Las isohemaglutininas ymuchos Ac frente a microorganismos gramnegativos son IgM. La IgM monomrica sirve comoreceptor de Ag en la membrana de la clula B.

La IgG, el tipo ms prevalente de Ac srico, tambin se encuentra en los espaciosextravasculares; se produce cuando los ttulos de IgM comienzan a reducirse tras unainmunizacin primaria. La IgG es la principal Ig que se produce tras la reinmunizacin (larespuesta inmunitaria de memoria o respuesta inmunitaria secundaria). La IgG protege a lostejidos de las bacterias, los virus y las toxinas, y es la nica Ig que atraviesa la placenta.Diferentes subclases de IgG neutralizan toxinas bacterianas, activan el complemento ypotencian la fagocitosis mediante la opsonizacin. La g-globulina comercial es casi porcompleto IgG, con pequeas cantidades de otras Ig.

La IgAse encuentra en las secreciones mucosas (saliva, lgrimas, respiratoria, aparato GU yGI y calostro), donde proporciona una defensa precoz antibacteriana y antiviral. La IgAsecretora se sintetiza en las regiones subepiteliales de los aparatos GI y respiratorio y sepresenta junto con el componente secretor producido a nivel local (SC). En los ganglioslinfticos y en el bazo se encuentran pocas clulas que produzcan IgA. La IgA srica nocontiene SC. La IgA srica proporciona proteccin frente a Brucella,la difteria y la poliomielitis.

La IgDest presente en el suero en concentraciones muy bajas, pero tambin aparece en lasuperficie de las clulas B de desarrollo y puede ser importante en su proliferacin y desarrollo.

La IgE(Ac reagnico, sensibilizante cutneo o anafilctico), como la IgA, se encuentra sobretodo en las secreciones mucosas respiratorias y GI. En el suero, la IgE est presente enconcentraciones muy bajas. La IgE interacciona con los mastocitos; el puenteo de dosmolculas de IgE por el alergeno puede degranular las clulas, con liberacin de mediadoresqumicos que producen una respuesta alrgica. Las concentraciones de IgE estn elevadas enlas enfermedades atpicas (p. ej., asma alrgica o extrnseca, fiebre del heno y dermatitisatpica), enfermedades parasitarias, enfermedad de Hodgkin avanzada y mieloma monoclonalde IgE. La IgE puede tener una funcin beneficiosa frente a los parsitos.

ANLISIS DE LAS INMUNOGLOBULINAS

La IgG, la IgM y la IgA estn presentes en el suero en unas concentraciones suficientemente

elevadas para que puedan ser cuantificadas mediante diferentes tcnicas que miden lapresencia de cualquier Ag. La tcnica antigua es la inmunodifusin radial (tcnica de Mancini),en la que el suero que contiene el Ag se coloca en un pocillo de una placa de agar quecontiene el Ac; el tamao de los anillos de precipitacin que se forman en el agar sonproporcionales a la concentracin del Ag en el suero. Para cuantificar las concentracionesespecficas de muchas protenas sricas, incluidas las Ig, muchos laboratorios utilizan ahora lanefelometra, un mtodo rpido y muy reproducible que utiliza la dispersin molecular de la luz.Tambin se utiliza en ocasiones la inmunoelectroforesis para identificar Ig, sobre todo Igmonoclonal (v. Mieloma mltiple, cap. 140). La IgE est presente en el suero en una cantidadtan pequea que debe medirse mediante radioinmunoanlisis o anlisis inmunoabsorbenteligado a enzima (ELISA). La IgE dirigida frente a un Ag especfico se mide utilizando el anlisisradioalergoabsorbente (RAST, v. cap. 148). Las subclases de Ig pueden medirse utilizandoradioinmunoanlisis o ELISA.
http://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_11_140.htmhttp://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_12_148.htmhttp://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_12_148.htmhttp://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_11_140.htm


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ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los Ac in vivoson casi siempre policlonales (producidos por ms de 1 clon), excepto en el casode la gammapata monoclonal. De forma similar, los Ac producidos en animales para pruebasdiagnsticas han sido policlonales hasta hace muy poco. La tcnica del hibridoma permiteproducir grandes cantidades de Ac monoclonales en animales. Primero, se inmuniza a un ratncon el Ag deseado. Cuando el ratn produce Ac, se le extirpa el bazo para preparar unasuspensin de clulas, algunas de las cuales producen el Ac deseado. Despus, estas clulasproductoras de Ac se funden con una lnea celular de mieloma que se ha mantenido en cultivotisular y no produce Ac. Las clulas individuales fusionadas que producen el Ac monoclonaldeseado se aslan, se hacen crecer en cultivos tisulares para aumentar el nmero de clulas yse vuelven a inyectar en el peritoneo del ratn. El lquido asctico que contiene el Acmonoclonal puede producirse y recogerse con facilidad para obtener concentraciones mayoresde Ac. Los laboratorios de experimentacin producen preparados comerciales de Acmonoclonales.

Los Ac monoclonales se utilizan ahora ampliamente para 1) medir protenas y frmacos en el

suero; 2) tipificar tejido y sangre; 3) identificar agentes infecciosos; 4) identificar grupos deidentificacin (CD) para clasificar y seguir las leucemias y los linfomas; 5) identificar Agtumorales y 6) identificar auto-Ac en diferentes enfermedades. La utilizacin de los Acmonoclonales ha favorecido la identificacin de miradas de clulas implicadas en la respuestainmunitaria.

REGULACIN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIASHUMORALES

La capacidad para montar una respuesta inmunitaria humoral tiene en gran medida unadeterminacin gentica. Los genes del MHC regulan el reconocimiento de la clula T del Ag.Tambin son importantes la capacidad de las APC de presentar el Ag y el potencial de la clula

B de producir Ac.

