desarrollo.eps 16/10/08 13:57:44 - SEOM: Sociedad Espaseom.org/seomcms/images/stories/recursos/sociosyprofs/document… · Editorial que forma parte de la Sección SEOM de Cuidados

SECCIÓN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS


C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

desarrollo.eps 16/10/08 13:57:44desarrollo.eps 16/10/08 13:57:44

INTERIOR:Maquetación 1 16/10/08 12:35 Página 1

© 2008. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)Conde de Aranda, 20. 5º dcha. - 28001 MadridTel. 915 775 281 - Fax 914 361 [email protected] - www.seom.org

Reservados todos los derechos.Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total oparcialmente por cualquier medio, electrónico o mecánico, ni porfotocopia, grabación u otro sistema de reproducción de informaciónsin el permiso por escrito de los titulares del Copyright.

ISBN: 978-84-612-7046-0Depósito legal: M- -

Maquetación e impresión: Dispublic, S.L.

Edita: Dispublic, S.L.


48449 2008

AGRADECIMIENTOS

Nuestro agradecimiento a la Sociedad Española de Oncología, Junta Directivay a su Presidente, Ramon Colomer, por darnos la oportunidad de editar esteManual en el que han trabajado con gran responsabilidad y profesionalidad todossus autores.

Deseamos expresarles nuestro agradecimiento así como a todo el ComitéEditorial que forma parte de la Sección SEOM de Cuidados Continuos y aAmgen como patrocinador.

Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

Coordinadora del ManualSeptiembre 2008

Patrocinado por:



Comité Editorial

Dr. FRANCISCO BARÓN DUARTEComplejo Hospitalario Universitario. Santiago de Compostela

Dr. CARLOS CAMPS HERREROHospital General Universitario. Valencia

Dr. JOAN CARULLA TORRENTHospital General Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona

Dra. ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINAHospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Dr. JAIME FELIÚ BATLLEHospital Universitario La Paz. Madrid

Dr. RAMÓN DE LAS PEÑAS BATALLERConsorcio Hospitalario Provincial. Castellón

Dr. NOFRE PONS SUREDAHospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Dr. CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZHospital Clínico Universitario. Salamanca

Dr. EUGENI SAIGÍ GRAUCorporació Sanitària Parc Taulí. Barcelona

Dr. VICENTE VALENTÍN MAGANTOHospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Dr. JOSÉ ANTONIO VIRIZUELA ECHABURUHospital Virgen Macarena. Sevilla

Manual de Soporte en Oncología 5



ÍNDICE DE AUTORES


ALBERT ABAD ESTÉVEZ 153Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO).Badalona.

MÓNICA ALAÑA GARCÍA 195Servicio de Neurología.Hospital Universitario.Salamanca.

ALBERTO J. ARIZCUN SÁNCHEZ-MORATE 113Unidad de Oncología Médica.Hospital Río Carrión.Palencia.

FERNANDO ARRANZ ARIJA 113Unidad de Oncología Médica.Hospital Río Carrión.Palencia.

DAVID BALAGUER MUÑOZ 59Servicio de Oncología Médica.Hospital General Universitario.Valencia.

FRANCISCO JAVIER BARÓN DUARTE 97Servicio de Oncología Médica.Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.A Coruña.

TERESA BONFILL ABELLA 171Servicio de Oncología Médica.Hospital de Sabadell. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell.Barcelona.

CRISTINA CABALLERO DÍAZ 59Servicio de Oncología Médica.Hospital General Universitario.Valencia.

Índice de Autores

Manual de Soporte en Oncología8


CARLOS CAMPS HERRERO 59Servicio de Oncología Médica.Hospital General Universitario.Valencia.

JOAN CARULLA TORRENT 27Coordinador de la Sección de Cuidados Continuos de la SEOM.Hospital General “Mateu Orfila”. Mahón.Menorca.

ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA 219Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Virgen del Rocío.Sevilla.

JESÚS CORRAL JAIME 219Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Virgen del Rocío.Sevilla.

ELSA DALMAU PÓRTULAS 171Servicio de Oncología Médica.Hospital de Sabadell. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell.Barcelona.

RAMÓN DE LAS PEÑAS BATALLER 39Servicio de Oncología Médica.Consorcio Hospital Provincial de Castellón.Castellón.

CARLOTA DELGADO FERNÁNDEZ 113Unidad de Oncología Médica.Hospital Río Carrión.Palencia.

ANTONIA PILAR DÍAZ VERDE 27Coordinador de Oncología y Cuidados Continuos.Hospital General “Mateu Orfila”. IB-Salut. Mahón.Menorca.



Mª JOSÉ FLOR ONCALA 219Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Virgen del Rocío.Sevilla.

ALEJANDRA GIMENEZ ORTÍZ 39Servicio de Oncología Médica.Consorcio Hospital Provincial.Castellón.

LUIS LEÓN MATEO 97Servicio de Oncología Médica.Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.A Coruña.

JOSÉ LUIS MANZANO MOZO 153Servicio Oncología Médica.Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO).Badalona.

RAQUEL MARSÉ FABREGAT 139Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Son Dureta.Palma de Mallorca.

TERESA MORÁN 153Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO).Badalona.

LUIS MIGUEL NAVARRO MARTÍN 195Servicio de Neurología.Hospital Universitario.Salamanca.

JOSEFA Mª PÉREZ LIANES 27Coordinador de Oncología y Cuidados Continuos.Hospital General “Mateu Orfila”. IB-Salut. Mahón.Menorca.

Índice de Autores



NOFRE PONS SUREDA 139Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Son Dureta.Palma de Mallorca.

JULI RIFÀ FERRER 139Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Son Dureta.Palma de Mallorca.

CESAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ 195Servicio de Neurología.Hospital Universitario.Salamanca.

Mª CONCEPCIÓN ROLDÁN PUCHALT 39Servicio de Oncología Médica.Consorcio Hospital Provincial.Castellón.

ISABEL RUIZ MARTÍN 113Unidad de Oncología Médica.Hospital Río Carrión.Palencia.

EUGENI SAIGÍ GRAU 171Servicio de Oncología Médica.Hospital de Sabadell. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell.Barcelona.

FRANCIS VAZQUEZ RIVERA 97Servicio de Oncología Médica.Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.A Coruña.




ÍNDICE



PRÓLOGO 17Ramon Colomer

INTRODUCCIÓN 21Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

CAPÍTULO 1 27TRATAMIENTO DE SOPORTE EN ONCOLOGÍA:

CUIDADOS CONTINUOS

Joan Carulla Torrent, Antonia Pilar Díaz Verde, Josefa Mª Pérez Lianes

CAPÍTULO 2 39EFECTOS SECUNDARIOS DE LA QUIMIOTERAPIA

CITÓXICA CONVENCIONAL

Ramón de las Peñas Bataller, Alejandra Gimenez Ortiz, Mª Concepción Roldán Puchalt

CAPÍTULO 3 59EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS NUEVOS AGENTES

BIOLÓGICOS DIANA-ESPECÍFICOS

Carlos Camps Herrero, David Balaguer Muñoz, Cristina Caballero Díaz

CAPÍTULO 4 97TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INDUCIDA

POR QUIMIOTERAPIA

Francis Vazquez Rivera, Luis León Mateo, Francisco Javier Barón Duarte



CAPÍTULO 5 113PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA

SECUNDARIA A QUIMIOTERAPIA

Isabel Ruiz Martín, Carlota Delgado Fernández, Fernando Arranz Arija,Alberto J. Arizcun Sánchez-Morate

CAPÍTULO 6 139TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA EMESIS INDUCIDA

POR QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA

Nofre Pons Sureda, Raquel Marsé Fabregat, Juli Rifà Ferrer

CAPÍTULO 7 153PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL

POR QUIMIOTERAPIA (DIARREA, MUCOSITIS, ESTREÑIMIENTO)

Teresa Morán, José Luis Manzano Mozo, Albert Abad Estébez

CAPÍTULO 8 171PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD CARDIACA Y PULMONAR

INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA

Eugeni Saigí Grau, Elsa Dalmau Pórtulas, Teresa Bonfill Abella

CAPÍTULO 9 195TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA

Cesar A. Rodríguez Sánchez, Luis Miguel Navarro Martín, Mónica Alaña García

CAPÍTULO 10 219TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS EN ONCOLOGÍA

Ana Mª Casas Fernández de Tejerina, Mª José Flor Oncala, Jesús Corral Jaime

Índice



Director, Centro Oncológico MD Anderson España. Madrid

PRÓLOGO

RAMON COLOMERPresidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)



En nombre de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) me complace presentar el ManualSEOM de Tratamiento de Soporte en Oncología, una guía práctica que contribuirá a mejorar la atenciónde los pacientes con cáncer.

A través de sus diez capítulos, este libro da una respuesta rápida, clara y sencilla a las consultas puntua-les que surgen durante la actividad clínica diaria en el tratamiento de soporte, tratando de unificar diver-sos aspectos terapéuticos.

Este manual, que está editado en un formato cómodo y manejable, será sin duda de gran ayuda porqueha sido elaborado por un nutrido grupo de expertos con un carácter eminente práctico y con el fin últimode beneficiar a nuestros pacientes.

Uno de los objetivos de la SEOM es garantizar la seguridad de los pacientes y los tratamientos más ac-tuales y eficaces. También es nuestra responsabilidad que los profesionales que tratan el cáncer tenganuna formación óptima y puesta al día.

Felicito a todos los autores que han colaborado en la realización de este libro y a la coordinadora del pro-yecto, la Dra. Ana Casas, y os emplazo a que lo tengáis como guía de consulta.

Ramon Colomer

Presidente SEOM




Servicio de Oncología MédicaHospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA

INTRODUCCIÓN



Actualmente el cáncer ha dejado de ser el símbolo fatídico de años atrás. Ya no representauna sentencia de muerte ni siquiera en sus fases avanzadas. De forma general, la situa-ción ha cambiado mucho en estos últimos años tanto en términos de supervivencia comode calidad de vida para los pacientes. El perfeccionamiento de los medios diagnósticos,de los tratamientos y el diagnóstico en fases tempranas de la enfermedad aumenta la efi-cacia de cualquier gesto terapéutico en todos los tipos de tumores y con ello las posibi-lidades de curación.

La curación es la principal esperanza de los pacientes y el objetivo de nuestro quehacercomo oncólogos. No obstante, en los últimos tiempos somos cada vez más conscientesde la importancia de otras cuestiones que antaño quedaron relegadas como son el con-trol de los efectos secundarios de los tratamientos y todos los aspectos relacionados conla calidad de vida.

Los efectos secundarios de los tratamientos han supuesto siempre una barrera terapéu-tica. En muchos casos han comprometido su eficacia a corto y largo plazo cuando las to-xicidades producidas por la quimioterapia son limitantes de dosis. Por otra parte, desdeun punto de vista psicológico, la mera posibilidad de sufrir determinados efectos secun-darios ha llegado a originar un verdadero temor entre los pacientes a recibir el tratamientooncológico y llegan a considerar incluso, a veces hasta en los tiempos actuales, que nomerece la pena someterse a tratamientos que van a causar tales sufrimientos.

Afortunadamente, este panorama ha cambiado mucho. La Oncología Médica modernaestá propiciando un cambio de paradigma en el que, gracias a los avances de la BiologíaMolecular, los fármacos son cada vez más específicos y menos tóxicos. Es un hechotambién que el avance en los tratamientos de soporte ha progresado de forma paralela.Hoy en día, problemas insuperables hasta muy recientemente en muchos casos, comolos vómitos post-quimioterapia ó las toxicidades hematológicas han dejado de represen-tar un problema grave y pueden ser prevenidos merced a los avances en la Bioquímica yen la Biología Molecular y al mejor conocimiento de su manejo.

En este Manual de Soporte en Oncología tratamos de recoger los aspectos más impor-tantes del control de los efectos secundarios de los tratamientos oncológicos y de algu-nos de los síntomas que causan más sufrimiento a los pacientes mediante las diferentesestrategias preventivas y terapéuticas disponibles en el momento actual.

En el Capítulo 1, el Dr. Joan Carulla y colaboradores exponen la necesidad de integrar loscuidados oncológicos desde la perspectiva de los pacientes y de considerar de forma es-



pecial la evaluación de la calidad de vida. En las sucesivas etapas de la enfermedad. EsteCapítulo aporta dimensiones relevantes de cara al futuro y diversas recomendaciones deprogramas internacionales. Reitera la consideración del tratamiento de soporte basado ensiempre en la evidencia científica y en la utilización de una metodología rigurosa.

En el Capítulo 2, el Dr. Ramón de las Peñas y colaboradores desarrollan todos los facto-res relacionados con la prevalencia y cronología de los Efectos Adversos de la Quimio-terapia Convencional. Hacen una exposición detallada de la valoración y escalas de medidade la toxicidad de los tratamientos y su valor pronóstico. Finalmente, analizan pormeno-rizadamente cada una de las toxicidades comunes y especificas y las precauciones quese deben tener en el manejo de la toxicidad de quimioterapia.

En el Capítulo 3, el Dr. Carlos Camps y colaboradores realizan una exposición exhaustivade las toxicidades relacionadas con los diferentes Agentes Biológicos y de su correcto ma-nejo: agentes anti-EGFR tanto anticuerpos monoclonales como los inhibidores de TK,agentes antiangiogénicos, agentes anti-HER-2, agentes anti-CD20, IMATINIB, agentesinhibidores de M-TOR y agentes inhibidores del PROTEASOMA.

En el Capítulo 4, el Dr. Francisco Barón y colaboradores analizan la importancia de la Ane-mia secundaria a quimioterapia en el paciente oncológico, el diagnóstico diferencial de lasdiferentes situaciones y hacen un recorrido por las diferentes opciones terapéuticas ha-ciendo un especial énfasis en su tratamiento con Agentes Eritropoyéticos y perspectivasde futuro siguiendo las Guías y Recomendaciones de Organismos Expertos.

En el Capítulo 5, la Dra. Isabel Ruiz y colaboradores desarrollan ampliamente todos los as-pectos relacionadas con la profilaxis y el tratamiento de la Neutropenia Febril haciendo unénfasis en especial en el manejo de los Factores Estimulantes de Colonias de Granulo-citos siguiendo las Guías y Recomendaciones de Organismos Expertos.

En el Capítulo 6, el Dr. Nofre Pons y colaboradores exponen el tema de las Náuseas y losVómitos asociados a quimioterapia, los factores de riesgo asociados al paciente y a lostratamientos, la fisiopatogenia, clasificación según su cronología y control. Finalizan el ca-pítulo con los distintos algoritmos de tratamiento según el riesgo emetizante de los dife-rentes agentes y esquemas terapéuticos.

En el Capítulo 7, el Dr. Albert Abad y colaboradores desarrollan el tema de la Toxicidad Gas-trointestinal asociada a Quimioterapia en sus tres principales manifestaciones: Diarrea,Mucositis y Estreñimiento. Analizan las causas y manifestaciones clínicas más impor-tantes y las medidas más importantes para su prevención y tratamiento con especial én-fasis en los factores de crecimiento.

En el Capítulo 8, el Dr. Saigi y colaboradores exponen todos los aspectos relacionados conla Prevención y el Tratamiento de la Toxicidad Cardiaca y Pulmonar inducida por Quimio-

Introducción



terapia. Se analizan los factores de riesgo y los diferentes patrones de toxicidad asocia-dos a cada fármaco. De igual modo, hacen recomendaciones para su prevención y trata-miento.

En el Capítulo 9, el Dr. César Rodríguez y colaboradores desarrollan el tema de la to-xicidad neurológica tanto a nivel central como periférico y exponen pormenorizada-mente los diferentes grados de toxicidad causada por los diversos agentesantineoplásicos. Asimismo explican los factores de riesgo para desarrollar neuropatíay escalas de evaluación.

Finalmente, en el Capítulo 10 exponemos los aspectos más relevantes en la actualidaddel control de las metástasis óseas desde el desarrollo y aplicaciones de los bifosfonatoshasta las nuevas aportaciones de la Biología Molecular merced al desarrollo de anticuer-pos monoclonales para la prevención y el tratamiento de la afectación del sistema es-quelético ligada a las anomalías de metabolismo óseo.

Es ya una máxima en Medicina considerar que cada enfermo es distinto y que por tantocada tratamiento debe ser individualizado. En Oncología, esta individualización tiene unadoble vertiente. Por una parte, la Biología Molecular está cambiando el modo de enten-der el cáncer y abre nuevas esperanzas para su control. Los nuevos fármacos actúanfrente a alteraciones moleculares específicas y empezamos a poder predecir la respuestade cada enfermo concreto a cada fármaco y adelantarnos a minimizar su toxicidad.

Por otra parte, la individualización tiene otra faceta en Oncología. La atención de los pa-cientes debe ser personalizada, adaptada a sus características, a "su medida". Esto sig-nifica que hay que considerar todos los aspectos ya que, además de los puramentebiológicos, intervienen en el desarrollo de la enfermedad factores psicológicos, familiares,sociales, económicos y laborales que influyen mucho en la forma de afrontar la enfer-medad y que constituyen la verdadera esencia de la atención continuada oncológica dela cual una parte muy importante es el Tratamiento de Soporte. Confiamos que este ma-nual sea una ayuda para continuar perfeccionándolo.

Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

Coordinadora del ManualSeptiembre 2008




(1)Coordinación de Oncología y Cuidados Continuos(2)Unidad de Psicooncología

Hospital General “Mateu Orfila”. Menorca.(3)Coordinador de la Sección SEOM de Cuidados Continuos

TRATAMIENTODE SOPORTE EN

ONCOLOGÍA:CUIDADOS CONTINUOS

JOAN CARULLA TORRENT(1) (3)

ANTONIA PILAR DÍAZ VERDE(1)

JOSEFA Mª PÉREZ LIANES(2)

1Capítulo


Tratamiento de Soporte en Oncología: Cuidados Continuos


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

2. PERSPECTIVAS DE LOS PACIENTES

3. HERRAMIENTAS DE EVOLUCIÓN MÁS UTILIZABLES

4. DIMENSIONES A INCLUIR EN EL FUTURO

5. RECOMENDACIONES NOVEDOSAS DE LOS EXPERTOS EN SOPORTE

6. EL PRESENTE EN EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE, BASADOS EN LA

EVIDENCIA

7. RECOMENDACIONES METODOLÓGICAS DE FUTURO

8. CONCLUSIONES

9. BIBLIOGRAFÍA


1. INTRODUCCIÓN

¿Qué significa y que importancia tienen los cuidados continuos para el

bienestar de los pacientes oncológicos?

La Oncología Médica, como especialidad médica, desarrollada con un ideario originario ba-sado en la visión integral del paciente, ha demostrado a lo largo de su crecimiento, una sen-sibilidad especial, fundamentada en la complejidad del binomio “paciente-enfermedad”.

Esta complejidad se ha ido simplificando debido al desarrollo y adquisición de buenasprácticas, basadas siempre en la evidencia. Evidencia fundamentada en una metodologíaexquisita, el ensayo clínico, que a lo largo de su (corta) historia, ha permitido recopilar unacantidad de conocimientos por unidad de tiempo… insuperable por otras especialidadesde la Medicina.

Pero esta peculiaridad, no tendría la categoría de excelencia, si la aplicación inmediataasistencial no se produjera casi automáticamente. En primer lugar, porque una cantidadingente de pacientes se benefician precozmente de tratamientos novedosos, y en se-gundo lugar, porque la “violación de guías, protocolos, consensos…” por todos nos-otros se hace “conscientemente”, formando parte del “arte mágico” que debeacompañar a cualquier toma de decisiones delante de problemas concretos, de un pa-ciente concreto.

Algunas veces, escasas afortunadamente, en situaciones que vemos irresolubles, con lainmediatez acuciante de una consulta masificada, nos queda el recurso de echar manode Susanna Tamaro y su “A donde el corazón te lleve”, y curiosamente, si uno tienetiempo de “rebobinar”, resulta que la decisión tomada intuitivamente hace diana, con locual, el estrés generado anteriormente, se disipa y nuestro rictus angustiado se va trans-formando en “persona-médico”, de nuevo preparada para atender al siguiente pacienteo familia.

El tratamiento de soporte en Ciencias de la Salud y muy especialmente en Oncologíatiene como beneficiario inmediato al paciente, a su entorno familiar íntimo y retroalimentabeneficios objetivos y subjetivos al equipo tratante, repercutiendo esta suma de accionesen un costo-efectividad altamente positivo en el sistema sanitario.

Pero lo más importante es la percepción de beneficio clínico por el propio paciente, de ma-nera que, para poder hacer un balance final, necesitamos herramientas de evaluación



metodológicamente fiables, sencillas de uso, aplicables en el entorno asistencial, y ho-mologadas para poder comparar series de entornos similares.

El desarrollo de instrumentos de medida de la calidad de vida, de toxicidades, o de efi-cacia de tratamiento de intangibles, lleva una cronología paralela al desarrollo de los fár-macos o de las nuevas intervenciones oncológicas.

La necesidad de medir la calidad de vida se inició con la utilización de los primeros fár-macos citostáticos: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de la vinca, etc.,que dieron lugar a la aparición de toxicidades tales como mucositis, neutropenia,neu-rotoxicidad. Siguió con los antieméticos de alta eficacia tras la introducción de antraci-clinas, Cis-platino y derivados, etc En la última década, el arsenal terapéutico, se haampliado exponencialmente, y también se han detectado nuevas toxicidades, agudaso diferidas.

El espectro de los problemas derivados del tratamiento se ha ido sofisticando a medidaque los esquemas han sido más agresivos y por tanto “poli-tóxicos”, quimio-radioterapia,trasplantes, agentes anti-diana, etc.

En el momento actual, en que se consiguen respuestas impensables con un altísimoporcentaje de largos supervivientes, las herramientas de medición de la calidad devida precisan incluir dos observadores, la percepción del equipo clínico y la del pa-ciente.

2. PERSPECTIVAS DE LOS PACIENTES

¿Es posible contemplar una perspectiva del paciente para diseñar los

cuidados de soporte en cáncer?

Los pacientes en tratamiento específico “activo” o ya finalizado, prefieren el conti-nuum asistencial de sus equipos a equipos alternativos o paliativos(1). Para ello,desde el punto de vista del paciente pueden medirse las opiniones que generan unabuena asistencia, sensibilidad, atenciones en las múltiples visitas ambulatorias a lolargo de su enfermedad, recomendándose que estas evaluaciones se hagan en di-ferido, post-consulta, en domicilio, para evitar sesgos producto de algunas “coac-ciones”(2).

La evaluación de la calidad de vida en el entorno asistencial se va implantando, a medidaque los cuestionarios se hacen prácticos, menos extensos y comprensibles. Su gran valores que nos permiten avanzar pronósticos de respuesta y supervivencia a los tratamien-tos integrales en los pacientes que perciben ganancia rápida en los parámetros de su ca-lidad de vida(3, 4).




3. HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN MÁS UTILIZABLES

Una opción genérica de cuestionario de calidad de vida, que actualmente se incluye in-cluso en ensayos clínicos, es el Euro-QoL-5D(5), que nos permite en todo momento delproceso, evaluar la calidad de vida, mediante estados de salud, informatizables, y perci-bir la “tendencia” de la calidad de vida del paciente a lo largo de la enfermedad, tomandodecisiones rápidas si alguna de las cinco dimensiones se descompensa. A continuación,se pueden usar herramientas más sofisticadas de evaluación, si lo consideramos opor-tuno, del tipo QLQ-C30 de la EORTC, CARES-Short Form, FACT, FACIT, Mc Gill QoL, SF-36 Health, etc.

Dentro de este marco aparentemente lógico, sencillo, instrumentalizado pero fiable, nose debe caer en la solución fácil, “fiebre equivale a infección…” sino que deben con-templarse otros inputs que generan, el entorno próximo del paciente, la enfermería, el psi-cólogo, puesto que con la ayuda de todos evitaremos interpretaciones falsas de estadosde calidad de vida, por negación de la enfermedad, por miedos a recaídas, a cambios detratamiento que clínicamente deban acometerse(6).

4. DIMENSIONES A INCLUIR EN EL FUTURO

Con la perspectiva de Stevenson G. que proyecta los costos de los cuidados de una pobla-ción que envejece, de tal manera que en 2040, dichos costos se triplicarán(7), debemos igual-mente reflexionar acerca de la población que estamos tratando, envejecida, que se cura, quecontrae una segunda, tercera neoplasia, y que en su trayectoria vital contrae comorbilida-des, aumentando la complejidad del paciente desde el punto de vista de proceso asistencial.

Ante este escenario, nada lejano, la evaluación de problemas psico-sociales, económicos,y de salud, de manera integral se hace imprescindible, tanto desde el punto de vista deabordar integralmente los cuidados, como desde la perspectiva que nos puede brindar laevaluación de pacientes geriátricos para tomar decisiones terapéuticas costo-eficicaces.

Estas evaluaciones integrativas(8), contemplan parámetros rutinarios tales como:

1. Edad.

2. ECOG.

3. Grados de dependencia física.

4. Niveles de independencia.

5. Presencia de cuadros depresivos crónicos.



6. Deterioro cognitivo.

7. Capacidad de realizar las actividades de la vida diaria.

8. Co-morbilidades agudas o crónicas.

9. Uso de polifarmacia.

10. Síndromes geriátricos específicos.

11. Cuidadores familiares capaces.

En estos momentos disponemos de herramientas de evaluación de síntomas, unidi-mensionales, multidimensionales, tratamientos específicos de alta eficacia en soporte ypaliación, cuestionarios de satisfacción del paciente y familia, etc; Por ello la investigacióndebe seguir avanzando ya que ante los retos expuestos, no podemos solucionarlo todoen un abrir y cerrar de ojos.

5. RECOMENDACIONES NOVEDOSAS DE LOS EXPERTOS EN SOPORTE

La investigación institucional es la que aporta más recursos para su desarrollo, siendo“rentable e incentivadora”. Pero la investigación institucional, incluso en economías “fuer-tes” es habitualmente inexistente o hace el papel de pariente pobre…

Michael J. Fisch, director del Programa General Oncológico, del M. D. Anderson CancerCenter(9), reclama atención hacia la investigación en el manejo de síntomas, analizandoretos y oportunidades, “…no ha sido fácil de realizar pero hay razones para ilusionarse…”,sugiriendo dianas investigacionales, suscritas por el National Cancer Institute, dentro delPrograma Oncológico Clínico Comunitario (COOP), que entre otros incluyen:

1. Cuidados Paliativos y Rehabilitación:

2. Acido alfa-lipoico para prevenir la neuropatía.

3. Medicina Integrativa:• Acupuntura para tratar la xerostomía inducida por la radioterapia.• Relajación-Visualización para mitigar el distrés relacionado con la quimioterapia o

radioterapia.

4. Soporte Oncológico:• Celecoxib para prevenir el síndrome mano-pié. • Dronabinol con palonosetron/dexametasona para prevención de las náuseas.




Es urgente generar conocimiento del uso de las medicinas integrativas (mal llamadascomplementarias-alternativas), usadas de antiguo en nuestros casos y que en muchos pa-íses, alcanzan rangos que van del 15 al 73%(10).

La literatura va enriqueciéndose de estudios bien diseñados en que se testan estas es-trategias de soporte, que pese a su efecto placebo inherente, no presentan apenas efec-tos secundarios ni interacciones imprevisibles (excepto algunos “fármacos extraídos deplantas” bien identificados). Son ejemplos de algunas intervenciones: los masajes o laacupuntura en pacientes oncológicos recién operados, o la práctica de yoga en pacientescon cáncer de mama(11, 12).

No obstante, debemos tener una visión ecléctica sobre estas terapias, dado que en mu-chos casos, la duración del efecto es corto, y pueden producir en el paciente desespe-ranza hacia su futuro, con aumento del sufrimiento existencial, precisamente porquenormalmente se usan en etapas de refractariedad a los tratamientos oncológicos o parael difícil control de síntomas de enfermedad avanzada.

6. EL PRESENTE EN EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE BASADO EN LA

EVIDENCIA

El soporte durante el tratamiento con quimioterapia convencional debe efectuarse con laintención de prevenir las toxicidades agudas y subagudas.

Un ejemplo puede ser, la prevención y manejo de la hipomagnesemia, tan asociada a laterapia con Cis-platino, pero también observada con el uso prolongado de ciclosporina, ycon el aumento del uso de los inhibidores del EGFR. En el caso del Cetuximab, se en-cuentra hipomagnesemia grado 3/4 en el 1,8 a 5,8% de los pacientes incluídos en estu-dios pivotales relevantes como: NCIC CO.17, EPIC o CRYSTAL(13).

Trotti ha desarrollado una herramienta de evaluación de toxicidades agudas y tardías desdeel análisis retrospectivo de ensayos clínicos con quimio-radioterapia y con agentes bioló-gicos diana-específicos concomitante a radioterapia(14), denominada “TAME”: toxicidadaguda (T), efectos tardíos adversos (A), riesgo de mortalidad (M), para cada tipo de trata-miento, y generación de un resultado final “end” (E). Este índice global se ha experi-mentado sobre todo en tratamientos de cáncer de cabeza y cuello y precisa mayorseguimiento para poder precisar el dominio “A”, de efectos tardíos, así como la aplica-ción a terapias de otras localizaciones tumorales.

Existen otros estudios que demuestran gran beneficio en el soporte, como el uso de ga-bapentina a dosis bajas junto a un antidepresivo en el manejo de las sofocaciones no con-troladas, que si bien es un problema menor en toxicidad, repercute seriamente en lacalidad de vida de los pacientes durante largos períodos de tiempo(15).



En nuestro medio, se han iniciado experiencias sobre la percepción y autocrítica, de cómo losprofesionales tratamos determinadas situaciones complejas, por ejemplo el dolor oncológico.

La SEOM ha auspiciado el proyecto ALGOS, que a su vez ha desarrollado las fases delestudio DOME (dolor en oncología médica), que se ha dividido en tres fases:

1. Percepción de los oncólogos médicos del manejo del dolor oncológico, objetiván-dose la realidad y lo que debería ser una actuación ideal(16).

2. Estudio multi-céntrico sobre el manejo del dolor oncológico en condiciones asis-tenciales en servicios de Oncología Médica en España.

3. Estudio multi-céntrico sobre percepción del paciente de la calidad del tratamiento deldolor oncológico, practicado su oncólogo y equipo.

Siguiendo la línea investigacional del proyecto DOME, se ha finalizado el estudio conmetodología de “caso-control”, obsevacional, retrospectivo de predicción de depresiónmenor y mayor inducida por dolor oncológico descontrolado, utilizando la escala de an-siedad-depresión de Beck. (Estudio D-PRESS), del que ya disponemos de los resulta-dos. El estudio, pendiente de publicación actualmente, muestra unos resultados muypositivos.

Un reto importante que se nos presenta es el control preventivo de la neurotoxicidad pe-riférica de muchos de los citostáticos actuales, que ofrecen respuestas espectacularesen enfermedad metastásica, mama, colo-rectal, pulmón etc., pero con un costo de to-xicidad aguda y crónica demasiado elevado para el bienestar del paciente avanzado, o cu-rado.

Existen multitud de cuestionarios validados de dolor neuropático, pero no se adecuana la realidad oncológica asistencial. Dunlap reclama una estandarización de estas me-didas de evaluación continua(17), dado que si se aplican cuestionarios globales de dolorneuropático, no reflejan la intensidad percibida más que en dos localizaciones, manos,pies, y al contacto con el frío(18), siendo percepciones de disconfort distintas de las delas pacientes tratadas con taxanos (mama, ovario) o pulmón(19).

A lo largo de este manual de tratamiento de soporte, se analizarán en profundidad y sedarán soluciones a los problemas más frecuentes que presentan los pacientes some-tidos a tratamiento oncológico. Sin duda las recomendaciones estarán basadas en la evi-dencia, debido al gran esfuerzo que se lleva haciendo en estos últimos años enaumentar el arsenal para combatir los efectos secundarios del tratamiento oncológico.Este arsenal se ha contrastado en multitud de ensayos clínicos, se han hecho meta-aná-lisis y se han ido actualizando por consenso, guías de buena práctica. Pero seguiránquedando asignaturas pendientes, que ya hemos empezado a estudiar: las visiones del




oncólogo de su quehacer diario, las percepciones a corto y largo plazo de los pacientesy familia, etc.

7. RECOMENDACIONES METODOLÓGICAS DE FUTURO

Las metodologías para conseguir herramientas de evaluación del proceso, desde pers-pectivas “enfrentadas”…(el paciente habitualmente se sienta “enfrente” del oncó-logo, o psicólogo, o enfermera clínica), deben adecuarse al punto de mira del paciente,contar con él, que es el que sufre, no vayamos a caer en la triste y cruel frase sacadade una etapa histórica de la Humanidad: “!...todo para el paciente, pero sin el pa-ciente…!

Del mundo de los metodólogos, psicólogos, economistas y un sinfín de profesionales, quehan arado sus campos de cultivo adecuadamente, podemos aplicar sus conocimientos enel estudio de estas asignaturas.

Nos referimos al empleo de los grupos focales de pacientes, de profesionales sanitarios, de vo-luntarios… para diseñar nuevas escalas de percepción de situaciones concretas de enferme-dad o de bienestar, como el desarrollado en nuestro país: el Estudio PERFORM, primercuestionario español y mundial de percepción de la astenia del paciente oncológico, totalmentegenerado por pacientes, que enfrentado al cuestionario estándar FACT-F, le supera en algún atri-buto del constructo. Este hito, creemos que va a motivar la investigación en otros síntomas.

Existe otro amplio campo de investigación, en el que desde las áreas de gestión se estámostrando interés y que creemos de importancia capital en el manejo de las enferme-dades crónicas y complejas, como el cáncer:

1. Los costos a largo plazo de la curación del cáncer (largos supervivientes).

2. Los costos “colaterales” sufridos en forma de dinero y en distrés por el paciente ylas familias, desplazamientos largos a centros de referencia para tratamiento, con-troles, pruebas diagnósticas, esperas eternas…

3. La percepción global subjetiva (con demasiados elementos objetivos) del proceso decurarse, los cuidados recibidos, la amabilidad, la empatía.

4. La integración de los pacientes debidamente asesorados, en la toma de decisiones,conjuntamente con los profesionales de la salud y los políticos-gestores.

Aunque suene a utópico, a futuro lejano, no hay otra salida que el consenso, para que elsistema sea sostenible, y sobre todo para que podamos optimizar los recursos sin redu-cir estándares de calidad ofrecida y percibida.



8. CONCLUSIONES

1. El soporte en Oncología nace a la vez que las terapias iniciales para combatir el cán-cer, con el fin de proteger al paciente.

2. El paciente y su entorno psico-socio-económico son las dianas incuestionables delsoporte integral.

3. El desarrollo de herramientas de evaluación de las intervenciones en soporte, surgede la misma necesidad de evaluación y medida de la respuesta al tratamiento es-pecífico, para con ambas, alcanzar el máximo beneficio clínico.

4. El soporte, al igual que la investigación clínica de nuevos tratamientos, dispone demetodología para conseguir el mismo nivel de evidencia.

5. Las herramientas de evaluación de las intervenciones deben ser fiables, sencillas,aplicables tanto en investigación clínica como en la práctica clínica habitual.

6. Las futuras herramientas de evaluación en soporte se deben actualizar al unísonocon los avances en nuevos tratamientos oncológicos.

