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INHIBIDORES INHIBIDORES DE LA DE LA
ECAECA
1889 Extractos salinos contiene una sustancia presora (renina)
1934 Modelo Goldblatt Constricción arteria renal produce hipertensión
1940 Braun y Menendez (Argentina ) Page-Helman (USA)
la renina actúa sobre el plasma y forma (Hipertensina)/(Angiotonina)
1950 Se describe el Decapeptido Angiotensina I y el Octapeptido
Angiotensina II
1956 Se describe la Enzima Convertidora de Angiotensina
1957 Se sintetiza Angiotensina II
1958 Gross describe la regulación de la liberación de aldosterona
por acción de angiotensina
1970 Se describen los inhibidores de la ECA
1982 Se describen los antagonistas del receptor de angiotensina
1984 Se describe la formación de angiotensina independiente de laECA
1997 Se describe un heptapeptido Angiotensina1-7
2000 Se caracteriza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2)
120 años de evolución Farmacológica
The founding father of ReninTigerstedt, R. and Bergman, P. Niere und Kreislauf. Arch.. Physiol. 8: 223–271, 1898
The founding father of AngiotensinThe direct pressor substance in blood “angiotensin” was discovered during the late 1930's concurrently
Eduardo Braun-Menendez and his colleagues in South America and by Irvine Page and his associates in the United States
Eduardo Braun Menéndez (1903-1959)
Sistema clásico "circulante" (SRAA):
Sistemas de Renina-Angiotensina-Aldosterona
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinógeno
Aldosterona
Retención de Na+
Pérdida de K+
Zona glomerular
ECA
Renina
Tensión arterial Na+
Simpático
Corteza suprarrenal
Renina
Mácula
densa
Mod. de Dominiak & Unger (Eds.) en Ang II-ATI-Rezeptorantagonisten, Steinkopff (1997)
Sistema órgano-específico "tisular local" (SRA):
Sistemas locales de Renina - Angiotensina
Mod. de Dominiak & Unger (Eds.) en Ang II-ATI-Rezeptorantagonisten, Steinkopff (1997)
AT1 AT2
Bradicinina
Fragmentos inactivos
B2B1
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinógeno
ECA
Renina
Respuesta celular específicaRespuesta celular específica
QuininasasCatepsina G
CAGE
t-PACatepsina G
Tonina
t-PA = activador tisular de plasminógeno
CAGE = enzima generadora de angiotensina sensible a quimostatina
Distribución de la ECA en el organismo:
Sistemas de Renina-Angiotensina (SRA)
Mod. de Dzau V, Arch Intern Med 1993;153
S R A
Circulante (plasma) Local (tejidos)
10% 90%
Efectos agudos y/ode corto plazo
Homeostasis cardiovacular/renal
Efectos a largo plazo"Adaptación local“ de órganosActivación independiente del
sistema renal
Sistemas/órganos generadores de angiotensina II:
Sistemas de Renina-Angiotensina (SRA)
Tejidos/compartimientos
CorazónCerebroRiñónVasos
Placas ateroscleróticasTestículos
ÚteroSuprarrenales
Sistemas celulares(ejemplos)
MiocitosNeuronas
Mesangio, túbulosCéls. endoteliales
Macrófagos?Músculos?
Céls. de la zona glomerular?
Mod. de Dzau V, Arch Intern Med 1993;153
Adapted from Anderson; Goodfriend; and Phillips In: Hypertension Primer, 2003.
La activación crónica del SRAA La activación crónica del SRAA contribuye al daño órgano terminalcontribuye al daño órgano terminal
EVC
Falla cardiacaIAM
Falla renal
Muerte
↓Tasa filtración glomerular Proteinuria↑Liberación AldosteronaEsclerosis glomerular
AterosclerosisVasoconstricciónHipertrofia Vascular Disfunción endotelial
HipertrofiaFibrosisRemodelamientoMuerte celular
Hipertensión
↑Ang II
Bothrops jararaca Sérgio H. FerreiraDescubridor del
teprotide
The founding father of Bradykinin and IECA
Ferreira SH et al. Brit J Pharmacol 24: 163-169, 1965
AngiotensinógenoAngiotensinógeno
Angiotensina IAngiotensina I
AldosteronaAldosterona
Sustancia PSustancia P
BradiquininaBradiquininaReninaRenina
InhibidoresInhibidores de reninade renina
RiñónRiñón
Vía de retroalimentación negativa de ATVía de retroalimentación negativa de AT11
EPEPECA 2ECA 2
ββ-Bloqueadores-Bloqueadores
Tos,Tos,AngioedemaAngioedema
ARA IIARA II
ECAECAInhibidores de la ECAInhibidores de la ECA
R-AT1 R-AT1-7 R-AT4
Peptidos InactivosAngiotensina (1-7)Angiotensina (1-7) Angiotensina (3-8)Angiotensina (3-8)
Angiotensina IIAngiotensina II
Birkenhäger W.H., Staessen J.A. Lancet, 21 de Julio 2007. vol 370, pp 195
Modulación de la función Modulación de la función de células endotelialesde células endoteliales
•VasoconstricciónVasoconstricción•Retención de sodioRetención de sodio•Crecimiento celularCrecimiento celular•Estrés oxidativoEstrés oxidativo
ECAECA
ARA II; Antagonista de los receptores de angiotensina II
ECA; Enzima convertidora de angiotensina
EP; Endopeptidasa
R-AT; Receptor de angiotensina
R-AT2
Catepsina DCatepsina DToninasToninas
CimasaCimasa
ReceptorReceptor
masmas
El sistema Renina Angiotensina Aldosterona
SRA TISULARSRA TISULAR
*P <0.001 vs placebo.Adapted with permission from Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.
Ang II escapa con el uso crónico de la terapia de IECAs
Pla
sm
a E
CA
, n
mol/
mL/m
in
100
80
60
40
20
0
** * * * * * *
30
20
10
0
Pla
sm
a A
ng
II,
p
g/m
L
*
Placebo 4 h 24 h 1 2 3 4 5 6
HospitalMeses
Los niveles de Ang II se incrementan con el tiempo, aunque la actividad de ECA
permanece suprimida(n = 9 después de 24 h)
IECAINDICACIONES
Hipertensión arterialInsuficiencia cardiacaPostinfarto del miocardioNefroprotecciónVasoprotectoresResistencia a la insulina
IECAEFECTOS INDESEABLES
Tos Edema angioneurótico Disgeusia Hipotensión en caso de
hipovolemia y deshidratación.
IECACONTRAINDICACIÓN
EMBARAZO