El control de la respuesta inmunitaria es crtico. De otra forma, una produccin ilimitada de Ac(sobre todo frente a Ag propios) podra provocar una autodestruccin. La respuesta inmunitariahumoral est regulada en primer lugar por la desaparicin natural de la sustancia extraaincitadora (p. ej., bacterias) al ser eliminada del organismo. Una regulacin adicional vienedada por los Ac y las clulas T, por la red idiotpica de Ac y por las citocinas. El Ag puede unirel receptor especfico del Ag de las clulas B al receptor de Fcg y, por tanto, suprimir laactivacin de la clula B nativa. El Ac antiidiotipo reacciona con los determinantes idiotpicos dela regin V de la molcula de Ig. Esto se produce porque la regin V de cada molcula de Aces nica para el Ac producido por ese clon. A su vez, cada Ac antiidiotpico puede teneridiotipos que sern reconocidos por otros Ac antiidiotpicos, con lo que el proceso de una Igque reacciona con otra Ig puede continuar. De esta forma, los Ac antiidiotpicos puedensuprimir la produccin de los Ac idiotpicos al bloquear los receptores de las clulas B y T. Estefenmeno explica por qu puede evitarse la enfermedad Rh en el recin nacido mediante laadministracin pasiva de IgG anti-Rh (anti-D) a la madre.

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Un sistema de ms de 34 protenas que interacciona en cascada (similar al sistema de lacoagulacin) y provoca diferentes procesos biolgicos.

Muchas protenas del complemento son enzimas que existen en el suero como precursoresinactivos (cimgenos); muchas otras residen en las superficies celulares. Las protenas delcomplemento suponen alrededor del 10% de las protenas sricas y el tercer componente (C3)


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est presente en una concentracin ms alta (alrededor de 1,5 mg/ml). Ver los componentesdel sistema del complemento en las tablas 146-2 y 146-3.

Las tres vas de activacin del complemento son la clsica, la alternativa y la lectina unida almanana (MBL, del inglsmannan binding lectin) (v. fig. 146-4). Todas se dirigen al paso ms

importante de la activacin, la escisin de C3. La va final comn se denomina va terminal, ocomplejo de ataque de membrana (MAC, del ingls membrane attack complex).

Nomenclatura.Los componentes de la va clsica se denominan con una C y un nmero (p.ej.,C1, C3). Debido a la secuencia en que fueron identificados, los primeros cuatro componentesse enumeran C1, C4, C2 y C3. Los componentes de la va alternativa se designan con letras(p.ej., B, P, D). Algunos componentes se denominan factor (p.ej., factor B, factor D). Loscomponentes o complejos activados tienen una barra sobre ellos para indicar la activacin(p.ej., -C1, ---C1r, ----C3b,Bb-). Los fragmentos escindidos se designan con una letra minsculatras el componentes (p.ej., C3a, C3b son fragmentos del C3). El C3b inactivo se denominaiC3b. Las cadenas polipeptdicas de las protenas del complemento se designan con una letragriega tras el componente (p.ej., C3a y C3b son las cadenas a y b del C3). Los receptores demembrana celular para el C3 se abrevian CR1, CR2, CR3 y CR4.


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LA VA CLSICA

Activacin. La va clsica (v. fig. 146-5) se activa normalmente por Ac fijadores delcomplemento (Ac que se unen al complemento), que estn en complejos Ag-Ac o en los cualesse agrega el Ac (IgG o IgM). De este modo, la va clsica sirve a la inmunidad especficaporque slo el Ac de clases especficas, formado en respuesta a la estimulacin por el Ag, escapaz de activar esta va. La macromolcula C1 es un complejo de una molcula de C1q, dosde C1r y dos de C1s que dependen de Ca++. La macromolcula C1 permanece intacta slocuando hay Ca++presente; de otra forma las unidades individuales se disociaran entre s. Laactivacin se produce cuando dos de los seis monmeros del C1q se unen a las regiones Fc delas molculas de IgG o a una molcula de IgM pentamrica. Debe haber dos molculas de IgG

adecuadamente preparadas para que se produzca la activacin, mientras que una sola IgMpentamrica contiene esa proximidad en su estructura. Por tanto, la IgM es mucho ms eficazpara activar el complemento que la IgG. La actividad de la IgG es en orden IgG3 > IgG1 >IgG2. La IgG4 no fija el complemento.

Una vez que la Ig se une al C1q, la molcula de C1q cambia su estructura terciaria y provoca laactivacin autocataltica de C1r a --C1r. El C1r escinde entonces un enlace de C1s paraproducir --C1s. No se libera ningn fragmento cuando se escinden C1r o C1s.


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El --C1s tambin se denomina esterasa de C1. El --C1s puede escindir C4a y C4b. El C4b, elprincipal fragmento de escisin, se une a la membrana si est presente. El --C1s puedeentonces liberar C2 libre para producir C2a y C2b, que es un proceso ineficaz, o escindir C2 enun complejo C4b,C2 para producir C4b, C2a y C2b libre, que es un proceso muy eficaz. El C2aes el principal fragmento de escisin de C2. Si se ha escindido C2 libre, entonces C2a debe

unirse a C4b para formar C4b,2a, o el C2a se degrada e inactiva. El C4b,2a es la convertasadel C3 de la va clsica, que puede escindir el C3 en C3a y C3b. El C2a contiene el sitioenzimtico donde se produce la escisin del C3. El C4b,2a necesita la presencia de magnesioy se degrada con el tiempo a temperatura fisiolgica.

La va clsica tambin puede activarse por mecanismos independientes del Ac. La heparina(un anticoagulante polianinico) y la protamina (un policatin que se utiliza para bloquear laheparina), cuando estn presentes en concentraciones equimolares, pueden activar la vaclsica. Se cree que otros polianiones (p. ej., ADN y ARN) pueden activar la va clsca. Laprotena C reactiva es capaz de activar la va clsica sin la presencia de Ac. Se han descritovas que eluden el C1 y que no utilizan los componentes de la va clsica pero escinden el C3.Una de ellas se ha caracterizado como la va MBL.