7. La mentalidad abierta a “curar y/o cuidar” a nuestros pacientes, pasa por conocertodas las estrategias que han demostrado evidencia científica.

8. En soporte no deben olvidarse, las intervenciones no farmacológicas, que han de-mostrado eficiencia y altos niveles de evidencia.

9. Las intervenciones en soporte deben ser preventivas. Deben ser evaluadas antes,durante y después del tratamiento: (“la misma mano que prescribe un opioide, debeprescribir un laxante…”).

10. Las tendencias en investigación de nuevas herramientas de evaluación en soporte,apuntan hacia la participación de los pacientes (“focus groups”).

11. Los costos del proceso deben incluir siempre los efectos colaterales (psicológicos,sociológicos, económicos, etc).

12. El proceso no acaba con la curación o el deceso del paciente. Durante el segui-miento del paciente libre de enfermedad, deben detectarse precozmente las reci-divas y los efectos tóxicos diferidos del tratamiento “curativo”.

13. Los largos supervivientes son una población de riesgo de segundas, terceras ne-oplasias, y presentan efectos colaterales que causan incapacidades de mayor o




menor grado, estigmatizaciones, trastornos cognitivos, que les pueden acompañardurante el transcurso de su vida, y por lo tanto debemos ayudarles a envejecer condignidad.

9. BIBLIOGRAFÍA

1. D. Casarett, J. Fishman, P.J. O’Dwyer et al: “How should we design supportive can-cer care? The patient’s perspective”. J Clin Oncol (2008) 26: 1296-301.

2. ID. Gasquet, S. Villeminot, C. Estaquio et al: “Construction of a questionnaire mea-suring outpatients’ opinion of quality of hospital consultation departments”. Healthand Quality of Life Outcomes (2004), 2; 43.

3. M. Y. Halyard & C. Estwing: “Quality of life assessment for routine oncology clinicalpractice”. J Support Oncol (2008); 6: 221-9.

4. J. Carulla, C. Valverde, J.Mª Roca: “Concepto de calidad de vida. Métodos de evalua-ción útiles y de fácil aplicabilidad clínica”, pp: 77-85. En Manual SEOM de CuidadosContinuos. Editores: C. Camps, J. Carulla, A. Casas, M. González-Barón, J. Sanz, V. Va-lentin ISBN: 84-609-2494-7.

5. Badia X, Roset M, Montserrat S, et al: “La versión española del EuroQol: descripcióny aplicaciones”. Med Clin (Barc) (1999); 112 (Supl 1): 79-86.

6. Sara J. Knight:“Patient-reported QOL assessment: sufficient for clinical decisión-ma-king?” Support Oncol (2008); 6: 231-3.

7. David G. Stevenson: “Planning for the future-Long term care and the 2008 election”.N Engl J Med (2008); 358; 19: 1985-7.

8. M. Extermann & A. Hurria: “Comprehensive geriatric assessment for older patientswith cancer”. J Clin Oncol (2007); 25: 1824-31.

9. Therapeutic Updates: “Challenges and opportunities for research in symptom mana-gement”. J Support Oncol (2008); 6 (2): 64-5.

10. A. Malassiotis, P. Fernández-Ortega, D. Pud, et al: “Use of complementary and alternativemedicine in cancer patients: a European survey” Annals of Oncology (2005); 16: 655-63.

11.W.E. Mehling, B. Jacobs, M. Acree et al: “Symptom management with massage andacupuncture in postoperative cancer patients: A randomized controlled trial”. J PainSymptom Manage (2007); 33: 258-66.



12.A. B. Moadel, Ch Shah, J.Wylie-Rosett et al.: “Randomized controlled trial of Yogaamong multiethnic sample of breast cancer patients: effects on Quality of Life”. J ClinOncol (2007); 25: 4387-95.

13.M.W. Saif: “Management of hypomagnesemia in cancer patients receiving chemo-therapy”. J Support Oncol (2008); 6: 243-78.

14.S.M. Bentzen & A. Trotti: “Evaluation of early and late toxicities in chemoradiationtrials”. J Clin Oncol (2007); 25: 4096-103.

15.Ch. L. Loprinzi, J.W. Kugler, D.L. Barton et al: “Phase III trial of gabapentin alone or inconjunction with an antidepressant in the management of hot flashes in women whohave inadequate control with an antidepressant alone: NCCTG N03C5”: J Clin Oncol(2007); 25: 308-12.

16.J. Carulla, C. Jara, J. Sanz et al(E. Díaz-Rubio, on behalf of the ALGOS Group): “On-cologists’ perceptions of cancer pain management in Spain: The real and the ideal” Eu-ropean Journal of Pain (2007); 11(3): 352-9.

17.B. Dunlap & J.A. Paice: “Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a need forstandarization in measurement”. J Support Oncol (2006); 4: 398-9.

18.J. A. Kopec, S. R. Land, R.S. Cecchini et al: “Validation of a self-reported neurotoxicityscale in patients with operable colon cancer receiving oxaliplatin”. J Support Oncol(2006); 4: W1-W8.

19.M. A. Wampler, Ch. Miaskowski, K. Hamel et al: “The modified total neuropathy score:A clinically feasible and valid peripheral neuropathy in women with breast cancer” JSupport Oncol (2006); 4: W9-W16.




Servicio de Oncología Médica(1)Jefe de Sección; (2)Médico Adjunto; (3)Médico Interno Residente

Consorcio Hospital Provincial. Castellón

EFECTOS SECUNDARIOSDE LA QUIMIOTERAPIA

CITOTÓXICACONVENCIONAL

RAMON DE LAS PEÑAS BATALLER(1)

ALEJANDRA GIMENEZ ORTIZ(2)

Mª CONCEPCIÓN ROLDÁN PUCHALT(3)

2Capítulo


Efectos Secundarios de la Quimioterapia Citotóxica Convencional


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

2. INCIDENCIA Y FACTORES PRONÓSTICOS

3. CRONOLOGÍA Y VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD

4. VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD

5. TOXICIDADES INDUCIDAS POR LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

5.1. Toxicidades comunes

5.1.1. Alopecia

5.1.2. Náuseas y vómitos

5.1.3. Estomatitis

5.1.4. Citopenias

5.2. Toxicidades específicas

5.2.1. Toxicidad cardíaca

5.2.2. Toxicidad pulmonar

5.2.3. Toxicidad renal

5.2.4. Toxicidad neurológica

5.2.5. Reacciones de hipersensibilidad

5.2.6. Toxicidad cutánea

5.2.7. Extravasación de citostáticos

5.2.8. Toxicidad tardía

6. PRECAUCIONES ESPECIALES EN EL MANEJO DE QUIMIOTERAPIA

7. CONCLUSIONES

8. BIBLIOGRAFÍA


1. INTRODUCCIÓN

Prácticamente todos los fármacos eficaces tienen el potencial de producir efectos se-cundarios o toxicidad tanto en los niveles terapéuticos como fuera de ellos. Los fárma-cos antineoplásicos son, en general, biológicamente activos y de una eficacia demostradasi se considera que están llamados a ejercer la difícil tarea de erradicar las células can-cerosas sin producir una toxicidad letal para el huésped. Aunque este objetivo se alcanzaen un número progresivamente mayor de tipos de neoplasia, es una realidad que en mu-chos casos el tratamiento con quimioterapia falla en uno u otro sentido. En aquellos tiposde cáncer o en las situaciones en que, por la extensión de la enfermedad, la curación noes una posibilidad razonable, el tratamiento con quimioterapia puede ser planteado conel intento de aliviar o prevenir el desarrollo de problemas sintomáticos o prolongar una su-pervivencia útil. En estas circunstancias la toxicidad esperada del tratamiento debe serponderada aún más frente al resultado esperado, y ello debe ser discutido con el pacienteque puede aceptar un menor nivel de toxicidad si no se le puede anticipar una curación.La toxicidad de la quimioterapia viene complicada por el uso frecuente de combinacionesde fármacos en lugar de la monoterapia, así como por el hecho de que muchos agentessuman o potencian sus niveles de toxicidad; por otro lado, algunas toxicidades de la qui-mioterapia se producen dentro del rango terapéutico y no por dosis excesiva, por lo quese deben conocer, prevenir en lo posible y en muchos casos asumirlas como parte del tra-tamiento. Afortunadamente en los últimos años se han hecho importantes progresos enel conocimiento, en la prevención y en el manejo de la mayoría de las toxicidades de laquimioterapia.

2. INCIDENCIA Y FACTORES PRONÓSTICOS

Los efectos secundarios de los fármacos son responsables de un 6.5% de todos los in-gresos hospitalarios y de al menos 100.000 muertes al año en US. Hay pocos estudiosque analicen la incidencia de la toxicidad en pacientes con cáncer que reciben quimiote-rapia, salvo los aportados en distintos tipos de cáncer en particular, como el cáncer demama, el cáncer de pulmón y las neoplasias hematológicas. En estos estudios, y con dis-tintos matices, se aporta que los efectos secundarios severos más frecuentes son los he-matológicos y digestivos.

La incidencia y severidad de la toxicidad por quimioterapia están relacionadas con unaserie de factores que dependen del fármaco y del paciente (tabla 1). Los fármacos anti-tumorales tienen una actividad citotóxica sobre las células neoplásicas y sobre tejidos



sanos, lo que conlleva que, en relación a la dosis, esquema terapéutico, combinación decistostáticos, vías de administración o interacción con otros fármacos, la quimioterapiapueda ser responsable de una constelación de efectos tóxicos indeseables en el trans-curso del tratamiento antineoplásico.

TABLA 1. Factores pronosticos de toxicidad a quimioterapia convencional

Gracias a que el desarrollo clínico de los fármacos citostáticos se realiza de forma per-fectamente reglada por medio de los ensayos clínicos, se conoce bien el perfil tóxico dela quimioterapia convencional, pudiendo estar afectado cualquier órgano o sistema conuna población celular en crecimiento (tabla 2).

TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional



Factores dependientesdel tratamiento

DosisCombinaciónEsquema terapéuticoVía de administraciónInteracciones farmacológicas

Factores dependientesdel huésped

EdadPerformance statusEstado nutricionalReserva medularEstado funcional hepático y renalFactores genéticos

Fármaco Citopenia Emesis Alopecia Otra tox

Actinomicina D 3 2 2 M, Cut

Bleomicina 0 1 2 P, D, A

Bortezomib 2 2 2 N

Busulfán 3 1 1 P

Carboplatino 2 2 0 R

Capecitabina 1 1 0 D, Cut

Carmustina 3 3 1 P, R

Cisplatino 2 3 1 R, N

Ciclofosfamida 3 2 2 U


TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional (Continuación)



Citarabina 3 2 1 M, Bi, N

Dacarbacina 2 3 1 A

Daunorrubicina 3 2 3 C

Docetaxel 2 1 3 Cut, N, edema

Doxorrubicina 3 2 3 C

Doxorrubicina liposomal 2 2 3 C, Cut,

Epirrubicina 3 2 3 C

Estramustina 0 2 0 Trombosis

Etopósido 2 1 1 N, M

Fludarabina 2 2 1 N

5-Fluorouracilo 1 1 0 D, M

Gemcitabina 2 2 1 P

Hydroxiurea 2 1 0 Cut

Idarrubicina 3 2 3 C

Ifosfamida 3 1 3 N, U

Irinotecan 2 1 2 D

Lomustina 3 2 1 P, R

Melfalán 2 1 0 R

Mercaptopurina 2 1 0 Bi

Methotrexate 2 1 0 M, N

Mitramicina 2 1 0 Hipocalcemia

Mitomicina 3 1 1 P, R, TTP

Mitoxantrone 2 1 1 C

Oxaliplatino 1 2 0 N

Paclitaxel 2 1 3 N

Pemetrexed 2 1 0 M, Cut

Pentostatin 1 1 0 R

Procarbacina 2 1 0 R

Raltitrexed 2 1 0 R

Streptozocina 1 3 0 H, R

Suramina 2 2 0 R

Temozolomida 2 2 0

Tenipósido 2 1 1 N


TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional (Continuación)

A= alergia; Bi= colestasis; C= cardíaca; Cut= cutánea; D= diarrea; H= hepática;M= mucositis; N= neurológica; P= pulmonar; R= renal; TTP: púrpura trombocítica-trombocitopénica; U= cistitis.

En su expresión máxima, los límites de los efectos biológicos de la quimioterapia sonla curación total del cáncer con la erradicación completa del tejido neoplásico y lamuerte tóxica del paciente como consecuencia de los efectos indeseables del trata-miento. Por ese motivo, es imprescindible el conocimiento del perfil tóxico de losfármacos citostáticos para ajustar al máximo el rango terapéutico –mayor eficacia conmenor toxicidad–. Aunque hay datos contradictorios en algunos estudios, se consi-dera que, en general, la toxicidad de la quimioterapia es mayor en pacientes de edadavanzada, pudiendo complicar de forma severa el plan terapéutico. El conocimientode los efectos de la edad en los parámetros de metabolismo, efectos farmacológicosy toxicidad de la quimioterapia ha ido aumentando en los últimos años conforme au-menta la incidencia de cáncer en sujetos de edad avanzada. La comorbilidad es muyfrecuente en estos pacientes, y dado que este grupo de enfermos generalmentequeda excluido de los ensayos clínicos controlados, se sabe poco sobre la influenciade tal comorbilidad en la toxicidad de la quimioterapia. El aspecto más importanteque relaciona la mayor toxicidad de la quimioterapia en los pacientes de edad avan-zada, es la existencia de unos cambios fisiológicos de susceptibilidad a dicha toxici-dad (tabla 3).




Talidomida 2 1 0 N, Cut

Tioguanina 2 1 0 Bi

Tiotepa 2 1 0 R

Topotecan 3 2 2 R

Trimetrexate 2 1 2 M, Cut

Uracil/Tegafur 1 1 0 D, Cut

Vinblastina 2 1 1 N

Vincristina 0 1 1 N

Vindesina 1 1 2 N

Vinorelbina IV 2 1 1 N

Vinorelbina O 1 2 1 N


TABLA 3. Cambios fisiológicos y consecuencias de la quimioterapia en pacientes con edadavanzada

Independientemente de la edad, la intensidad y severidad de la toxicidad por quimioterapiaestá en relación con otras características del paciente, entre las que destaca el estado nu-tricional, la reserva medular, el estado funcional global –performance status– y las varia-bles genéticas (polimorfismos) relacionadas con los mecanismos de acción o resistenciaa fármacos.

3. CRONOLOGÍA DE LA TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA

Es bien conocido que la toxicidad a la quimioterapia convencional tiene un perfil cro-nológico, que depende del fármaco citostático (tabla 4).La toxicidad más conocida yreportada en los distintos estudios de eficacia y toxicidad es la que aparece en lashoras o días inmediatos a la infusión (toxicidad aguda), así como la que se produceen las semanas posteriores a aquella (toxicidad precoz y retardada). Cuando se ana-lizan, sin embargo, los efectos tardíos de la quimioterapia, que pueden darse lugar lacabo de meses y años después de haberse administrado, son menos los estudios quelas refieren, tal vez porque exigen que las neoplasias tratadas sean de buen pronós-tico y con una adecuada tasa de largos supervivientes que permita su análisis epide-miológico.


Cambio fisiológico Consecuencia de la quimioterapia

• Reducción de la reparación del DNA• Reducción reserva medular y hematopoyésis

• Cambios en secreción gástrica• Reducción en capacidad funcional de órganos

y sistemas• Reducción de masa corporal• Reducción de nefronas• Reducción de masa hepática• Reducción de proteinas plasmáticas

• Toxicidad prolongada• Lenta recuperación de toxicidad hematológica

y mucosas• Reducción de capacidad de absorción• Mayor riesgo de fallo orgánico

• Cambios en la distribución tisular• Defectos de eliminación• Defectos de metabolismo• Cambios en niveles plasmáticos


TABLA 4. Cronología de la toxicidad por quimioterapia convencional

4. VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD

Dada la potencial severidad de la toxicidad inducida por quimioterapia, así como su im-portancia para la toma de decisiones y para el correcto cumplimiento de los tratamientosprevistos, es fundamental que el oncólogo y el equipo de cuidados valore la aparición delos efectos secundarios de manera que estén perfectamente objetivados y reflejados enel historial clínico. Forma parte de la rutina de los Servicios de Oncología la utilización degradaciones de toxicidad por síntomas, aparatos y sistemas, mediante sistemas acepta-dos por la comunidad científica (tabla 5).



Tiempo Toxicidad

Horas-días

Días-semanas

Semanas-meses

Meses-años

EmesisExtravasación/IrritaciónReacción AnafilácticaCistitis HemorrágicaFallo Renal AgudoFiebre FarmacológicaFlebitis

Toxicidad HematológicaAlopeciaMucositisTrastornos MetabólicosToxicidad Hepática AgudaColostasisToxicidad Renal

NeurológicaCardíacaCutáneaPulmonarOtotoxicidad

InfertilidadCarcinogénesisToxicidad OcularToxicidad Hepática


TABLA 5. Criterios de toxicidad común para estudios internacionales (CTC)


GRADO

TOXICIDAD 0 1 2 3 4

Sangre/médula ósea

Leucocitos(109/l)

4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0

Plaquetas(109/l)

DLN 75,0-normal 50,0-74,9 25,0-49,9 <25,0

Hgb (g/l, g/dl) DLN >10,0-normal 8,0-10,0 6,5-7,9 <6,5

Granulocitos/cayados (109/l)

2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5

Linfocitos(103/mm3)

2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5

Hemorragia(clínica)

no leve, no precisatransfusión

macroscópica,transfusión de 1-2

unidades por episodio

macroscópica,transfusión de 3-4

unidades por episodio

masiva, transfusiónde >4 unidades por

episodio

Infección no leve moderada intensa riesgo de muerte

Gastrointestinal

Náuseas no capaz de unaingesta razonable

ingesta bastantereducida, pero posible

sin ingestasignificativa

--

Vómitos no 1 episodio en 24horas

2-5 episodios en 24horas

6-10 episodios en24 horas

>10 episodios en 24horas, o necesidadde apoyo parenteral

Diarrea no aumento de 2-3deposiciones por

día pretratamiento

aumento de 4-6 depo-siciones por día, o de-

posiciones noctur-nas, o retortijones

moderados

aumento de 7-9deposiciones/día, o

incontinencia, oretortijones intensos

aumento de ≥10deposiciones/día, o

diarrea sanguinolenta,o necesidad de apoyo

parenteral

Estomatitis no úlceras indoloras,eritema o dolor de

garganta leve

eritema doloroso,edema o úlceras,

pero capaz de comer

eritema doloroso,edema o úlceras,incapaz de comer

requiere apoyoparenteral o enteral

Hígado

Bilirrubina DLN -- <1,5 X N 1,5-3,0 X N >3,0 X N

Transaminasas(SGOT, SGPT)

DLN 2,5 X N 2,6-5,0 X N 5,1-20,0 X N >20,0 X N

Fosfatasaalcalina ó5'nucleotidasa

DLN 2,5 X N 2,6-5,0 X N 5,1-20,0 X N >20,0 X N

Hígado(clínica)

sin cambiosrespecto a

situación basal

-- -- precoma coma hepático

DLN: dentro de los límites normalesN: límite superior de normalidad


TABLA 5. Criterios de toxicidad común para estudios internacionales (CTC) (Continuación)



GRADO

TOXICIDAD 0 1 2 3 4

Riñón, vejiga

Creatinina DLN <1,5 X N 1,5-3,0 X N 3,1-6,0 X N >6,0 X N

Proteinuria sincambios

1+ ó <0,3 g% ó <3 g/l 2-3+ ó 0,3-1, 0-1,0 g%ó 3-10 g/l

4+ ó >1,0 g% ó >10 g/l Síndrome nefrótico

Hematuria negativa sólo microscópica macroscópica, sincoágulos

macroscópica +coágulos

precisa transfusión

Alopecia sin pérdidas pérdida leve decabello

pérdida acusada ototal del cabello

-- --

Pulmonar no o sincambios

asintomático,anomalías en

pruebas pulmonares

disnea conesfuerzos

importantes

disnea con nivelnormal de actividad

disnea en reposo

Corazón

Arritmiascardíacas

no asintomática,transitoria, no

precisa tratamiento

recurrente opersistente, no

precisa tratamiento

precisa tratamiento precisa vigilancia opresenta hipotensión,

o taquicardiaventricular, o fibrilación

Funcióncardíaca

no asintomática, fracciónde eyección en reposoreducida en menos del

20% del valor basal

asintomática, fracciónde eyección en reposoreducida en más del20% del valor basal

ICC leve, respondeal tratamiento

ICC intensa orefractaria

Isquemiacardíaca

no aplanamientoinespecífico de la

onda T

asintomática, cambiosde ST y onda T quesugieren isquemia

angina sin indiciosde infarto

infarto agudo demiocardio

Pericardio no derrameasintomático, no

precisa tratamiento

pericarditis (roce,dolor torácico,cambios ECG)

derramesintomático precisa

drenaje

taponamientoprecisa drenaje

urgente

Tensión arterial

Hipertensión no o sincambios

aumento temporalasintomático mayorde 20 mmHg (0) o a

>150/100 sipreviamente DLN noprecisa tratamiento

aumento recurrente opersistente mayor de

20 mmHg (0) o a>150/100 si

previamente DLN noprecisa tratamiento

precisa tratamiento crisis hipertensiva

Hipotensión no o sincambios

cambios que noprecisan tratamiento(incluida hipotensiónortostática pasajera)

precisa reposiciónde líquidos u otro

tratamiento, pero nohospitalización

precisa tratamientoy hospitalización se

resuelve en 48horas al suspender

el agente

precisa tratamiento yhospitalización

durante >48 horasdespués de

suspendido el agente





GRADO

TOXICIDAD 0 1 2 3 4

Neurológica

Neurosensorial no o sincambios

parestesias leves,pérdida de reflejos

tendinososprofundos

pérdida sensorialobjetiva leve o

moderadaparestesiasmoderadas

pérdida sensorialobjetiva intensa oparestesias queinterfieren en la

función

--

Neuromotora no o sincambios

debilidad subjetivaausencia de

hallazgos objetivos

debilidad objetivaleve sin alteraciónsignificativa de la

función

debilidad objetivacon alteración de la

función

parálisis

Neurocortical no somnolencia oagitación leves

somnolencia oagitación

moderadas

somnolenciaintensa, agitación,

confusión,desorientación o

alucinaciones

coma, convulsiones,psicosis tóxica

Neurocerebe-losa

no incoordinación leve,disdiadococinesia

temblor intencional,dismetría, habla

balbuceante,nistagmo

ataxia locomotriz necrosis cerebelosa

Estado deánimo

sin cambios ansiedad odepresión leves

ansiedad odepresiónmoderadas

ansiedad odepresión intensas

ideas suicidas

Neurocefaleas no leve moderada o intensa,pero pasajera

inexorable e intensa --

Neuroestreñi-miento

no o sincambios

leve moderada intensa íleo > 96 horas

Neuroaudición no o sincambios

pérdida auditivaasintomática sóloen la audiometría

tinnitus pérdida de audiciónque interfiere en la

función, perocorregible conayuda auditiva

sordera imposiblede corregir

Neurovisión no o sincambios

-- -- pérdida de visiónsubtotal sintomática

ceguera

Piel no o sincambios

erupción maculosao papulosa irregular

o eritemaasintomático

erupción maculosao papulosa irregular

o eritema conprurito u otros

síntomas asociados

erupción papulosa,maculosa ovesiculosasintomáticageneralizada

dermatitis exfoliativao dermatitis

ulcerosa






GRADO

TOXICIDAD 0 1 2 3 4

Alergia no exantema pasajero,fiebre farmacológica

<38º C

urticaria, fiebremedicamentosa

>38º C,broncoespasmo leve

enfermedad del suero,broncoespasmo,precisa medidas

parenterales

anafilaxia

Fiebre enausencia deinfección

no 37,1-38,0º C 38,1-40,0º C > 40º C, durantemenos de 24 horas

> 40º C durantemás de 24 horas ofiebre acompañada

de hipotensión

Local no dolor dolor y tumefacción,con inflamación o

flebitis

ulceración indicada la cirugíaplástica

Ganancia/pérdida depeso

<5,0 % 5,0-9,9 % 10,0-19,9 % 20,00% --

Metabólica

Hiperglucemia(mmol/l)

<6,4 6,4-8,8 8,9-13,7 13,8-27,5 >27,5 o cetoacidosis

Hipoglucemia(mmol/l)

>3,5 3,0-3,5 2,2-2,9 1,7-2,1 <1,7

Amilasa DLN <1,5 X N 1,5-2,0 X N 2,1 - 5,0 X N >5,1 X N

Hipercalcemia(mmol/l)

2,15-2,59 2,6-2,89 2,9-3,09 3,1-3,3 >3,3

Hipocalcemia(mmol/l)

2,15-2,59 1,9-2,14 1,7-1,89 1,5-1,69 <1,5

Hipomagnesemia (mmol/l)

>1,4 1,4-1,2 1,1-0,9 0,8-0,6 0,5

Coagulación

Fibrinógeno DLN 0,99-0,75 X N 0,74-0,50 X N 0,49-0,25 X N 0,24 X N

Tiempo deprotrombina

DLN 1,01-1,25 X N 1,26-1,50 X N 1,51-2,00 X N >2,00 X N

Tiempo detromboplastinaparcial

DLN 1,01-1,66 X N 1,67-2,33 X N 2,34-3,00 X N >3,00 X N

* Otros (noreseñadosantes)

no o normal leve moderada intensa riesgo de muerte

DLN: dentro de los límites normalesN: límite superior de normalidad* modificación de la escala CTC


TABLA 6. Modificaciones de dosis de la quimioterapia


Causa de modificación de dosis

FármacoDisfunción

renalDisfunciónhepática

Disfunciónneurológica

Actinomicina D + +

Bleomicina +

Bortezomib +

Busulfán +

Carboplatino +

Capecitabina +

Carmustina +

Cisplatino + +

Ciclofosfamida + +

Citarabina + +

Dacarbacina + +

Daunorrubicina +

Docetaxel +

Doxorrubicina +

Doxorrubicina liposomal +

Epirrubicina +

Etopósido + +

Fludarabina +

5-Fluorouracilo +

Gemcitabina + +

Hydroxiurea + +

Idarrubicina + +

Ifosfamida +

Irinotecan +

Lomustina +

Melfalán +

Mercaptopurina + +

Methotrexate + +


Una vez graduada la toxicidad, su anotación en la historia clínica es necesaria para poderseguir tomando las decisiones futuras que pasan desde el cambio de esquema tera-péutico-suspensión de fármacos tóxicos, reducción de dosis, retrasos en los ciclos, etc-hasta el uso de tratamientos que van a intentar reducir la toxicidad en tratamientos ul-teriores.

5. TOXICIDADES INDUCIDAS POR LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

5.1 Toxicidades comunesSe incluyen en este grupo aquellos efectos secundarios que son producidos por lamayor parte de los citostáticos, en mayor o menor grado: la caída de pelo o alopecia,las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, la estomatitis y las citopenias, fun-damentalmente la granulocitopenia.

5.1.1 AlopeciaPuede ocurrir con la mayoría de citostáticos. Se produce por el efecto del fármacosobre las poblaciones celulares de rápida proliferación. Es prácticamente segura conlas antracilinas, los taxanos y el etopósido, siendo menos constante con el resto,aunque el uso de combinaciones de citostáticos potencia significativamente elefecto secundario. Aunque el uso de casquetes fríos puede ser eficaz, apenas seusan. Se debe explicar que va a ocurrir y que es reversible cuando finalice el trata-miento de quimioterapia.

5.1.2 Náuseas y vómitosLas náuseas y los vómitos –emesis– se han considerado de forma consistente comouno de los efectos secundarios más temidos por los pacientes que reciben qui-mioterapia. Un control inadecuado de la emesis empeora de forma significativa lacalidad de vida y aumenta el riesgo de mal cumplimiento de los tratamientos, porlo que ha sido uno de los campos de investigación principales en los últimos años,con importantes avances terapéuticos que incluyen los nuevos conocimientos en lafisiopatología de la emesis, el reconocimiento del valor de la combinación de antie-méticos, el tratamiento diferenciado para emesis aguda (<24 h después de la qui-mioterapia) y emesis retardada (>24 h después de la quimioterapia) y el desarrollode nuevos agentes antieméticos, en particular los antagonistas selectivos del re-ceptor tipo 3 de la serotonina y, más recientemente, los antagonistas del receptorNK1. Al igual que en otros aspectos de los cuidados de soporte –p.e. anemia–, la dis-ponibilidad de los nuevos agentes antieméticos con sus correspondientes mayorescostos comparados con los antiguos antieméticos ha hecho necesario desarrollarguías clínicas que ayuden a su uso racional y coste-efectivo. Para ello, se han tenidoque revisar los factores pronósticos asociados a la emesis postquimioterapia, demanera que sea posible predecir al máximo el riesgo emético de los tratamientosoncológicos. Algunos de estos factores están relacionados con el tratamiento, in-




cluyendo los propios agentes citostáticos, la dosis de los mismos, la vía de admi-nistración y el esquema utilizado. Como resultado de esta relación entre tratamientode quimioterapia y emesis, se ha establecido una clasificación, recientemente ac-tualizada, de riesgo emetógeno en función de los citostáticos administrados. Asi,son considerados de alto riesgo emetógeno –100% de emesis aguda– cisplatino, da-carbacina, carmustina, mecloretamina y ciclofosfamida a dosis altas.

5.1.3 EstomatitisLa irritación o ulceración de las mucosas, en particular de la oral es también la con-secuencia de la acción de los citostáticos sobre tejidos en proliferación, por lo quees un efecto secundario muy común en los pacientes tratados con quimioterapia.Los fármacos responsables más frecuentes son el methotrexate, las antraciclinasy las fluopirimidinas. El efecto se ve agravado por la mala higiene de la cavidad oraly por el uso de la radioterapia previa o concurrente. Por el contrario, una adecuadalimpieza oral y una prevención de los traumas que suponen los alimentos muy ca-lientes o irritantes, así como de las infecciones locales pueden reducir mucho la in-cidencia de esta toxicidad.

5.1.4 CitopeniasLa toxicidad sobre la médula ósea en forma de citopenias, sobre todo de granulo-citopenia, es también la consecuencia de la acción de los citostáticos sobre los te-jidos proliferantes, en este caso del sistema hematopoyético. Es una toxicidad muyfrecuente, aunque solo en determinados casos es grave. Suele ser la toxicidad li-mitante de dosis y la responsable de los retrasos en los ciclos en la mayoría de losesquemas de quimioterapia. Son excepcionales los fármacos que respetan la mé-dula ósea –bleomicina y vincristina–, por loque hay que considerar que la toxicidadhematológica es la norma cuando se utililiza quimioterapia. Aunque el perfil gene-ral es que la granulocitopenia ocurra entre los días 7 y 14 del ciclo, con algunos fár-macos esta toxicidad puede retrasarse y ser más prolongada, como es el caso delas nitrosoureas, elbusulfán y la mitomicina. Algunos citostáticos como mitomicina,carboplatino y gemcitabina se caracterizan porque provocan más trombocitopeniaque otros agentes. Los pilares fundamentales para el manejo de esta toxicidad sonel cálculo correcto de las dosis, el ajuste de dosis y/o retraso del tratamiento en fun-ción de la toxicidad en ciclo previo, y el adecuado tratamiento de las complicacionesinfecciosas o hemorrágicas mediante el soporte transfusional y el uso de antibiote-rapia. El uso de los factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, eritropoyeti-nas) ha mejorado de forma significativa el riesgo de los pacientes al permitir unmejor abordaje de la toxicidad hematológica y sus complicaciones.

5.2 Toxicidades específicasConstituyen un grupo de efectos secundarios sobre aparatos o sistemas que van li-gados a determinados agentes citostáticos y que en algunos casos revisten una es-pecial gravedad.



5.2.1 CardiomiopatíaEs una toxicidad ligada esencialmente a las antraciclinas –doxorrubicina y dauno-rrubicina, y en menor grado a la epirrubicina y mitoxantrone– Su riesgo y severidadestán ligados a la dosis total acumulada del citostático –mayor de 450 mg/m2 en elcaso de doxorrubicina–, si presentan enfermedad cardiaca previa y si se asocia ra-dioterapia. También aumenta el riesgo la edad avanzada y la combinación con otrosfármacos con sinergismo de toxicidad como trastuzumab y los taxanos. Puede ma-nifestarse cómo arritmias precoces, aunque la clínica más relevante aparece a lassemanas o meses de haber finalizado la quimioterapia, en forma de insuficienciacardíaca.

5.2.2 Toxicidad pulmonarSe trata de una toxicidad de mecanismo desconocido en la mayoría de los casos yque parece aumentar en incidencia. El ejemplo más característico y el mejor tipifi-cado es el asociado a la bleomicina. Otros fármacos con riesgo de toxicidad pul-monar son busulfán, gemcitabina, methotrexate, mitomicina, ciclofosfamida ynitrosoureas. Son factores de riesgo la dosis total, la edad avanzada, el uso de ra-dioterapia previa o concurrente, la oxigenoterapia y el uso de determinados fárma-cos como G-CSF.

5.2.3 Toxicidad renalAunque puede ocurrir con varios agentes citostáticos se relaciona fundamental-mente con el cisplatino, en forma de una tubulopatía que puede alterar la función glo-merular. Otros agentes con alto potencial nefrotóxico son ifosfamida, mitomicina,streptozocina y methotrexate a altas dosis. Son factores de riesgo para la nefroto-xicidad por cisplatino el pico plasmático elevado, el uso previo del fármaco, el usode fármacos nefrotóxicos de forma simultánea al cisplatino y la función renal pre-viamente alterada. El riesgo de toxicidad renal se ve diminuido de forma significa-tiva mediante una adecuada hidratación previa y posterior a la administración delfármaco, con el objetivo de mantener una adecuada diuresis.

5.2.4 Toxicidad neurológicaLa aparición de neurotoxicidad es un fenómeno frecuente entre los pacientes tra-tados con quimioterapia, manifestándose como neuropatía periférica sensitivo-mo-tora en un 10-20% de los pacientes. Puede haber neuropatía tóxica con losalcaloides de la vinca –vincristina, vinblastina y vinorelbina–, con los derivados del pla-tino y con los taxanos. La clínica se inicia días después del tratamiento, es acumu-lativa, con alteraciones sensitivas y dolor neuropático, disestesias, pérdidasensibilidad profunda, posicional, dolorosa y térmica de distribución en guante y cal-cetín. En la mayoría de los casos es leve y parcialmente reversible. Son factores deriesgo la dosis y la existencia de neuropatía previa. Menos frecuentes son los casosde neurotoxicidad de tipo central –encefalopatía– causada por ifosfamida, metho-trexate, 5-fluorouracilo, carmustina o cisplatino, entre otros.