Regulacin.La va clsica la regula el inhibidor de la esterasa de C1 (C1INH), que se une deforma estoiquiomtrica (1:1) al C1r y C1s y al --C1r y --C1s para inactivar estas protenas deforma permanente. El C1INH tambin se une de forma estoiquiomtrica a la plasmina, lacalicrena, el factor de Hageman activado y el factor XIa de la coagulacin. Su ausenciaprovoca el angioedema hereditario (v. cap. 148). El factor J es una glucoprotena catinica quetambin inhibe la actividad del C1. La protena de unin al C4 (C4BP, del ingls C4-bindingprotein) rompe el complejo C4b,2a, lo que permite al factor I inactivar al C4b.

LA VA ALTERNATIVA

Activacin.La va alternativa (v. fig. 146-6) la activan sustancias naturales (p. ej., paredes delevaduras, factor de veneno de cobra, factor nefrtico, pared de clulas bacterianas

[endotoxina], hemates de conejo [in vitro]) y la IgA agregada como respuesta inmunitariainespecfica (innata), es decir, una que no requiere sensibilizacin previa. En la va alternativano intervienen el C1, el C4 ni el C2, pero s escinde el C3. Esta va depende de la escisinconstante de pequeas cantidades de C3 en C3a y C3b. Se sabe poco de esta escisin naturaldel C3 y se cree que ocurre por medio de una accin inespecfica de las enzimas sobre el C3 opor una actividad de nivel bajo de las otras dos vas. El C3b sirve entonces de sustrato delfactor B para producir el complejo C3b,B. La properdina (P) estabiliza este complejo C3b,Bbretrasando su degradacin. El C3b,Bb y el C3b,Bb,P son las convertasas del C3 de la vaalternativa, las enzimas que escinden el C3 en C3a y C3b. El Bb contiene los lugaresenzimticos para escindir el C3. El C3b,Bb necesita la presencia de magnesio y se degradacon el tiempo.

La va alternativa se ve como una va de amplificacin porque un complejo C3b,Bb puedeescindir muchas molculas de C3. Sin embargo, tambin se produce la amplificacin cuando seproduce --C1s y cuando se forma C4b,2a. Cada una de estas enzimas puede escindir cientosde molculas, provocando una activacin rpida del complemento.
http://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_12_148.htmhttp://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_12_148.htm


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Regulacin.El complejo C3b,Bb de la va alternativa est regulado por varios factores. Laproperdina retrasa la degradacin del complejo C3b,Bb, aumentando su semivida de unos 4min a 40 min. Las sustancias aceleradoras de la degradacin (p. ej., el factor H o factoracelerador de la degradacin [DAF, del ingls decay accelerating factor]) compiten con B paraunirse al C3b (p. ej., para producir C3b,H), reduciendo la semivida del complejo C3b,Bb y

provocando la disociacin del complejo en C3b y Bb. El factor I acta sobre el C3b,H paradegradar el C3b (lo que provoca la produccin de iC3b, C3c, C3d, C3f y C3dg).

Las circunstancias bajo las cuales se forma el complejo C3b,Bb determinarn si se activa o nola va alternativa. Las superficies a las que el complejo C3b,Bb puede unirse son superficiesactivadoras (p. ej., paredes de levaduras, hemates de conejo) o no activadoras (p. ej.,hemates de carnero). Las superficies activadoras evitan que el factor H se una al C3b,mientras que las superficies no activadoras permiten que el factor H se una al C3b y disocie elC3b,Bb. Por tanto, el complejo C3b,Bb permanece activo mucho ms tiempo en una superficieactivadora que en una no activadora.

Los mecanismos descritos antes explican cmo la va alternativa se activa in vivo. El factor deveneno de cobra (CoVF) es similar al C3b de cobra; el complejo CoVF,Bb es muy estable y noes susceptible a la accin degradadora del factor H. Por tanto, el CoVF,Bb puede escindir deforma rpida y casi total el C3. El factor nefrtico C3 (C3NeF) se encuentra en el suero deaproximadamente el 10% de los pacientes con glomerulonefritis membranoproliferativa y esuna Ig dirigida frente al complejo C3Bb. El C3NeF acta como la properdina, excepto en que elcomplejo C3b,Bb,B3NeF es relativamente resistente a la actividad degradadora del factor H.Las paredes de levaduras (cimosn) y ciertas membranas (p.ej., hemates de conejo) sonsuperficies activadoras sobre las cuales el complejo C3b,Bb est protegido de la actividaddegradadora del factorH.

VA DE LA LECTINA UNIDA AL MANANA

La va de la lectina unida al manana (MBL) depende del reconocimiento innato de sustancias

extraas (es decir, carbohidratos) para la activacin. Esta va tiene similitudes estructurales yfuncionales con la va clsica. La MBL es similar al C1q y el MASP-1 y el MASP-2 parecen sersimilares al C1r y C1s de la va clsica, respectivamente. De este modo, el MASP-2 puedeescindir el C4 y conducir a la formacin de una convertasa del C3 derivada de la va de la MBL.

ESCISIN DEL C3 Y SUS CONSECUENCIAS

Las convertasas del C3 escinden el C3 en C3a y C3b, que genera un lugar de uninmetaestable en el C3b para las membranas. Si se dispone de una superficie o una membranainmediatamente despus de que la convertasa del C3 acte sobre el C3, el C3b puede unirsede forma covalente. Si no se dispone de una membrana o superficie, entonces el C3b seconvierte en C3b de fase fluida y es incapaz de unirse de forma covalente a las superficies

celulares. El C3 tambin puede convertirse en una molcula similar al C3b si se trata conmetilamina. Una vez que el C3b se ha unido a la membrana a travs del lugar de uninmetastable lbil, puede participar en las actividades biolgicas al unirse a diferentes receptoresdel C3, servir como lugar de unin eficaz para que B escinda ms C3 a travs de la vaalternativa, participar en la formacin de la convertasa del C5 o ser activado por el factor I y uncofactor para formar iC3b.