5.2.5 Reacciones alérgicas y de hipersensibilidadLas reacciones de hipersensibilidad resultan de la sensibilización inmunológica frenteal fármaco al que se ha expuesto previamente el individuo o frente a una sustanciacon la que se relaciona químicamente de forma cruzada. Suelen ocurrir durante lasprimeras horas de la infusión, generalmente combinando manifestaciones dérmicas–urticaria, angioedema–, cardiovasculares –hipo o hipertensión–, respiratorias –bron-cospasmo– y otras como fiebre o dolor lumbar. Pueden ser causadas por la mayorparte de fármacos citotóxicos o sus disolventes. En fármacos con alta incidencia dereacciones de hipersensibilidad –paclitaxel, cetuximab o trastuzumab– se reco-mienda la premedicación con esteroides y antihistamínico de forma rutinaria, que re-ducen su incidencia y la reaparición de los síntomas.

5.2.6 Dermatitis causada por efecto citotóxico directo del fármacoNo son mediadas por mecanismo inmunológico sino por toxicidad directa. Los fár-macos que la producen con mayor frecuencia son los antimetabolitos. Son típicasla dermatitis con descamación producida por el methotrexate, la dermatitis con fo-tosensibilidad e hiperpigmentación seundaria al 5-fluorouracilo y la dermatitis palmo-plantar de la capecitabina. El tratamiento es sintomático y con ajuste de dosis delcitostático, siendo el uso de esteroides muy controvertido salvo en la prevención dela toxicidad cutánea asociada a docetaxel.

5.2.7 Extravasación de citostáticos Ocurre con poca frecuencia –menos del 5% de las infusiones–. La gravedad de-penderá del agente extravasado y de su concentración. Se diferencian tres tipos decitostáticos: los no vesicantes, que no causan reacciones agudas ni necrosis tisu-lar; los irritantes, que causan inflamación o flebitis a nivel local pero no necrosis; ylos vesicantes, que provocan necrosis tisular, con posible ulceración, pérdida desustancia y posibles lesiones neurológicas o de movilidad. Entre los vesicantes des-tacan las antraciclinas, etopósido, 5-fluorouracilo, mitomicina, paclitaxel y los alca-loides de la vinca. Es mandataria la interrupción inmediata de la infusión dequimioterapia y el tratamiento específico en función del fármaco extravasado.

5.2.8. Toxicidad tardía de la quimioterapiaBajo este concepto se suelen incluir dos circunstancias que se pueden producir enlos pacientes que alcanzan largas remisiones de la enfermedad: la esterilidad por to-xicidad gonadal y la aparición de segundos tumores. Las alteraciones en la mens-truación y en la espermatogénesis son muy frecuentes en el tratamiento citostáticodependiendo su intensidad de la edad del paciente y del tipo de citostático emple-ado. En pacientes varones se puede criopreservar esperma para mantener la capa-cidad reproductiva tras el tratamiento. En mujeres existen varias opciones:criopreservación de ovocitos, criopreservación de corteza ovárica y técnicas de re-producción in vitro, en especial la fecundación in vitro con inyección intracitoplas-mática, que obtiene tasas de fecundación del 50-60%. Tras el tratamiento



quimioterápico se ha observado un aumento de segundas neoplasias debido alefecto mutagénico de estos fármacos sobre el DNA de las células sanas. Los agen-tes alquilantes, los inhibidores de topoisomerasa y las antraciclinas son los fárma-cos que con mayor frecuencia se asocian a segundos tumores, en especialneoplasias hematológicas. La incidencia de segundos tumores aumenta si al trata-miento quimioterápico se asoció radioterapia.

6. PRECAUCIONES ESPECIALES EN EL MANEJO DE LA TOXICIDAD A LA

QUIMIOTERAPIA

La quimioterapia debe ser administrada en función del funcionamiento de los principalesórganos y sistemas, para poder controlar así su posible toxicidad (tabla 6). Dado que la ma-yoría de los citostáticos o sus metabolitos activos se excretan por la orina, en ellos sedebe ajustar la dosis en caso de que esté reducido el aclaramiento renal; esto es funda-mental en ciertos fármacos muy utilizados en la práctica oncológica diaria: derivados delplatino, ciclofosfamida e ifosfamida, methotrexate y bleomicina. Los fármacos que de-penden del metabolismo hepático incluyen sobre todo las antraciclinas, los inhibidores dela topoisomerasa, taxanos y alcaloides de la vinca. En ellos debe ajustarse la dosis en re-lación a los parámetros de función hepática, sobre todo las cifras de bilirrubina. Otras cir-cunstancias que obligan al ajuste de dosis son la existencia de tercer espacio, que obligaa reducir las dosis de methotrexate y sus derivados, así como la existencia de deterioroneurológico que obliga a ajustarlas dosis de fármacos tan importantes como los taxanosy los alcaloides de la vinca.

7. CONCLUSIONES

Los fármacos antitumorales tienen una actividad citotóxica sobre las células neoplásicasy sobre tejidos sanos, por lo que, en función de variables como la dosis de los citostáti-cos, la combinación de los mismos, la secuencia temporal utilizada, las vías de adminis-tración o la interacción con otros fármacos, la quimioterapia pueda ser responsable de unaconstelación de efectos tóxicos indeseables en el transcurso del tratamiento antineoplá-sico. Es imprescindible conocer el perfil tóxico de la quimioterapia para ajustar al máximoel índice terapéutico, consiguiendo una mayor eficacia con la mínima toxicidad. Tambiénes imprescindible conocer cuáles son los factores que influyen en que la toxicidad seamayor: edad, alteraciones orgánicas, estado nutricional, reserva medular, estado funcio-nal global –performance status– y las variables genéticas (polimorfismos) relacionadascon los mecanismos de acción o resistencia a fármacos. El equipo de cuidados debe va-lorar de forma sistemática aparición de los efectos secundarios de manera que estén per-fectamente objetivados y reflejados en el historial clínico, sólo así se podrán seguirtomando las decisiones futuras desde un posible cambio de esquema terapéutico hastael uso de tratamientos que van a intentar reducir la toxicidad en tratamientos ulteriores.




8. BIBLIOGRAFÍA

1. Gwede C, Johnson D, Daniels S, et al: Assessment of toxicity in cooperative oncologytrials: The long and short of it. J Oncol Manage 2002; 11: 15-21.

2. Sassi G, Striano B, Merlo U.: A reporting system for the assessment of chemotherapytoxicity. J Oncol Pharm Pract. 2005 Jun; 11(2): 63-7.

3. Peters BG.: An overview of chemotherapy toxicities. Top Hosp Pharm Manage 1994Jul; 14(2): 59-88.

4. Trotti A: The evolution of toxicity criteria and reporting standards. Sem Rad Onc 2002(suppl 1); 12: 1-3.

5. Richardson JL, Marks G, and Levine A.: The Influence of Symptoms of Disease and SideEffects of Treatment on Compliance With Cancer Therapy. J Clin Oncol 1988; 6: 1746-52.

6. Monika K. Krzyzanowska MK, Treacy J, Maloney B, et al.: Development of a PatientRegistry to Evaluate Hospital Admissions Related to Chemotherapy Toxicity in a Com-munity Cancer Center. J Oncol Pract, May 1, 2005; 1(1): 15-9.

7. Ayanian JZ, Chrischilles EA, Wallace RB, et al: Understanding cancer treatment andoutcomes: The Cancer Care Outcomes Research and Surveillance Consortium. J ClinOncol 2004, 22: 2992-6

8. Potosky AL, Warren JL, Riedel ER, et al: Measuring complications of cancer treat-ment using the SEER-Medicare data. Med Care 2002 (8 suppl), 40: IV-62-8.

9. Repetto L.: Greater Risks of Chemotherapy Toxicity in Elderly Patients With Cancer.J Support Oncol 2003; 1(suppl 2): 18-24.

10.Wasil T, Lichtman SM.: Clinical Pharmacology Issues Relevant to the Dosing and To-xicity of Chemotherapy Drugs in the Elderly. The Oncologist 2005; 10: 602-12.

11.Miller CR, McLeod HL.: Pharmacogenomics of Cancer Chemotherapy-Induced Toxi-city. J Support Oncol 2007; 5: 9-14.

12.Plenderleith IH. Treating the Treatment: Toxicity of Cancer Chemotherapy. Can FamPhysician 1990; 36: 1827-30.

13.Polovich M, White JM, Kelleher LO.: Chemotherapy and Biotherapy Guidelines andRecommendations for Practice, Second Edition. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing So-ciety, 2005: 82-3.



14.National Cancer Institute: Cancer Therapy Evaluation Program: NCI Guidelines-Expe-dited adverse event reporting requirements for NCI investigational agents. Bethesda,MD, 2001, pp 1-12.

15.Lyman GH, Lyman CH, Agboola O.: Risk models for predicting chemotherapy-inducedneutropenia. Oncologist 2005; 10: 427-37.

16.Floyd, JD, Nguyen, DT, Lobins, RL, et al.: Cardiotoxicity of cancer therapy, J Clin Oncol2005, 23: 7085.

17.De Vita V, Hellman S, Rosenberg SA.: Cancer:Principles and Practice of Oncology, 6thEdition. Lippincott Williams & Wilkins: 2001.

18.Kintzel PE, Dorr RT.: Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing guidelinesfor altered renal function. Cancer Treat Rev 1995; 21: 33.

19.Boddy AV, Idle JR.: The role of pharmacogenetics in chemotherapy: modulation of tu-mour response and host toxicity. Cancer Surv 1993; 17: 79.




EFECTOS SECUNDARIOSDE LOS NUEVOS

AGENTES BIOLÓGICOSDIANA-ESPECÍFICOS

CARLOS CAMPS HERRERO(1)

DAVID BALAGUER MUÑOZ(2)

CRISTINA CABALLERO DÍAZ(3)

Servicio de Oncología Médica(1)Jefe de Servicio; (2)MIR; (3)Médico Adjunto

Hospital General Universitario Valencia

3Capítulo


Efectos Secundarios de los Nuevos Agentes Biológicos Diana-Específicos


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

2. TOXICIDAD AGENTES ANTI-EGFR

2.1 Generalidades

2.1.1 Anticuerpos monoclonales

2.1.2 Inhibidores Tirosin-kinasa

2.2 Toxicidad cutánea

2.2.1 Tratamiento de la toxicidad cutánea

2.3 Toxicidad Gastrointestinal

2.4 Reacciones de Hipersensibilidad

2.5 Hipomagnesemia

2.6 Toxicidad pulmonar

3. TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS

3.1 Generalidades

3.2 Hipertensión y eventos cardiovasculares

3.2.1 Hipertensión

3.2.2Proteinuria

3.2.3 Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular

3.3 Hemorragia

3.4 Perforación intestinal

3.5 Mucositis y toxicidad cutánea

3.6 Astenia

3.7 Hipertransaminasemia

3.8 Complicaciones neurológicaS

3.9 Síndrome mano-pie (EPP)

3.10 Mielosupresión

3.11 Cardiotoxicidad

3.12 Hipotiroidismo



4. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2

4.1 Transtuzumab

4.1.1 Cardiotoxicidad

4.1.2 Reacciones Infusionales

4.1.3 Toxicidad pulmonar

4.1.4Otros efectos adversos

4.2 Lapatinib

5. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB

5.1 Generalidades

5.2 Reacción Infusional

5.3 Infecciones

5.4 Toxicidad hematológica

5.5 Otras

6. OTRAS MOLÉCULAS

6.1 Imatinib mesylato

6.1.1 Toxicidad hematológica

6.1.2 Toxicidad no hematológica

6.2 Inhibidores m-TOR (Temsirolimus)

6.3 Inhibidores del Proteasoma (Bortezonib)

7. OTRAS MOLÉCULAS NO COMERCIALIZADAS

8. CONCLUSIONES

9. BIBLIOGRAFÍA



1. INTRODUCCIÓN

El concepto agente biológico diana-específico o target, hace referencia a los fármacosque actúan directamente sobre proteínas o mecanismos implicados en la proliferación ycrecimiento de las células tumorales. Estas dianas moleculares frente a las que se diri-gen los nuevos agentes incluyen una gran variedad de moléculas, entre las que se en-cuentran: proteínas del ciclo celular, moduladores de apoptosis, moléculas de señalizaciónintracelular, receptores de crecimiento y moléculas implicadas en la capacidad de invasióny en la angiogénesis. Todas ellas constituyen parte fundamental para el desarrollo de lacélula tumoral(1).

Cuando los nuevos agentes diana-específicos se comparan con la quimioterapia tra-dicional y se estudia su perfil de seguridad, se objetivan evidencias de menor toxici-dad debido a que presentan una mayor selectividad por el tejido patológico que porel tejido sano, este hecho unido a los resultados positivos obtenidos en el tratamientode los distintos tumores, ha propiciado el amplio desarrollo de estos agentes, su in-clusión en ensayos clínicos, y su uso, cada vez más frecuente, en la práctica clínicadiaria(2).

Es importante destacar, además, la posibilidad de utilización de estos fármacos en com-binación con quimioterapia convencional y/o radioterapia, con actividad sinérgica y un mí-nimo incremento de la toxicidad.

Aún así, a pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biológicos diana-específi-cos por las células tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de ésta ylos posibles efectos adversos derivados de un uso prolongado de los mismos aún per-manece en estudio, y el manejo de éstos va a precisar, en ocasiones, un abordaje multi-disciplinar, como veremos en el manejo de la toxicidad cutánea inducida por los agentesanti-EGFR(2).

El objetivo de este capítulo es realizar una descripción de las diferentes toxicidades rela-cionadas con los nuevos agentes diana-específicos, documentadas en los diferentes en-sayos clínicos así como en la práctica clínica habitual, y describir cuales son losme ca nismos patogénicos más frecuentemente implicados para, de este modo, poderprevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible, ya que, no hemos de olvidar que el ma-nejo de estos efectos secundarios va a repercutir, no sólo, en el grado de cumplimenta-ción del paciente, sino también en el mejor conocimiento de la droga y en la efectividaddel tratamiento.



2. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-EGFR

2.1 GeneralidadesEn condiciones normales, los receptores de factores de crecimiento epidérmico re-gulan procesos celulares relacionados con la proliferación, diferenciación y la supervi-vencia celular, de manera que la existencia de mecanismos de señalización aberrante,mediados a través de factores de crecimiento epidérmico, van a jugar un papel muyimportante en la oncogénesis y en la progresión de la enfermedad tumoral(2, 3).

Se han descrito 4 receptores de factores de crecimiento epidérmico: HER-1 (epidermalgrowth factor receptor, EGFR o c-erb B1), HER-2 (c-erb B2), HER-3 (c-erb B3) y HER-4(c-erb B4)(2). La activación de HER-1, HER-2 y HER-4 posee actividad intrínseca tirosin-kinasa, desencadenando mecanismos de transducción que controlan la diferenciación,proliferación y supervivencia celular. De los 4 receptores, los dos que presentan mayorimplicación terapéutica van a ser EGFR y HER-2. En este apartado vamos a desarrollarla toxicidad más relevante de los agentes anti-EGFR(3).

EGFR es una glicoproteína transmembrana codificada por el protooncogen c-erb B1,que posee un gran número de ligandos endógenos como el factor de crecimiento epi-dérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante (TGF-α); tras la unión del li-gando, se produce la dimerización del receptor, y la activación de la función catalíticatirosin-kinasa que promueve una cascada de señales de transducción intracelular con-tribuyendo a distintos procesos, como la progresión del ciclo celular, la inhibición de laapoptosis, la angiogénesis y la capacidad de metastatización(3).

EGFR se expresa de forma habitual en las células de los distintos tejidos del organismo.Las células normales presentan alrededor de 40.000-100.000 receptores, sin embargo,en muchas células tumorales la expresión de EGFR se encuentra ampliamente aumen-tada, presentando algunos tumores un porcentaje de sobreexpresión de EGFR cercanoal 100%, pero este porcentaje no es homogéneo entre los distintos tipos tumorales(4).

TABLA 1. Sobreexpresión de EGFR en tumores



Tipo Tumoral Porcentaje de tumores que sobreexpresen EGFR

Colon 25-77 %

Cabeza y cuello 80-100 %

Páncreas 30-50 %

CNMP 40-80 %

Carcinoma renal 50-90 %

Ovario 35-70 %

Vejiga 31-48 %

EGFR, Receptor de factor de crecimiento epidémico; CNMP, Cáncer no mincrocilítico de pulmón


Se ha demostrado que la sobreexpresión de EGFR se correlaciona con un peor pro-nóstico de la enfermedad debido a una reducción de supervivencia global y supervi-vencia libre de progresión, un aumento del riesgo de recurrencia y de la diseminaciónmetastásica(2, 4).

Dado el papel del EGFR en contribuir al desarrollo tumoral y la presencia de sobreex-presión del mismo en numerosos tipos de carcinoma, es una diana clave para tratar tu-mores que expresen EGFR, bloqueando los mecanismos patogénicos derivados de suactivación; para ello, es importante conocer el estatus tumoral de EGFR previo al tra-tamiento con un inhibidor, con el objetivo de identificar los pacientes que más se vana beneficiar de este tipo de tratamiento.

Varios mecanismos de inhibición de EGFR se han investigado, entre ellos los anticuer-pos monoclonales, los inmunoconjugados, los oligonucleótidos antisentido y los inhibi-dores tirosin-kinasa. De todos ellos, los que en la actualidad tienen mayor aplicaciónclínica son los anticuerpos monoclonales (mAbs) y los inhibidores tirosin-kinasa (TKIs). Sumecanismo de acción es distinto; de modo que mientras los mAbs actúan bloqueandoel dominio extracelular del receptor, los TKIs actúan bloqueando a nivel intracitoplásmicoel locus del receptor ATP-dependiente y la cascada de señalización intracelular(3, 4).

Entre los fármacos más importantes inhibidores de EGFR nos encontramos:


Cetuximab: Anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico. Actualmente aprobado:

• En el tratamiento de carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avan-zado en combinación con Radioterapia (FDA y EMEA).

• En el tratamiento de carcinoma escamoso de cabeza y cuello metastásico o re-currente refractario a tratamiento con platino (FDA).

• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico que exprese EGFR en combina-ción con Irinotecan (FDA y EMEA), y probablemente tras ASCO 2008 en pa-cientes Kras negativos.

• En monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático, con mala tole-rancia al tratamiento quimioterápico basado en Irinotecan (FDA).

Panitumumab: Anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado, aprobado en:

• En cáncer colorrectal metastásico en progresión de enfermedad tras haber recibido re-gímenes quimioterápicos basados en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan (FDA).



2.1.2 Inhibidores Tirosin-kinasaExisten 2 fármacos aprobados en la actualidad:

Erlotinib: Inhibidor tirosin-kinasa de EGFR aprobado en:

• Monoterapia para tratamiento de CNMP localmente avanzado o metastásico trasfallo a primera línea de quimioterapia (FDA y EMEA).

• Tratamiento de primera línea de cáncer de páncreas localmente avanzado, irre-secable o metastásico, en combinación con Gemcitabina. (FDA y EMEA).

Gefitinib: Aprobado únicamente en EE.UU. en tercera línea de tratamiento deCNMP en pacientes que ya estaban beneficiándose del mismo, ya que datos pos-teriores del ensayo fase III fallaron en demostrar beneficios en supervivencia(5). Ade-más aprobación en Japón y otros países asiáticos en el tratamiento del CNMPinoperable o recurrente.

2.2 Toxicidad cutáneaSon los efectos adversos más frecuentemente documentados con los IEGFR (tanto an-ticuerpos monoclonales como inhibidores tirosin-kinasa). Ocurre en un 50-100% delos pacientes sometidos a tratamiento, sobre todo con Cetuximab y Panitumumab.

Aunque este espectro de toxicidad es variado, la forma más común de presentaciónes el mal llamado rash acneiforme o reacción papulopustular, definida como unaerupción dermatológica confinada fundamentalmente a zonas ricas en glándulas se-báceas como son: cara, cuello, zona retroauricular, espalda, parte superior de tórax ycuero cabelludo, pudiendo afectar a otras zonas pero siempre respetando las palmasde las manos y las plantas de los pies(6). La erupción es de características similares in-dependientemente del mecanismo de acción del fármaco (tanto TKI como mAbs) y esdosis dependiente, si bien es cierto que tiende a ser más severa, más frecuente y ex-tensa con los anticuerpos monoclonales(7). El similar espectro de toxicidad cutánea ob-servado en ambos grupos de fármacos sugiere que dicha toxicidad es más bien unefecto de clase.

La cronología de esta toxicidad pasa por distintas fases:

1. Alteración sensitiva con eritema y edema (semana 0-1) en las zonas afectas,

2. Erupción papulopustular (semanas 1-3),

3. Fase de costra (semanas 3-5) y,

4. Zona de eritemato-telangiectasia.




Normalmente el rash se resuelve en unas 4-6 semanas desde la aparición, quedandoen la zona afecta una evidente sequedad cutánea(8).

Por lo que respecta a los mecanismos fisiopatológicos que generan esta toxicidad, sesabe que EGFR juega un papel crítico e importante en la epidermis, estimulando elcrecimiento de la misma, inhibiendo la diferenciación celular, protegiendo frente aldaño inducido por la radiación ultravioleta, y acelerando la cicatrización de las heridas.

EGFR se expresa en los queratinocitos de la epidermis, en las glándulas ecrinas y se-báceas, y en el epitelio del folículo piloso. Por tanto, la inhibición del EGFR por los dis-tintos fármacos conlleva a cambios a estos niveles, alterando la proliferación delqueratinocito, su diferenciación y migración, y en definitiva, su fisiología. Estos hechospodrían explicar la xerosis y la reacción papulopustular(8). Aún así, el conocimiento fi-siopatológico no es completo, y permanece en estudio.

Otras toxicidades cutáneas(6) que pueden aparecer en relación al uso de IEGFR in-cluyen: la xerosis, cambios ungueales y pilosos, telangiectasias y zonas de hiperpig-mentación.

1. Xerosis o sequedad cutánea: principalmente en pacientes de edad avanzada, quehan llevado tratamiento previo con citotóxicos y que presentan historia de ec-zema atópico. Presenta una frecuencia de aparición en torno al 10%.

2. Cambios ungueales: aparecen en el 10-15% de los pacientes, se trata de unevento tardío (raramente aparece antes de las 8 semanas de tratamiento). Secaracterizan porque las uñas tienden a crecer más lentamente, a tener mayorfragilidad y mayor tendencia a romperse. Puede aparecer paroniquia, manifes-tándose como inflamación y dolor del lecho ungueal (habitualmente del primerdedo), semejando una uña encarnada.

3. Los cambios a nivel piloso se definen por tricomegalia, crecimiento más lento delpelo del cuero cabelludo que se vuelve más fino y rizado, e hipertricosis en lazona facial.

4. Telangiectasia e Hiperpigmentación: como resultado final de la resolución de laerupción acneiforme. Puede agravarse con la exposición solar.

La toxicidad cutánea derivada del uso de IEGFR parece estar relacionada con la res-puesta tumoral y la supervivencia del paciente. Por tanto, la aparición del rash y su se-veridad podría ser un marcador predictivo de la eficacia de los IEGFR. Esta correlaciónha sido ampliamente estudiada con Erlotinib tal como se vio en el ensayo fase III pi-votal en pacientes con CNMP avanzado previamente tratados(9). Estudios similares sehan llevado a cabo con Cetuximab y Gefitinib. No obstante, estas correlaciones preci-



san ser validadas con estudios prospectivos, no se puede asumir que la no apariciónde rash con el tratamiento implique la inefectividad del mismo, aunque sí nos obligaen los pacientes en los que aparezca rash a realizar un buen tratamiento del mismo,para mejorar la cumplimentación y agotar la respuesta del tratamiento con IEGFR.

TABLA 2. Incidencia de toxicidades dermatológicas en ensayos pivotales fase III de IEGFR

2.2.1 Tratamiento de la toxicidad cutáneaNo se dispone en la actualidad de recomendaciones basadas en la evidencia parael tratamiento de la toxicidad cutánea secundaria a IEGFR, por lo que se basa en laopinión de expertos(10, 11).

Es preciso realizar, previo al tratamiento, una gradación de su severidad(11):

• Toxicidad leve: reacción papulopustular localizada, mínimamente sintomática, sinsignos de sobreinfección ni interferencia con las actividades de la vida diaria.

• Toxicidad moderada: reacción papulopustular generalizada, acompañada de leveprurito o fragilidad, con mínimo impacto en las actividades de la vida diaria y sinsignos de sobreinfección.



Cetuximab Panitunumab Erlotinib Genfitinib

CCR CCyC CCR CNMP Cáncerde Páncreas

CNMP

Efectosadversos

Másirinotecan

Monoterapia Másradioterapia

Monoterapia Monoterapia Másgemcitabina

Monoterapia

Rash 88% 90% 87% 22% 75% 69% 47%

Dermatitisacneiforme

- - 57% - - -

Xerosis - - - 10% 12% - 11%

Prurito 10% 11% 16% 57% 13% - 8%

Eritema - - - 65% - - -

Alteracionesungueales

12% 16% - 29% - - -

Alopecia 21% 4% - 9% - 14% -

CCR, Cáncer colorrectal; CCyC, Cáncer de cabeza y cuello; CNMP, Cáncer no microcítico de pulmón; IEGFR,inihibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico.


• Toxicidad severa: reacción papulopustular generalizada, acompañada por pruritoo fragilidad cutánea severa, con impacto significativo en las actividades de la vidadiaria, y que potencialmente está sobreinfectada o cabe la posibilidad de so-breinfección de la misma.

El objetivo principal del tratamiento de la toxicidad cutánea es aliviar el malestar fí-sico y emocional que sufren los pacientes. Si la toxicidad no se trata adecuada-mente, la cumplimentación del tratamiento puede verse comprometida, y endefinitiva, sus resultados.

Es imprescindible, antes de iniciar el tratamiento con IEGFR informar a los pacien-tes de los posibles efectos adversos, las medidas preventivas para minimizarlos ytratar las manifestaciones cutáneas cuando sea necesario.

El tratamiento debe de ser individualizado, con una valoración adecuada del tipo yextensión de las lesiones, precisando en los casos más severos de la cooperacióncon los dermatólogos.

1. Medidas generales

• Humedecer las zonas secas de la piel 2 veces al día con un emoliente sin alcohol.

• Evitar la exposición solar, con aplicación de protector solar 1-2 horas previasa la exposición.

2. Medidas de intervención según la gravedad de toxicidad

• Toxicidad leve: no requiere intervención. Puede ser apropiado el uso de hi-drocortisona tópica al 1 % o clindamicina en gel al 1 %. La dosis de IEGFR nodebería verse modificada.

• Toxicidad moderada: El tratamiento consta de: hidrocortisona tópica al 1 % oal 2,5 % o clindamicina en gel al 1 %, y la adición de doxiciclina o minociclina100 mg 2 veces al día. Igualmente, la dosis de IEGFR no debería verse modi-ficada.

• Toxicidad severa: el tratamiento recomendado es el mismo que para la toxici-dad moderada pero además en este caso sí que se recomienda la reducciónde dosis de IEGFR. Si la toxicidad no mejora en 2-4 semanas, será necesariola interrupción del tratamiento.

Es importante recordar que este tratamiento debe mantenerse incluso cuando sehaya disminuido o interrumpido la toma con IGFR, debido a que las toxicidades pue-



den ser de larga duración. No se debe mantener el uso de corticoterapia más allá de14 días consecutivos, si es preciso, se interrumpirá unos días y se volverá a iniciar.

Como conclusión, resaltar que la toxicidad cutánea es fácilmente manejable y sóloen casos severos va a precisar la interrupción del tratamiento(11).

2.3 Toxicidad gastrointestinalEs consecuencia del daño producido a nivel de la mucosa del intestino delgado y colon,produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal. Aunque no es total-mente conocido su mecanismo fisiopatológico, parece claro que el EGF interviene enel mantenimiento de la integridad de la mucosa y la maduración del epitelio escamosodel tracto gastrointestinal y su deficiencia se relaciona con la presencia de sintomato-logía gastrointestinal.

De este modo, la diarrea es la principal toxicidad limitante de dosis de los TKI de EGFR,y se potencia con la adición de otros fármacos quimioterápicos, como es el caso de laasociación de cetuximab con irinotecan en CCR.

La toxicidad gastrointestinal más importante se ha descrito con Gefitinib. Existen variosestudios en los que se ha descrito esta toxicidad, así en el estudio de Capuzzo(12), lle-vado a cabo en pacientes con CPNM avanzado, se observó como en ancianos previa-mente tratados, la diarrea grado 1-2 aparecía hasta en el 23,6 % de los casos, siendo lasegunda toxicidad más frecuente (por detrás de la toxicidad cutánea). Resultados simi-lares se recogen en el estudio de Xin-Lin Mu(13) para CPNM avanzado, donde la diarreafue la segunda toxicidad más frecuente, afectando al 35 % de los pacientes, sin ningúncaso grado 4; o en el estudio de Veronese(14) donde 10 de los 13 pacientes tratados conGefitinib asociado a irinotecan y 5-FU presentaban un síndrome intestinal caracterizadopor dolor abdominal y diarrea que requirió reducción de dosis, en todos ellos.

2.4 Reacciones de hipersensibilidadLas reacciones infusionales de hipersensibilidad aparecen de forma frecuente en lostratamientos con mAbs IEGFR, principalmente con el uso de Cetuximab.

Aproximadamente, el 20 % de los pacientes en tratamiento con Cetuximab van a ex-perimentar una reacción de hipersensibilidad de cualquier grado durante la infusión delfármaco. Un 3 % presenta toxicidad grado 3-4, sobre todo, durante la primera dosis defármaco; por ello, es obligatoria la premedicación con un antihistamínico H1 antes delas administraciones.

El mecanismo fisiopatológico se explica por el componente quimérico que presenta elCetuximab (contiene secuencias murinas y humanas combinadas mediante ingenieríagenética); las reacciones de hipersensibilidad podrían ser mediadas por anticuerposhumanos anti-murinos. Este hecho explicaría la baja incidencia de estas reacciones




producidas por el Panitumumab (<1%), que es un anticuerpo monoclonal completa-mente humanizado, y que no va a precisar premedicación con antihistamínicos(2).

2.5 HipomagnesemiaLa aparición de hipomagnesemia en suero, es un efecto secundario frecuente conlos mAbs IEGFR, aparece en el 22 % de los pacientes tratados con Cetuximab(15) y enel 39 % de los pacientes tratados con Panitumumab (4 % presentó hipomagnesemiagrado 3-4 que precisó suplementos orales o intravenosos). El mecanismo fisiopato-lógico consiste en una alteración en la reabsorción del magnesio a nivel de la porciónascendente del asa de Henle., donde se reabsorbe el 70% del magnesio filtrado ydonde EGFR se expresa de forma importante. Cuando se bloquea el EGFR por losmAbs IEGFR se interfiere en el transporte de Magnesio provocando una depleción delmismo.

Es importante pues, en los pacientes que están en tratamiento con Cetuximab o Pa-nitumumab, realizar una medición rutinaria del magnesio sérico, y sospechar la hipo-magnesemia en aquellos pacientes que desarrollen debilidad muscular durante eltratamiento.

2.6 Toxicidad pulmonarToxicidad descrita principalmente con los TKI de EGFR, tanto Gefitinib como Erlotinib.Frecuentemente se trata de una enfermedad pulmonar intersticial cuya fisiopatologíano está aclarada, parece ser que EGFR tiene un papel importante en el mantenimientoy reparación del tejido epitelial que regula la producción de mucina en las vías aéreas.

Sobre la toxicidad pulmonar por Gefitinib, es importante resaltar dos grandes estu-dios multicéntricos, randomizados, fase II, IDEAL 1 y IDEAL 2 en los que se demostróactividad antitumoral significativa en monoterapia, en pacientes con CNMP avanzadoque previamente habían recibido tratamiento quimioterápico basado en platino. Contasas de respuesta del 18 y del 11% respectivamente, estos estudios mostraron me-joría de los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida, propiciandola aprobación del fármaco en Japón para el tratamiento de CNMP inoperable o recu-rrente. Aunque la toxicidad más frecuente, tal como corresponde a un TKI de EGFR esla diarrea y el rash acneiforme, lo cierto es que la toxicidad más preocupante ha sidola afectación pulmonar. Ocurre típicamente dentro de los primeros 90 días de trata-miento, con una incidencia en torno al 1-2 % en las series Japonesas y una mortalidaden torno al 0.87% y una incidencia del 0,3 % en EE.UU. La toxicidad es descrita comouna neumonía Intersticial de aparición aguda, siendo fatal en un tercio de los casos ycuya frecuencia aumenta en pacientes con antecedente de fibrosis pulmonar, historialde tabaquismo y/o radioterapia torácica previa(15).

Por todo ello, la indicación de Gefitinib debería ser cuidadosa, especialmente en pa-cientes con comorbilidades pulmonares y en aquellos con sintomatología respiratoria



o hallazgos radiológicos de fibrosis durante los 2 primeros meses de inicio de trata-miento con Gefitinib(16).

Se han descrito episodios de pneumonitis con el uso de Erlotinib a dosis de 150 mg (ladosis habitual), así, en el ensayo fase III de Herbst y colaboradores (TRIBUTE) para pa-cientes con CNMP E-IIIB o IV que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo,un 1 % de los casos que recibieron tratamiento con Erlotinib desarrollaron pneumonitissevera y fallo respiratorio, produciéndose el fallecimiento en el 100% de los mismos(17).

El tratamiento de la pneumonitis inducida por drogas (tanto de Gefitinib como Erloti-nib) consiste en la interrupción del agente causal y corticoterapia sistémica. Es impor-tante excluir la causa infecciosa de la pneumonitis antes de iniciar el tratamientocorticoideo, por su efecto inmunosupresor. En casos graves, el paciente puede preci-sar del uso de ventilación mecánica.

3. TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS

3.1 GeneralidadesEl VEGF es un factor predominantemente proangiogénico, que se une a varios recep-tores endoteliales, principalmente VEGFR-1 y VEGFR-2, desencadenando una cascadade señalización intracelular que permite y regula la proliferación endotelial y la angio-génesis.

El VEGF juega un papel fundamental en diversos procesos fisiológicos como la cica-trización de las heridas y el mantenimiento de la integridad de la mucosa, por ello, suinhibición puede desembocar en distintos efectos adversos, poco frecuentes con otrostratamientos(2).

Tres son las moléculas que se dirigen específicamente frente a la vía de señalizacióndel VEGF aprobadas actualmente por la FDA y EMEA para el tratamiento de distintostipos de tumores:

Bevacizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que se une alVEGF, evitando su unión al receptor endotelial VEGFR-1 y VEGFR-2. Aprobaciones:

• En primera línea de tratamiento para Adenocarcinoma Colorrectal metástásico.

• En CNMP no epidermoide, en primera línea asociado a quimioterapia

• En primera línea de Carcinoma renal de células claras avanzado asociado a IFN

• En primera línea de cáncer de mama metastático asociado a Paclitaxel.




Sunitinib: es una pequeña molécula que inhibe múltiples receptores tirosin-kinasa(VEGFR, PDGFR, KIT o stem cell factor receptor, RET y FLT3). Aprobaciones:

• Primera línea de cáncer renal avanzado de células claras.

• Segunda línea de GIST tras progresión o resistencia a Imatinib (FDA).

Sorafenib: es una pequeña molécula que inhibe múltiples receptores tirosin-kinasa(raf-kinasa, VEGFR, PDGFRβ, c-KIT y RET). Aprobaciones:

• Cáncer renal de células claras avanzado.

• Tratamiento de primera línea de Hepatocarcinoma.

La principal diferencia entre estos dos grandes grupos de fármacos es la disponibilidadoral de los inhibidores TK frente a los VEGF, que sólo pueden utilizarse por vía intrave-nosa. La utilización cada vez más extendida de estos tres agentes, nos ha llevado almejor conocimiento de su toxicidad, de manera que sabemos que sus efectos se-cundarios son bastante similares, si bien, la inhibición de otras vías moleculares porparte de Sunitinib y Sorafenib (aparte de la vía del VEGFR) dificulta la interpretación dedeterminados efectos adversos.

Como consecuencia de la inhibición de la vía del VEGF, las toxicidades más frecuen-temente documentadas, común a los 3 agentes y cuyo tratamiento es necesario co-nocer son: hipertensión, proteinuria, eventos tromboembólicos, complicacioneshemorrágicas y perforación gastrointestinal.

3.2 Hipertensión y eventos cardiovasculares

3.2.1 HipertensiónEs un efecto de clase de todos los inhibidores de la angiogénesis, tanto de los anti-cuerpos monoclonales como de los ITK. Es consecuencia del papel principal del VEGFen regular el tono vasomotor y el mantenimiento de la tensión arterial. Fisiopatoló-gicamente se explica por la disminución en la producción y la liberación de óxido ní-trico, que es un potente vasodilatador, por parte de las células endoteliales(18).

La hipertensión grado 3-4 (según el criterio de toxicidad de la NCI-CTC), producidapor Bevazucimab, se estima, en un 8-18 %, siendo la incidencia de hipertensióngrado 4 secundaria a Bevacizumab menor al 1 %. Es importante conocer la defini-ción de hipertensión G3-4, de manera que consideramos hipertensión grado 3 comola que requiere de más de un fármaco antihipertensivo o tratamiento más intensifi-cado que el que llevaba el paciente previamente, para su adecuada regulación. Elgrado 4 define las situaciones amenazantes para la vida como la crisis hipertensiva.



Por lo que respecta a la hipertensión secundaria al uso de Sorafenib, en un metaa-nálisis recientemente llevado a cabo por Wu, se objetivó una incidencia de hiper-tensión grado 3-4 del 5.7 %, con cifras del 23.4 % si consideramos la hipertensiónde cualquier grado(19).

TABLA 3. Riesgo de hipertensión arterial con inhibidores de angiogénesis

El tratamiento de la hipertensión secundaria al uso de agentes antiangiogénicos, yteniendo en cuenta el mecanismo fisiopatológico de actuación de los mismos, va-soconstricción, consiste en drogas vasodilatadoras. Son de elección: los IECAs,ARA-II o los antagonistas del Calcio.

En el caso de que con la utilización de dos fármacos antihipertensivos a dosis má-ximas no sea suficiente para la normalización de cifras, o que la hipertensión seacompañe de signos y síntomas de daño orgánico, el tratamiento con inhibidores deangiogénesis deberá ser interrumpido.

3.2.2 ProteinuriaDe forma extraordinaria, el uso de inhibidores de angiogénesis puede desembocaren un síndrome nefrótico o necesitar de hemodiálisis, pero objetivar proteinuria asin-tomática en los pacientes tratados con estas nuevas drogas no es infrecuente, sobretodo asociado al uso de Bevacizumab. En el estudio pivotal de 1ª línea de trata-miento para cáncer colorrectal metastático con Bevacizumab en combinación, lle-vado a cabo por Hambleton, se objetivó una incidencia de proteinuria grado 3(definida como proteinuria mayor a 3.5 g/24 horas) del 0.8 %, sin presentar ningúnpaciente proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico)(20).

En la práctica, los pacientes que estén siendo tratados con Bevacizumab requieren mo-nitorización mensual de su proteinuria en orina de 24 horas, de manera que ante unaumento progresivo de la proteinuria es necesario la reducción de la dosis de trata-miento y si la proteinuria en orina es mayor a 2 g/24 horas, la interrupción del mismo.

3.2.3 Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascularExiste una alta incidencia de accidentes isquémicos transitorios (AITs), accidentescerebrovasculares (ACVs), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en



Fármaco Referencia Incidencia HTA

Sorafenib Wu et al. Lancet 2008 23,4%

Sunitibit Motzer et al. NEJM 2007 24%

Bevazucimat Zhu X et al. Am J Kidney 2007 25,4%


tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, a menudo asociado a hipertensióny daño microvascular largamente mantenido en el tiempo. La incidencia de eventostromboembólicos asociado al uso de Bevacizumab es del 4,4 % del total de los pa-cientes tratados.

Los factores de riesgo más importantes son: la edad superior a 65 años, presentaruna historia previa de este tipo de patología y desde el punto de vista fisiopatológicoparece ser que el daño endotelial es básico.

Aunque hay datos suficientes para afirmar que el tratamiento anticoagulante com-binado con Bevacizumab es seguro, ante la aparición de cualquier evento trombo-embólico atribuible a un inhibidor de angiogénesis, la recomendación es lainterrupción inmediata del tratamiento(21).

3.3 HemorragiaEl VEGF tiene un papel fundamental en mantener la integridad de los tejidos y la re-paración de las heridas, de modo que su inhibición puede interferir en estos procesosfisiológicos, facilitando un retraso en la cicatrización y favoreciendo complicacioneshemorrágicas, permitiendo que la integridad tisular se vea amenazada (mucositis).

Debido al retraso producido por Bevacizumab en el proceso de cicatrización de las he-ridas, no debe usarse dentro de los siguientes 28 días de realización de cirugíamayor(20). De hecho, en el estudio de Hurwitz para cáncer colorrectal metastásico, lascomplicaciones derivadas del retraso en la cicatrización de heridas supuso un 13 % delos pacientes que habían recibido Bevazucimab frente al 3,4 % del grupo de pacientesque no lo habían recibido, recomendándose a partir de este estudio, diferir interven-ciones de cirugía mayor al menos a 6 semanas tras la administración de la últimadosis(20).

El tratamiento con Bevacizumab aumenta el riesgo de hemorragia, habitualmente setrata de episodios de hemorragia menor (grado 1) como epistaxis, que aparecen en untercio de los pacientes. Sin embargo, pueden aparecer casos de hemoptisis masiva,así se corroboró en el estudio fase II para CNMP, en el que pacientes con histología decarcinoma epidermoide presentaron mayor riesgo de hemoptisis fatal(22), lo que llevóa excluir esta histología del diseño del estudio pivotal para aprobación de Bevacizu-mab combinado con QT en CNMP(23).

Por ello, Bevacizumab no debe administrarse nunca en pacientes con historia recientede hemoptisis de más de media cucharada de sangre roja.

Otros eventos hemorrágicos menos frecuentes son: hemorragia gastrointestinal,subaracnoidea e ictus hemorrágico. No podemos afirmar que la presencia de me-tástasis cerebrales aumente el riesgo de sangrado con el uso de antiangiogénicos,



ya que en todos los estudios los pacientes con metástasis cerebrales han sido ex-cluidos.

Hallazgos similares a las manifestaciones hemorrágicas descritas con el uso de Beva-cizumab, hallazgos similares se han documentado con el uso de inhibidores tirosin-ki-nasa de VEGFR, por lo que las recomendaciones de uso en pacientes con metástasiscerebrales o en tratamiento anticoagulante son similares.

Evidentemente, en el manejo de estas hemorragias severas, una vez resuelto el pro-ceso agudo, es obligatoria la interrupción del tratamiento.

3.4 PerforaciónEl uso de inhibidores de la angiogénesis aumenta el riesgo de perforación gas-trointestinal (gástrica, intestino delgado o colon). Típicamente se manifiesta comoun abdomen agudo, por ello la exploración meticulosa y repetida del paciente condolor abdominal que está siendo tratado con inhibidores de angiogénesis es obli-gatoria.

Aunque el mecanismo fisiopatológico no se conoce, sí se han identificado una serie defactores de riesgo: el uso de AINEs, la enfermedad inflamatoria crónica, presentar úl-cera gástrica, haber tenido cirugía reciente, haber recibido radioterapia abdominal otener un cuadro oclusivo secundario al crecimiento tumoral(2).

Se han descrito casos de perforación intestinal tanto con anticuerpos monoclonalesanti-VEGF (Bevacizumab) como con ITK del VEGFR (Sunitinib, Sorafenib), disponién-dose de datos de tasas de perforación con el uso de Bevacizumab en torno al 2 % delos pacientes tratados.

En cualquier caso, ante la aparición de un evento de estas características, se ha de in-terrumpir el tratamiento.

3.5 Mucositis y toxicidad cutáneaEl VEGF tiene un papel fundamental en el mantenimiento y la integridad de los tejidos,así como en la reparación de la mucosa dañada. Por ello, su inhibición puede llevar alesiones en la mucosa del tracto digestivo así como de la piel (manifestándose comorash, o incluso un síndrome mano-pie).

Hay una llamativa diferencia de este tipo de toxicidad entre ITK de VEGFR (Sunitinib,Sorafenib) y anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab). Parece ser que laalta tasa de mucositis con ITK se debe a la supresión del efecto local que el VEGFejerce sobre la mucosa del tracto digestivo. De este modo, la incidencia de diarrea conSunitinib en el estudio fase III llevado a cabo por Demetri en GIST fue del 29% (un 3% era grado 3-4)(24), y del 58% para Sorafenib(25).




El manejo de estos efectos adversos no difiere de los métodos convencionales deltratamiento de la mucositis y la diarrea.

3.6 AsteniaLa administración de inhibidores de la angiogénesis (tanto ITK de VEGFR como an-ticuerpos monoclonales anti-VEGF) se asocia con astenia de intensidad leve a mo-derada, o incremento de su intensidad. Se considera uno de los efectossecundarios más frecuentes en los pacientes tratados con ITK con una frecuenciade aparición del 73% en los pacientes tratados con Sorafenib(25) y del 51% en lostratados con Sunitinib(24, 26), aunque la incidencia de astenia G3-4 sea inferior al10% en ambos casos. La anemia como causa de astenia secundaria al uso deestos agentes no es frecuente, pero el hipotiroidismo como causa tratable de as-tenia sí que debe ser investigado (ya que ocurre en más del 50 % de pacientes tra-tados con Sunitinib). Por ello, en pacientes que presenten astenia y que ademásasocien cambios en la piel, cambios en la voz o estreñimiento es obligatorio reali-zar un estudio tiroideo(26).

3.7 HipertransaminasemiaAmbos agentes, tanto los ITK de VEGFR como los anticuerpos monoclonales anti-VEGF, pueden producir elevación de cifras de transaminasas, y a veces, hepatotoxici-dad limitante de dosis.

Aunque el mecanismo fisiopatológico no está totalmente estudiado, sí que es conocidala función del VEGF en la integridad estructural y funcional del hígado.

Ante cualquier grado 3 o 4 de hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tra-tamiento, casi siempre son hipertransaminasemias reversibles, y en caso de prose-guir el tratamiento se requerirá reducción de dosis del fármaco causante.

3.8 Complicaciones neurológicasEl síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) con una incidencia de< 0.1 % ha sido descrito con el uso de Bevacizumab. Se trata de un trastorno neuro-lógico que se manifiesta con cefalea, letargia, confusión, ceguera y otros trastornosneurológicos consecuencia de edematización de la sustancia blanca posterior. Fre-cuentemente se asocia a hipertensión moderada o severa pero no es preciso para eldiagnóstico, el cual se hará mediante técnica de imagen con IRM.

Por ello, los inhibidores de VEGF deben ser usados con precaución en pacientes conhipertensión arterial mal controlada, administrándose tras un adecuado control de lamisma.

Ante la aparición de RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la an-giogénesis, e iniciar el tratamiento antihipertensivo. Los síntomas suelen mejorar y re-



solverse en unos días, aunque en algunos pacientes pueden quedar secuelas neuro-lógicas.

3.9 Síndrome mano-pie (EDPP)La eritrodisestesia palmoplantar (EDPP) o síndrome mano-pie, se define como eritemadoloroso, a menudo precedido de parestesias en palmas de las manos y plantas de lospies, que puede aparecer como efecto secundario con el uso de ITK de VEGFR (tantocon Sunitinib(24) como con Sorafenib(25)), no asociándose con el uso de anticuerpos mo-noclonales anti-VEGF.

Aparece con una frecuencia aproximada del 19% de los pacientes tratados con Sora-fenib y del 18% de los tratados con sunitinib, pero con una frecuencia inferior al 5%de grado 3-4.

El tratamiento consiste en la aplicación de compresas frías, tratamiento con corticos-teroides, vitamina B6, vitamina E y Dimetil-sulfóxido al 99% tópico.

3.10 MielosupresiónLa mielosupresión es uno de los efectos adversos que puede aparecer con el uso deinhibidores de la angiogénesis, principalmente por el uso de ITK de VEGFR (Sorafe-nib(25) y Sunitinib(24)). Estos agentes bloquean no solo la vía de la angiogénesis sinootras muchas vías tirosinkinasa como la vía de Kit, produciendo afectación de la mie-lopoyesis, manifestándose habitualmente como neutropenia y trombocitopenia peromuy raramente como anemia.

3.11 CardiotoxicidadActualmente disponemos de datos de cardiotoxicidad secundaria al tratamiento con Su-nitinib.

Los datos disponibles en la actualidad provienen de los dos principales estudios reali-zados con Sunitinib, tanto el estudio de Demetri(24) que dio la aprobación de Sunitinibpara el tratamiento del GIST como el estudio de Motzer en cáncer renal(26). En ambosestudios se objetivaron reducciones de la FEVI (fracción de eyección del ventrículo iz-quierdo) en el 10% de los pacientes tratados con sunitinib sin secuelas clínicas.

Recientemente se ha publicado el estudio de Chu, en el que de forma retrospectivase evalúan los eventos cardiovasculares en pacientes con GIST tratados con Suniti-nib. Un 11 % de los pacientes evaluados desarrollaron eventos cardíacos adversos,siendo el más común el fallo cardíaco congestivo grado III-IV de la NYHA (presenteen un 8 %). Un 19 % presentó una disminución de la FEVI de al menos un 15 %, y trasrealizar un estudio de mecanismos potenciales de cardiotoxicidad secundaria al uso deSunitinib en cardiomiocitos de ratón, se corroboró que causaba daño mitocondrial in-duciendo su apoptosis(27).





Todos estos datos son muy recientes y precisan estudios prospectivos que puedandefinir claramente la relación de Sunitinib y la cardiotoxicidad, las tasas de aparición deesta toxicidad, y especialmente evaluar su indicación en pacientes con factores deriesgo cardiovascular, o historia de enfermedad coronaria.

3.12 HipotiroidismoEl hipotiroidismo, definido como cuadro clínico caracterizado por astenia, cambios tró-ficos, estreñimiento y letargia, así como alteraciones bioquímicas como la elevación deTSH, es un efecto adverso frecuente secundario al tratamiento con Sunitinib(28).

Así en el estudio de Desai(29) en pacientes con GIST tratados con Sunitinib, los nivelesanormales de TSH se objetivaron en el 62 % de los pacientes, y el 36 % del total des-arrolló un hipotiroidismo primario y persistente. En este último grupo de pacientes, un40 % tuvieron supresión de las concentraciones de TSH previo al desarrollo de hipoti-roidismo, sugiriendo tiroiditis en el mecanismo de producción. En cuanto al mecanismofisiopatológico, la evidencia de ligera tirotoxicosis que precedía a hipotiroidismo en al-gunos pacientes del estudio, sugiere que este ITK puede causar tiroiditis destructivapor un mecanismo desconocido actualmente, y cuyo resultado final es el hipotiroi-dismo.

El riesgo de hipotiroidismo aumenta con la duración del tratamiento con Sunitinib; deforma que en este estudio de Desai, el 18 % de los pacientes que recibieron trata-miento durante 36 semanas desarrollaron la enfermedad, frente al 29 % de pacien-tes tratados durante un año, o el 90 % de pacientes tratados durante más de 96semanas.

Por lo que respecta al manejo de esta toxicidad, dada la alta frecuencia de hipotiroi-dismo y los síntomas inespecíficos acompañantes, los pacientes deberían ser moni-torizados (TSH y T4) antes del comienzo del tratamiento con Sunitinib y cada 2 o 3meses, teniendo en cuenta que bajos niveles de TSH en pacientes con leves síntomasde tirotoxicosis puede preceder al establecimiento del hipotiroidismo.

Cuando la clínica del hipotiroidismo se ha establecido, ha de ser tratado; incluso debeser considerado su tratamiento en aquellos casos con hipotiroidismo subclínico. Debidoa que esta patología es fácilmente tratable, no es indicación para interrumpir el trata-miento con Sunitinib, siendo muy recomendable derivar al paciente a la consulta de En-docrinología.


TABLA 4. Efectos adversos de los inhibidores de la angiogénesis

TABLA 5. Toxicidad de los inhibidores tirosin-kinasa multidiana



Efecto Adverso Bevacizumab Sorafenib Sunitinib

Hipertensión arterial si si si

Proteinuria si no si

Efectos Trombóticos si si si

Hemorragia si si si

Perforación gastrointestinal si si si

Astenia si si si

Diarrea no si si

Síndrome mano-pie no si si

Hipotiroidismo no no si

Toxicidad cardiaca no si si

Fármacos Toxicidad G3-4 frecuente Toxicidad poco frecuente

SORAFENIB EPP (6%)Rash (1%)Astenia (5%)Diarrea (2%HTA (4%)Anemia (3%)

DisneaDolor ÓseoPerforación GIEfectos TrombóticosHemorragia

SUNITINIB Diarrea (5%)Astenia (7%)Nauseas (3%)Mucositis (1%)HTA (8%)EPP (5%)Rash (1%)Leucopenia (5%)Anemia (3%)

Toxicidad cardiacaMialgiasPigmentación cutáneaHipotiroidismoPerforación GIEfectos trombóticosHemorragia

AXITINIB(AGO13736)

HTA (16%)Astenia (14%)EPP (14%)Diarrea

Proteinuria

PAZOPANIB(GW786034)

Hipertransaminasemia (14%)Hiponatremia (8%)HTA (8%)Astenia (4%)Diarrea (3%)


4. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2

Aproximadamente el 20-25 % de los cánceres de mama sobreexpresan el receptor delfactor de crecimiento epidérmico EGFR-2 o HER-2 (c-erb B2). Esta característica molecularse asocia con un peor pronóstico y una supervivencia global menor.