De este modo, el C3b puede unirse de forma covalente a las membranas por su lugar de uninmetaestable tiolster y una vez unido puede interaccionar con diferentes receptoresdependiendo de la disponibilidad de receptores del C3 en las clulas y del estado dedegradacin del C3. La unin a las membranas a travs del lugar de unin metaestablecovalente no debe confundirse con la unin no covalente a los receptores.


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COMPLEJO DE ATAQUE DE LA MEMBRANA: LA VA TERMINAL

La convertasa del C3 (p. ej., C3b,b) puede convertirse en convertasa del C5 (p. ej., C3b,Bb,3b)por la adicin de un C3b al complejo (v. fig. 146-7). La convertasa del C5 escinde C5 en C5a yC5b, comenzando la formacin del complejo de ataque de la membrana (MAC, del inglsmembrane attack complex). El C6 puede entonces unirse al C5b para producir C5b,6. Despus,el C7 puede unirse para formar C5b,6,7, que puede unirse a las membranas y a las bicapaslipdicas. Cuando esto se produce en una clula que no tiene ningn producto del complementosobre ella, se habla del fenmeno del espectador inocente (y puede causar la hemlisis de laclula inocente). El C8 puede entonces unirse al complejo C5b,6,7 para formar C5b,6,7,8, quepuede provocar una lisis lenta e ineficaz de la clula. Finalmente, el C9 se une al complejo paraproducir C5b,6,7,8,9, que inicia una lisis sustancial de la clula. Como se aaden molculas deC9 adicionales al complejo C5b-9, la lisis aumenta. El MAC est regulado por la protena S,tambin denominada vitronectina (que controla la actividad de C5b-7), por el factor derestriccin homlogo (HRF), por el SP40,40 y por el CD59 (que regula la actividad de C8,9).

ACTIVIDADES BIOLGICAS ASOCIADAS CON LA ACTIVACIN DELCOMPLEMENTO

Lalisis celulares slo una de las muchas actividades biolgicas asociadas con la activacindel complemento y puede no ser la ms importante. La lisis se ve a nivel clnico en lospacientes con hemoglobinuria paroxstica nocturna, una enfermedad rara debida a un dficit delas protenas de membrana DAF (factor acelerador de la degradacin), HRF (factor derestriccin homlogo) y CD59.

Los receptores del complementoestn presentes en diferentes clulas. El CR1, la protenacofactor de membrana (MCP, CD46) y el DAF (CD55) regulan la degradacin del C3b. El HRFy el CD59 evitan la formacin del complejo de ataque de la membrana en clulas homlogas.El CR1 (CD35) tambin interviene en el aclaramiento de complejos inmunitarios. El CR2(CD21) regula las funciones de la clula B (produccin de Ac) y es el receptor del virus deEpstein-Barr. El CR3 (CD11b/CD18) interviene en la fagocitosis al mediar la adhesin departculas cubiertas de iC3b para la fagocitosis. El CR4 aparece en las plaquetas y ha sidomenos estudiado que los otros receptores del C3. El gp150,95 interviene en la migracin delmonocito. Los receptores del C3a y C4a se unen al C3a y C4a, respectivamente. El receptor deC5a se une al C5a y al C5adesarg(C5a sin la arginina terminal) que est presente en una ampliavariedad de clulas. El receptor del C1q se une a la porcin colgena del C1q, lo que permite launin de complejos inmunitarios a los fagocitos.

El C3a y el C5a tienen actividad anafilotoxinay el C4a tiene una actividad de anafilotoxinadbil. Las anafilatoxinas aumentan la permeabilidad vascular, contraen el msculo liso ydegranulan el mastocito. Las anafilatoxinas estn reguladas por el inactivador de laanafilatoxina (N carboxipeptidasa), que en segundos eliminan la arginina carboxiterminal.


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La quimiotaxises la atraccin de las clulas a un rea de inflamacin. El C5a tiene actividadde anafilotoxina y quimiotctica, pero el C3a y el C4a no son quimiotcticos. Tambin se hadescrito quimiotaxis con el iC5b-7.

El C5a y el C5adesarg regulan las actividades del neutrfilo y del monocito. El C5a puede

aumentar la adherencia de las clulas, provocar la degranulacin y liberacin de enzimasintracelulares a partir de los granulocitos, producir O2 txico e iniciar otros acontecimientosmetablicos celulares.

El aclaramiento de complejos inmunitarioses una funcin importante del complemento. Lava clsica puede evitar que se formen grandes complejos inmunitarios y la va alternativapuede aumentar la solubilidad de los complejos inmunitarios.

Las protenas del complemento tambin pueden tener otras actividades biolgicas. Losfragmentos de C3 (C3d o C3dg) pueden ayudar a regular la produccin de Ac a travs del CR2de las clulas. El angioedema hereditario, que est causado por un dficit de inhibidor de C1,puede estar mediado por una sustancia similar a la cinina poco descrita. Un fragmento mal

definido del C3 (C3e, factor movilizador de leucocitos) puede movilizar leucocitos de la mdulasea. El fragmento Bb del factor B aumenta la diseminacin y adherencia de los macrfagos.La activacin del complemento puede tambin neutralizar a los virus y provocar leucocitosis.

ANLISIS DE LA ACTIVIDAD FUNCIONAL DEL COMPLEMENTO

Elanlisis del complemento hemoltico total (CH50)mide la capacidad de la va clsica ydel MAC de lisar hemates de carnero a los cuales se ha unido un Ac. El CH50 de la vaalternativa(CH50 de conejo o APCH50)mide la capacidad de la va alternativa y del MAC delisar hemates de conejo. Los anlisis hemolticos pueden utilizarse para medir la actividadfuncional de componentes especficos de cualquier va. Las protenas del complementotambin pueden medirse utilizando tcnicas antignicas (p. ej., nefelometra, difusin en gel deagar, inmunodifusin radial).

El complemento tambin puede utilizarse como reactivo para ayudar en el diagnstico. En laprueba de fijacin del complemento se calienta el suero del paciente para destruir lasenzimas del complemento. Despus, se aade Ag (p.ej., una partcula viral) y complementoadicional al suero del paciente y la mezcla se incuba. Finalmente, se aaden hemates decarnero y se contina la incubacin. Si el sistema del complemento se ha activado por lapresencia del Ac en el suero del paciente, la actividad hemoltica del complemento estargastada y el hemate no se lisar. Si no hay Ac en el suero del paciente, los hemates selisarn.

RESOLUCIN DE UNA RESPUESTA INMUNITARIA

Una respuesta inmunitaria puede asociarse con una proliferacin y diferenciacin masiva delinfocitos (p. ej., aumento del tamao de las amgdalas y dolor farngeo). Qu le sucede a loslinfocitos cuando la infeccin se controla? Como se dijo antes, la respuesta inmunitaria seasocia con la secrecin de varias citocinas. Cuando la infeccin est controlada y los Ag se haneliminado, la secrecin de citocinas se detiene. Cuando la secrecin de citocinas cesa, loslinfocitos sufren apoptosis. Las clulas mueren de dos formas.

1. La necrosis se refiere a los cambios morfolgicos que se producen cuando una clulamuere por una lesin intensa y brusca (p. ej., lisis osmtica, isquemia, hipertermia, traumatismoqumico). La mayor parte de la lesin se produce en la membrana plasmtica, lo que provoca laprdida de la capacidad de la clula de regular la presin osmtica y da lugar a su vez a laruptura de la clula y al vertido de su contenido en el tejido circundante. Esto origina una

respuesta inflamatoria.


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2. La apoptosis (tambin denominada muerte celular programada) es muy comn en losinvertebrados. Por ejemplo, cuando una mariposa sale de su capullo ya no necesita ms losmsculos que utiliz para ese proceso; estos msculos sufren una muerte celular programada.En los mamferos, la apoptosis se refiere al proceso por el cual una clula se compromete asuicidarse y se caracteriza por una serie de cambios morfolgicos. La apoptosis comienza por

la condensacin de la cromatina (secundaria a la activacin de una endonucleasa endgenaque degrada el ADN) y la rotura del ncleo colapsado en pequeos fragmentos. A la vez seproduce la zeiosis (formacin de burbujas en la membrana plasmtica) que puede servir comoseal para la fagocitosis por los macrfagos vecinos. Al contrario de lo que ocurre en lanecrosis, esta fagocitosis inmediata evita que se derrame el contenido celular y el desarrollo deinflamacin.

La apoptosis es un proceso activo e implica la induccin de varias molculas y vas. Dos vasimplicadas en la apoptosis ilustran las posibles enfermedades que pueden producirse por unaapoptosis normal. Una enzima llamada Bcl-2 puede inhibir la apoptosis. Por tanto, si se inducea un linfocito a expresar Bcl-2 no morir y persistir; esto es lo que sucede en algunos linfomas(Bcl significa linfoma de clula B, que es donde se descubri por primera vez la Bcl-2). En laapoptosis tambin participa una interaccin molcula-ligando en la superficie celular. Muchasclulas expresan Fas (CD95) en su superficie. El entrecruzamiento del Fas activa la va de laapoptosis. ste es un mecanismo importante por el cual el CTL lisa sus clula dianas al adquirirel ligando del Fas; el ligando del Fas se une al Fas en la clula diana y provoca la activacin dela apoptosis en la clula diana. La ausencia del Fas o del ligando del Fas puede, en teora,provocar la persistencia de los linfocitos y una linfadenopata masiva. Esto ocurre en modelosanimales donde un dficit de Fas (ratones lpr) o del ligando del Fas (ratones gld) provoca unalinfadenopata masiva y autoinmunidad. Las anomalas en el Fas tambin se han comunicadoen seres humanos y son la causa subyacente del sndrome de Canale-Smith.

Ciertos rganos (p. ej., la retina, los testculos) son lugares privilegiados en el sentido de queel sistema inmunitario los ignora o tolera. Ahora parece que estos rganos expresan unaelevada densidad de ligando del Fas en su superficie celular. Cualquier linfocito que trate de

atacar a estos rganos sufrir un entrecruzamiento del Fas y el propio linfocitos sufrirapoptosis. Esta estrategia de evasin inmunitaria tambin la emplean muchos tumores; algunostumores expresan el ligando del Fas en su superficie y por ello inducen la apoptosis decualquier linfocito que intente atacarles.


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147 / INMUNODEFICIENCIAS

Grupo de trastornos diversos provocados por uno o ms defectos del sistema inmunitario ycaracterizados clnicamente por una mayor susceptibilidad a las infecciones con la consiguiente

enfermedad grave, aguda, recurrente o crnica.

Una inmunodeficiencia debe considerarse en cualquier sujeto con infecciones inusualmentefrecuentes, graves y resistentes; sin un intervalo asintomtico; causadas por unmicroorganismo inusual, o con complicaciones inesperadas o graves. Debido a que lasinmunodeficiencias son relativamente infrecuentes, deben tambin considerarse otrostrastornos que provocan infecciones recurrentes (v. tabla 147-1). Si estos trastornos puedenexcluirse, debe sospecharse un defecto en la defensa del husped.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

Las inmunodeficiencias pueden ser primarias o secundarias. La inmunodeficiencia primariase clasifica en cuatro grupos principales dependiendo de qu componente del sistemainmunitario sea deficiente: las clulas B, las clulas T, las clulas fagocticas o el complemento.(En el cap. 146se da una visin general de los componentes del sistema inmunitario.) Se handescrito unas 70inmunodeficiencias primarias y puede existir una importante heterogeneidaddentro de cada trastorno. En la tabla 147-2 se muestra una clasificacin de las deficienciasprimarias (se excluyen las variantes inusuales).
http://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_12_146.htmhttp://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_12_146.htm


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Los defectos de clulas T comprenden varios trastornos con defectos asociados de la clula B(anticuerpos), lo que es comprensible debido a que las clulas T y B se originan de una clulaprimordial primitiva comn y a que las clulas T influyen en la funcin de las clulas B. Lasenfermedades fagocticas comprenden trastornos en los que el defecto primario afecta almovimiento celular (quimiotaxis) y trastornos en los que el defecto primario est en la actividadmicrobicida.

En las inmunodeficiencias primarias predominan los defectos de clula B o de los anticuerpos;puede aparecer un dficit selectivo de IgA (habitualmente asintomtico) en 1/4000 personas.

Excluyendo el dficit de IgA asintomtico, los defectos de clula B son responsables del 50%de las inmunodeficiencias primarias; los dficit de clula T de alrededor del 30%; los dficitfagocticos del 18%, y los dficit del complemento del 2%. La incidencia global deinmunodeficiencia primaria sintomticase calcula en 1/10.000; en Estados Unidos se producenalrededor de 400 casos nuevos cada ao. Dado que muchas inmunodeficiencias primarias sonhereditarias o congnitas, aparecen inicialmente en lactantes y nios; alrededor del 80% de losafectados tienen menos de 20 aos y, debido a la herencia ligada al X de muchos sndromes,el 70% aparece en varones.

La inmunodeficiencia secundaria es un deterioro del sistema inmunitario debido a unaenfermedad en una persona previamente normal. La alteracin a menudo es reversible si eltrastorno o enfermedad subyacente se resuelve. Las inmunodeficiencias secundarias sonmucho ms frecuentes que las inmunodeficiencias primarias y aparecen en muchos pacienteshospitalizados. Casi todas las enfermedades graves prolongadas interfieren con el sistema


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inmunitario en algn grado. En la tabla 147-3 se muestra una clasificacin de lasinmunodeficiencias secundarias.

ETIOLOGA

La inmunodeficiencia no tiene una causa comn, aunque a menudo est implicado un solodefecto gentico. El defecto puede provocar la falta de una enzima (p. ej., un dficit deadenosina desaminasa), una protena (p. ej., dficit de las protenas de los componentes delcomplemento) o una detencin del desarrollo en una fase diferencial especfica (p. ej.,

detencin en la clula pre-B en la agammaglobulinemia ligada al X). En muchas de lasinmunodeficiencias primarias se han identificado las localizaciones cromosmicas de los genesdefectuosos. En ciertas enfermedades puede haber causas intrauterinas (p. ej., alcoholismomaterno en algunos casos de anomala de DiGeorge); en otros puede estar implicada laingestin de frmacos (p. ej., difenilhidantona en el dficit de IgA). La anomala biolgicaexacta en la mayor parte de las enfermedades se desconoce.

SNTOMAS Y SIGNOS

La mayora de las manifestaciones de la inmunodeficiencia se producen por infeccionesfrecuentes, que habitualmente comienzan como infecciones respiratorias recidivantes. (Sinembargo, muchos lactantes normales desde el punto de vista inmunolgico tienen de seis a

ocho infecciones respiratorias al ao, sobre todo cuando se exponen a hermanos mayores o aotros nios.) Adems, la mayora de los pacientes inmunodeficientes sufren finalmente una oms infecciones bacterianas que persisten, recurren o provocan complicaciones; por ejemplo, aepisodios repetidos de dolor farngeo o IRA les siguen sinusitis, otitis crnica y bronquitis. Labronquitis puede progresar a neumona, bronquiectasias y insuficiencia respiratoria, la causams frecuente de muerte. Pueden producirse infecciones por microorganismos oportunistas (p.ej., Pneumocystis cariniio citomegalovirus), sobre todo en pacientes con dficit de clulas T.

Tambin son frecuentes las infecciones de la piel y las mucosas. Un muguet resistente puedeser el primer signo de una inmunodeficiencia de clulas T. Tambin se observan lceras oralesy periodontitis, sobre todo en el dficit de granulocitos. En muchos adultos con dficit deanticuerpos aparece conjuntivitis. Son frecuentes el pioderma, las verrugas intensas, laalopecia, el eccema y las telangiectasias.


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Los sntomas frecuentes son la diarrea, la malabsorcin y el retraso del crecimiento. La diarreano suele ser infecciosa, pero puede asociarse con Giardia lamblia, rotavirus, citomegalovirus oCryptosporidium. En algunos pacientes, la diarrea puede ser exudativa con prdida deprotenas sricas y linfocitos.

Manifestaciones menos frecuentes de la inmunodeficiencia son las alteraciones hematolgicas(anemia hemoltica autoinmunitaria, leucopenia, trombocitopenia), los fenmenosautoinmunitarios (vasculitis, artritis, endocrinopatas) y los problemas del SNC (p. ej., encefalitiscrnica, desarrollo lento, convulsiones).

DIAGNSTICO

Deben obtenerse los antecedentes familiares. Si hay antecedentes de muerte precoz,enfermedad similar, enfermedad autoinmunitaria, alergia, neoplasia maligna precoz ocosanguineidad, un rbol genealgico ayudar a identificar un patrn hereditario. Debeobservarse el antecedente de reacciones adversas a las vacunas o a las infecciones virales,as como las cirugas previas (p. ej., esplenectoma, amigdalectoma, adenoidectoma); la

radioterapia en el timo o la nasofaringe, y los tratamientos previos con antibiticos einmunoglobulinas (IG) y su aparente beneficio clnico.

El tipo de infeccin puede sugerir la naturaleza de la inmunodeficiencia. En lasinmunodeficiencias de anticuerpos (clulas B) se producen infecciones por losmicroorganismos grampositivos ms importantes (neumococos, estreptococos). En lasinmunodeficiencias celulares (clula T) son frecuentes las infecciones graves por virus, hongosy otros microorganismos oportunistas. En los dficit de fagocitos son frecuentes las infeccionesrecurrentes por estafilococos y gramnegativos. La infeccin recurrente por Neisseria escaracterstica en los pacientes con diferentes dficit de componentes del complemento. Ciertasinfecciones oportunistas (p. ej., P. carinii, Cryptosporidiumo Toxoplasma) pueden aparecer endiferentes tipos de inmunodeficiencia.

La edad de comienzotambin puede ayudar en el diagnstico; los lactantes de menos de 6meses suelen tener un defecto de clulas T. Sin embargo, el inicio de la enfermedad alrededorde los 6 meses de edad, cuando han desaparecido los anticuerpos maternos adquiridos por vatransplacentaria, sugiere un dficit congnito de anticuerpos.

En la exploracin fsica, los pacientes con inmunodeficiencias a menudo tienen aspecto depadecer una enfermedad crnica, con palidez, malestar general, malnutricin y un abdomendistendido. En la piel pueden aparecer erupciones maculares, vesculas, pioderma, eccema,petequias, alopecia o telangiectasias. La conjuntivitis es frecuente sobre todo en los adultos. Estpica la ausencia de ganglios linfticos cervicales y de tejido adenoideo y amigdalar en lainmunodeficiencia de clulas T o B, a pesar del antecedente de infecciones farngeasrecurrentes. Esto puede confirmarse mediante una radiografa lateral de la faringe, que puede

mostrar la ausencia de tejido adenoideo. En ocasiones, los ganglios linfticos estnaumentados de tamao y supuran. Los tmpanos a menudo muestran cicatrices y estnperforados. Los orificios nasales pueden estar escoriados y con costras, lo que indica unasecrecin nasal purulenta. Puede haber goteo posnasal y una disminucin de reflejo nauseoso.A menudo hay tos crnica. A menudo hay tambin crepitantes, especialmente en adultos coninmunodeficiencia. El hgado y el bazo estn con frecuencia aumentados de tamao. La masamuscular y los depsitos de grasa en las nalgas estn reducidos. En los lactantes puede haberexcoriaciones alrededor del ano debido a la diarrea crnica. La exploracin neurolgica puederevelar un retraso en el desarrollo o ataxia.

Una constelacin caracterstica de hallazgos permite un diagnstico clnico provisional endiferentes sndromes por inmunodeficiencia: los recin nacidos con anomala de DiGeorge quetienen infecciones, tetania, una cara peculiar y cardiopata congnita; los nios con sndrome

de Wiskott-Aldrich que tienen infecciones piognicas, eccema y manifestaciones hemorrgicas;


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nios con ataxia-telangiectasia que tienen infecciones sinopulmonares recurrentes, ataxia ytelangiectasia, y nias pelirrojas con la variante de Job del sndrome de hiper-IgE que tienen lapiel blanca, eccema e infecciones estafiloccicas recurrentes. Estos trastornos se exponen conmayor profundidad ms adelante y en la tabla 147-4.

PRUEBAS DE LABORATORIO

En todos los casos de inmunodeficiencia son necesarias pruebas seleccionadas para confirmaro establecer el diagnstico; a menudo son necesarias pruebas avanzadas para subclasificar eltrastorno y prescribir un tratamiento racional (v. tabla 147-5). Pueden realizarse pruebas dedeteccin selectiva en la mayor parte de las consultas y hospitales, y pruebas avanzadas en lamayor parte de los hospitales grandes, pero las pruebas especializadas estn disponibles sloen laboratorios o en hospitales con un laboratorio de inmunologa avanzado.


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Cuando se sospecha una inmunodeficiencia, las pruebas de valoracin selectivarecomendadas son un hemograma con recuento diferencial de plaquetas; la determinacin delas concentraciones de IgG, IgM e IgA; la evaluacin de la funcin de los anticuerpos, y laevaluacin clnica y de laboratorio de la infeccin.

El hemograma establecer la presencia de anemia, trombocitopenia, neutropenia oleucocitosis. Debe anotarse el recuento total de linfocitos; la linfopenia (600 mg/dl o una concentracin de IgG>400 mg/dl con pruebas selectivasfuncionales de anticuerpos normales excluye un dficit de anticuerpos. Una concentracin de Igtotal


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intermedias (es decir, concentraciones de IgG de 200-400mg/dl o concentraciones de Ig totalesde 400-600 mg/dl) no son diagnsticas y deben correlacionarse con las pruebas funcionales deanticuerpos.

Las pruebas de deteccin selectiva de anticuerpos tambin se recomiendan en la exploracin

inicial. La funcin de la IgM se determina mediante los ttulos de isoaglutininas (anti-A, anti-B oambas). Todos los pacientes excepto los lactantes


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catabolismo rpido de la IgG o una prdida de IgG a travs de la piel o del aparato GI, puedeestar indicado un estudio de supervivencia de la IgG. Si el paciente tiene concentraciones bajasde IgG, se administra una dosis i.v. elevada de inmunoglobulinas y se miden lasconcentraciones de IgG a diario para determinar su semivida. Si las infecciones locales songraves, pueden medirse las concentraciones de Ig en las secreciones (p. ej., lgrimas o saliva).

La sntesisin vitrode IgG y la respuesta de anticuerpos a antgenos especiales (p.ej., antgenodel fago fX o hemocianina de lapa) se evalan para determinar la localizacin exacta delbloqueo en la sntesis. En las enfermedades en las que se ha identificado el defecto gentico,el gen mutante o el producto del gen mutante pueden identificarse (p. ej., gen Btk [tirosincinasade Bruton] en la agammaglobulinemia ligada al X) mediante pruebas de laboratorio especiales.

Pruebas para el dficit de clulas T. Una linfopenia profunda y prolongada sugiere unainmunodeficiencia de clulas T; sin embargo, no siempre hay linfopenia. La radiografa de traxes una prueba de valoracin selectiva til en un lactante; la ausencia de la sombra tmica en elperodo neonatal sugiere un dficit de clulas T, sobre todo si la radiografa se obtiene antesdel comienzo de la infeccin u otra situacin de estrs que reduzca el tamao del timo.

Las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada son pruebas de valoracin selectivavaliosas pasados los 2 aos de edad. Se utilizan los siguientes antgenos: parotiditis, Candida(1:100), toxoide tetnico lquido (1:10) y Trichophyton. Casi todos los adultos y la mayora delos lactantes y nios inmunizados reaccionarn a uno o ms de estos antgenos con eritema einduracin (>5 mm) a las 48 h. La presencia de una o ms pruebas cutneas retardadaspositivas sugiere en general un sistema de clulas T intacto.

La prueba avanzada ms valiosa de la inmunodeficiencia celular es el recuento de clulas T ysubgrupos T (cooperador/inductor y supresor/citotxico) habitualmente mediante citometra deflujo utilizando anticuerpos mridos monoclonales. Las clulas T totales se miden utilizando unanticuerpo para la clula T (p. ej., anti-CD3, anti-CD2); las clulas T cooperadoras/inductorasse miden utilizando un anticuerpo anti-CD4; las clulas supresoras/citotxicas se midenutilizando anticuerpo anti-CD8. (Estos anlisis han reemplazado en general a las tcnicas de

roseta con clulas de carnero para contar las clulas T.) Un recuento de clulas Tcooperadoras (CD4) 30 linfocinas, suelen medirse el interfern-g, la interleucina-2, la interleucina-4 y el factor de necrosis tumoral-a. Ciertos pacientes tienen respuestasproliferativas adecuadas, pero una produccin de linfocinas deficiente (p.ej., el dficit de factor


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de inhibicin de la migracin en la candidiasis mucocutnea crnica). Otras pruebas evalan lafuncin citotxica. Los diferentes tipos de citotoxicidad (agresoras natural, dependiente deanticuerpos o de clula T citotxica) se miden utilizando diferentes clulas tumorales o clulasdiana infectadas por virus. En la inmunodeficiencia celular hay una presencia variable dedefectos citotxicos. En algunas formas de inmunodeficiencia combinada hay un dficit de

enzimas de la va de las purinas (adenosina desaminasa, nuclesido fosforilasa), que puedenevaluarse con hemates. Puede medirse la concentracin de diferentes hormonas tmicas(timosina, factor qumico srico); stas son bajas en ciertas inmunodeficiencias celulares. Latipificacin del HLA puede ser valiosa para evaluar la presencia de dos poblaciones de clulas(quimerismo) y para excluir dficit de antgenos HLA (sndrome del linfocito desnudo).

Se han identificado algunos defectos de activacin de la clula T que se evalan estudiando laintegridad del receptor de la clula T y la va de transduccin de la seal.

Pruebas de dficit de clulas fagocticas.Est indicado un estudio cuando un paciente conuna historia convincente de inmunodeficiencia tiene una inmunidad de clulas T y B normal. Laausencia de formacin de pus en el lugar de la inflamacin y el retraso en el desprendimientodel cordn umbilical con una marcada leucocitosis son pistas sugerentes de un defectoquimiotctico.

Adems del recuento sanguneo, la valoracin selectiva inicial debe incluir la concentracin deIgE, que est elevada en muchos trastornos quimiotcticos, y una prueba de reduccin delpigmento nitroazul de tetrazolium (NBT) para la enfermedad granulomatosa crnica, eltrastorno fagoctico ms frecuente. La prueba del NBT se basa en el aumento de actividadmetablica de los granulocitos durante la fagocitosis y la actividad microbicida con reduccindel NBT hasta el formazn azul. Este cambio de color, ausente en la enfermedadgranulomatosa crnica, puede evaluarse a nivel visual, microscpico o espectrofotomtrico.

La primera prueba especial es la tincin de los granulocitos en busca de mieloperoxidasa,fosfatasa alcalina o esterasa. La ausencia de tincin para estas enzimas debe seguirse de

anlisis cuantitativos. Despus, puede evaluarse el movimiento celular utilizando la tcnica dela ventana cutnea de Rebuck, donde se realiza una abrasin de la piel con un bistur y secolocan cubres sobre el lugar; stos se quitan y reemplazan a intervalos y se tien en busca declulas migratorias. Debe aparecer un influjo inicial de polimorfonucleares en las primeras 2 hque son reemplazados por monocitos en 24 h. Se puede confirmar una anomala quimiotcticamediante un anlisis invitro en el cual se mide la migracin de granulocitos o monocitosutilizando una cmara quimiotctica especial (Boyden) o una placa de agarosa; se evala elmovimiento celular hacia un agente quimiotctico (p.ej., cimosn opsonizado).

Despus, se estudia la fagocitosis midiendo la captacin de partculas de ltex o bacterias porgranulocitos o monocitos aislados. La actividad microbicida se evala entonces mezclando losgranulocitos del paciente en suero fresco con un nmero conocido de bacterias vivas, seguidode anlisis bacterianos cuantitativos seriados en un perodo de 2 h.

Otras pruebas especia

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