En la actualidad se disponen de 2 fármacos dirigidos específicamente frente a esta dianamolecular, con distinta vía molecular de actuación y distinta indicación en el tratamientooncológico del cáncer de mama: Trastuzumab y Lapatinib.

4.1 TrastuzumabEl trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que se une selectiva-mente y con alta afinidad al dominio extracelular del EGFR-2 o HER-2.

Aprobaciones en el momento actual:

• Tratamiento de las pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpreseHER-2 en combinación con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no hayan re-cibido tratamiento quimioterápico previo para enfermedad metastásica.

• En monoterapia en pacientes que hayan recibido tratamiento quimioterápico pre-vio para enfermedad metastásica.

• En adyuvancia, para tratamiento de pacientes con cáncer de mama que sobreex-presen HER-2 tras tratamiento quimioterápico y radioterápico estándard.

Los efectos secundarios más frecuentes asociados al tratamiento con Transtuzumabson:

4.1.1 CardiotoxicidadEl ensayo clínico en el que se basó la aprobación de Trastuzumab en el cáncer demama metastásico que sobreexpresaba HER-2, se publicó en 2001, comparandoquimioterapia sola versus quimioterapia más trastuzumab, demostrando un au-mento significativo de la supervivencia libre de progresión y de la supervivenciaglobal; siendo la principal toxicidad observada la cardiotoxicidad(30). Como resul-tado de esta observación, se creó un comité independiente de revisión y eva-luación cardíaca (CREC) cuyo cometido fue revisar de forma retrospectiva lacardiotoxicidad presentada en pacientes tratados con trastuzumab en 7 estudiosfase II y III. La tasa de disfunción cardíaca tras los resultados de la revisión delCREC fue del 8 % para las pacientes tratadas con antraciclinas, cifra que au-mentaba al 27 % cuando se asociaba Trastuzumab a esta combinación; sin em-bargo, la tasa de disfunción cardíaca del tratamiento con Paclitaxel fue del 1 %,llegando al 13 % al asociar Trastuzumab.



En esta revisión se concluyó que había mayor riesgo de cardiotoxicidad a mayoredad y al asociar Antraciclinas con Trastuzumab(31).

En cuanto al tratamiento adyuvante, en base a los resultados de la revisión reali-zada para el tratamiento con Trastuzumab en cáncer de mama metastásico, la fun-ción cardíaca fue monitorizada con ecocardiografías. Los resultados de los ensayosclínicos con Trastuzumab adyuvante muestran que la combinación de éste con Ta-xanos administrados de forma secuencial tras la administración de quimioterapiacon regimen de antraciclinas, aumenta el riesgo absoluto de insuficiencia cardíacacongestiva sintomática (grado III/IV de la NYHA) entre el 0.6 % en el ensayo HERAy el 4.1 % en el ensayo NSABP B-31.

El mecanismo fisiopatológico responsable de la cardiotoxicidad no se conoce com-pletamente. En un estudio con ratones deficientes en ErbB-2, se observó que estosdesarrollaron cardiomiopatía dilatada, dilatación cameral, adelgazamiento de pared ydisminución de la contractilidad cardíaca, por ello se postula que ErbB-2 y su señali-zación es clave a nivel de los miocitos en la prevención de la cardiomiopatía dila-tada(31). En contraste con la toxicidad cardíaca de las Antraciclinas (que es irreversible,dosis-dependiente y asocia cambios ultraestructurales), la cardiotoxicidad asociada aTrastuzumab es reversible, idiosincrática y no se asocia con daño estructural.

Por lo que respecta al tratamiento de la toxicidad, se ha establecido que ante la apariciónde insuficiencia cardíaca congestiva se ha de interrumpir definitivamente el tratamiento,y temporalmente cuando se detecte un descenso de la fracción de eyección del 15 %(respecto a nivel basal previo a inicio del tratamiento) o por debajo del 50 %. Trastuzu-mab puede ser reiniciado a las 4-8 semanas si se comprueba que la FEVI retorna a límitesnormales y la disminución absoluta respecto a su nivel basal es menor al 15 %.

Hay datos que sugieren que en pacientes con enfermedad metastásica con un des-censo significativo de la FEVI, el tratamiento con betabloqueantes o IECAs puedepermitir la reintroducción del tratamiento con Trastuzumab, asumiendo la pacientey el médico responsable el riesgo en función del beneficio(31).

Por todo lo expuesto, se debe en pacientes que inicien un tratamiento con Trastu-zumab, realizar una correcta valoración de la función cardíaca previo al inicio delmismo y un seguimiento posterior de la misma. Prestar especial atención a los pa-cientes en tratamiento adyuvante libres de enfermedad, que hayan recibido regíme-nes con Antraciclinas y Trastuzumab, ya que la cardiotoxicidad puede aparecer a largoplazo.

4.1.2 Reacciones infusionalesDurante la primera infusión de Trastuzumab, en el 40 % de las pacientes, apareceuna reacción consistente en fiebre y escalofríos. Se trata con Paracetamol, resol-




viéndose el cuadro en la gran mayoría de casos, únicamente la interrupción perma-nente de Trastuzumab es requerida en <1 % de pacientes.

Otros signos o síntomas que pueden aparecer durante la reacción infusional sonnáuseas, vómitos, dolor (habitualmente en la zona tumoral), rigidez, cefalea, disnea,rash y astenia.

En aquellos pacientes que durante la infusión de Trastuzumab experimenten disneao hipotensión clínicamente significativa, se ha de interrumpir la infusión, y se han deiniciar medidas médicas que incluyan la administración de difenhidramina, bronco-dilatadores, corticosteroides, oxígeno y epinefrina, si precisa. De forma que, la ad-ministración de trastuzumab deberá ser definitivamente interrumpida en lospacientes en los que acontezca una reacción infusional severa.

Durante el periodo post-comercialización del fármaco, se han comunicado algunasreacciones de hipersensibilidad y anafilaxia.

4.1.3 Toxicidad pulmonarLa incidencia de pneumonitis inducida por trastuzumab se estima en un 0,4 a 0,6 %,esta pneumonitis puede presentarse con una progresión rápida de infiltrados pul-monares y fallo respiratorio tras haber recibido la primera dosis de trastuzumab odespués de 6 semanas de tratamiento. La mortalidad de esta complicación se sitúaen torno al 0,1 %(32).

Otra de las toxicidades pulmonares también registrada con el uso de trastuzumabes la alveolitis neutrofílica aguda y la neumonía organizada tras el tratamiento contrastuzumab(33).

La toxicidad respiratoria en el contexto de reacción infusional también ha sido des-crita aunque con una muy baja frecuencia, con síntomas que incluyen: hipotensión,angioedema, broncoespasmo, disnea, fiebre, escalofríos y urticaria; de forma se-vera, que pueda llevar a la muerte de la paciente.

4.1.4 Otras efectos adversosOtras toxicidades menos comunes asociadas al uso de trastuzumab han sido la dia-rrea con una incidencia del 25% y la glomerulopatía, en forma de síndrome nefró-tico. Ésta última aparece de forma poco frecuente entre los 4 y los 18 meses trasel inicio del tratamiento.

4.2 LapatinibLapatinib es una pequeña molécula inhibidor tirosin-kinasa (ITK) que presenta unaacción doble: inhibe el dominio tirosin-kinasa intracelular de EGFR/ErbB-1 y HER-2/ErbB-2.



Actualmente está aprobado su uso por la EMEA en combinación con capecitabina, enel tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyo tumor sobreex-prese HER-2 y que haya recibido previamente tratamiento que incluya regímenes conantraciclinas, taxanos y trastuzumab, demostrando aumento de la SLP(34).

La principal toxicidad derivada del uso de Lapatinib, observada en los estudios fase I yII y corroborada en el fase III es la gastrointestinal, y más concretamente la diarrea.En el estudio pivotal, la diarrea de cualquier grado ocurrió en el 60 % de los pacientesque recibían tratamiento combinado (lapatinib + capecitabina) frente al 39 % del brazoque recibía capecitabina en monoterapia, la diferencia fue estadísticamente significa-tiva; sin embargo, sólo un 1 % experimentó diarrea G4.

También fue más frecuente en el grupo de tratamiento con lapatinib la aparición derash que ocurrió en un 27 % de los pacientes, tratados con la combinación frente a un15 % en el brazo que recibía capecitabina en monoterapia.

La seguridad cardíaca del fármaco, en base a que se trata de un agente anti-HER2,también ha sido evaluada. Los datos se han recopilado de todos los estudios fase I-III,en los cuales se ha objetivado que un 1,6 % de los pacientes tratados con lapatinib ex-perimentaban una disminución de la FEVI, con una disminución sintomática de lamisma en el 0,2 %.

En el estudio fase III que dio la aprobación a lapatinib no hubieron eventos cardíacossintomáticos, y no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en la caídade la FEVI entre los dos brazos de tratamiento, si bien existía el sesgo de que las pa-cientes participantes en el estudio tenían un “buen perfil cardíaco”, ya que previa-mente habían recibido trastuzumab y mantenían una buena FEVI(34).

5. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB

5.1 GeneralidadesEl CD20 es una proteína transmembrana hidrofóbica, presente en los linfocitos B ma-duros. El antígeno es expresado en la mayoría de LNH (linfomas no Hodgkin) de célu-las B, pero no se encuentra en las “stem cells”, células pro-B, celulas plasmáticas,células T ni en otros tejidos normales. Es por ello que CD20 es una diana molecular idó-nea ya que no se expresa en las células “stem cells” y las células tumorales CD20 po-sitivas pueden ser eliminadas sin causar excesiva toxicidad.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino, cuya diana mole-cular a la que se une es el antígeno CD20. Rituximab produce una rápida eliminaciónde la circulación de las células B, de tal forma que los niveles de células B tardan unamedia de 12 meses en volver a la normalidad tras finalización del tratamiento.




Los mecanismos por los que rituximab induce la muerte celular son varios: la citotoxi-cidad dependiente de complemento, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpoy la estimulación de la vía apoptótica(35).

Rituximab está indicado en el tratamiento de:

• LNH de células B de bajo grado o folicular CD20 positivo, en recaída o refractarioal tratamiento.

• LNH de células B folicular CD20 positivo, en primera línea de tratamiento combi-nado con quimioterapia esquema CVP.

• LNH de células B de bajo grado CD20 positivo, en pacientes con enfermedadestable o que han conseguido una respuesta completa o parcial tras primeralínea de tratamiento quimioterápico con CVP (ciclofosfamida, vincristina, pred-nisona).

• LNH de células grandes B difuso CD20 positivo, en primera línea de tratamientoen combinación con tratamiento quimioterápico esquema CHOP (ciclofosfamida,adriamicina, vincristina, prednisona), u otros regímenes basados en antraciclinas.

Los datos de seguridad para rituximab en función de los distintos ensayos clínicos re-alizados han permitido establecer que los efectos secundarios más frecuentes son losderivados de la infusión del fármaco.

En conjunto, la toxicidad del rituximab en combinación con quimioterapia es bientolerada, y a excepción de la reacción infusional y la mayor toxicidad hematoló-gica, no añade mucha más toxicidad relevante al régimen de quimioterapia utili-zado(35).

5.2 Reacción infusionalLa reacción infusional asociada a Rituximab de intensidad leve-moderada, y que con-siste en fiebre y escalofríos, ocurre en la mayoría de pacientes durante la perfusióndel fármaco; de hecho, se ha objetivado hasta en el 77 % de los mismos durante laprimera infusión, disminuyendo en subsiguientes infusiones, siendo del 14 % en laoctava.

Otros síntomas frecuentes que pueden ocurrir durante la infusión de Rituximabson: náuseas, astenia, hipotensión, prurito, cefalea, broncoespasmo, rinitis, mial-gias y urticaria. Generalmente, ocurren entre los 30 y los 120 minutos tras haberiniciado la infusión, y se resuelven disminuyendo la velocidad de perfusión o inte-rrumpiendo la misma, precisando en ocasiones de medidas de soporte farmaco-lógico.



5.3 InfeccionesRituximab induce depleción de células B en el 70 a 80 % de los pacientes con LNH,asociándose con una disminución de inmunoglobulinas séricas en un mínimo númerode ellos. Es por eso, que el tratamiento con Rituximab, puede predisponer a infec-ciones.

En datos que disponemos del uso de Rituximab en el tratamiento de LNH folicular ode bajo grado CD20 positivo en recaída o refractario al tratamiento, la incidencia deeventos infecciosos fue del 31 %. Procesos infecciosos graves (grado 3 o 4) inclu-yendo sepsis, se dieron en un 2 % de pacientes.

En datos disponibles de toxicidad con Rituximab en el tratamiento de LNH de bajogrado CD20 positivo, tras tratamiento con esquema de quimioterapia CVP, en el quese randomizaban a recibir Rituximab vs no tratamiento, la incidencia de infeccionesfue del 19 % vs 9 % respectivamente.

Especial atención y cuidado se ha de tener en pacientes hepatitis B positivos, ya quese han registrado casos de reactivación de virus de hepatitis B, con hepatitis ful-minante y fallo hepático, tras el tratamiento con Rituximab, siendo la mediana detiempo de diagnóstico de hepatitis de 4 meses tras el inicio de Rituximab(36). Es porello que los pacientes portadores de VHB (virus hepatitis B) deberían ser seguidosy monitorizados analíticamente durante el tratamiento y varios meses después definalizarlo. Ante aparición de reactivación de VHB, el tratamiento con Rituximab de-berá ser interrumpido inmediatamente e iniciarse la terapia antiviral correspon-diente.

5.4 Toxicidad hematológicaEn datos que disponemos del uso de Rituximab en el tratamiento de LNH folicular ode bajo grado CD20 positivo en recaída o refractario al tratamiento, la citopenia grado3 o 4 se objetivó en un 48 % de pacientes tratados, estas citopenias estaban distri-buídas de forma que apareció linfopenia en un 40 %, neutropenia en un 6 %, anemiaen un 3 % y trombocitopenia en un 2 % del total de los pacientes tratados. La dura-ción mediana de la linfopenia, que fue la toxicidad hematológica más frecuente, fue de14 días, aunque puede prolongarse bastante en el tiempo.

En un estudio que comparaba Rituximab más CVP frente a CVP sin Rituximab en el tra-tamiento de LNH folicular CD20 positivo no tratado previamente, la tasa de neutrope-nia fue mayor en el grupo de tratamiento combinado (8 vs 3 %).

5.5 Otras toxicidadesCon el uso de Rituximab, aunque de forma infrecuente, pueden aparecer aconteci-mientos cardiopulmonares severos que incluyen: hipoxia, infiltrados pulmonares, sín-drome de distrés respiratorio agudo e incluso arritmias supraventriculares.




6. OTRAS MOLÉCULAS

6.1 Imatinib MesylatoImatinib es un inhibidor selectivo de la señal de transducción capaz de inhibir los re-ceptores de tirosin-kinasa BCR-ABL, C-KIT y PDGF (factor de crecimiento derivado deplaquetas).

En la actualidad sus indicaciones son:

• Tratamiento de los GIST (Tumores del estroma gastrointestina) c-kit positivos.

• Tratamiento de primera línea de la LMC (Leucemia mieloide crónica).

De los datos de tolerabilidad obtenidos en el estudio fase III de pacientes con LMC yde los distintos estudios fase II, podemos decir que los efectos secundarios más fre-cuentes producidos por Imatinib son(37):

6.1.1 Toxicidad no hematológicaEl rash fue el efecto adverso reportado en todos los estudios analizados con fre-cuencia 20-66%, siendo unos de los efectos no hematológicos más frecuentes.Además del rash se han objetivado otras toxicidades cutáneas asociadas al trata-miento con Imatinib, como son: la hiperpigmentación o hipopigmentación de la piely el cuero cabelludo, la siringometaplasia escamosa ecrina, la pitriasis rosada de Gil-bert y el riesgo más elevado de sufrir infección por herpes zoster.

La toxicidad gastrointestinal más frecuentemente asociada al tratamiento conImatinib fueron: nauseas (43-55%), diarrea (25-32%); vómitos (17-41%), dispep-sia (18%) y estreñimiento (8.5%) de los pacientes. Dichas reacciones se debenfundamentalmente al efecto irritativo local causado por la administración oral dela droga. Destacar la presencia de hepatotoxicidad en un 5% de los pacientespresentes en los distintos estudios, relacionada principalmente con la elevaciónde los niveles de transaminasas y en menor grado con elevación de bilirrubina.En algunos casos se requirió la interrupción temporal del tratamiento o la reduc-ción de dosis del mismo.

El edema superficial, generalmente periorbitario es el efecto secundario más fre-cuentemente observado en los pacientes tratados con Imatinib. Aparece en 13-50%de los mismos. Otros edemas menos frecuentemente observados son: derramepericárdico, edema pulmonar, ascitis, anasarca y edema cerebral.

Las algias son también efectos adversos frecuentemente asociados al tratamientocon Imatinib, consistente en dolor abdominal (27%), artralgias (13-28%), mialgias(21%) y dolores óseos.



6.1.2 Toxicidad hematológicaLa toxicidad hematológica más frecuentemente observado en los 1030 pacientescon LMC incluidos en los 3 ensayos prospectivos fueron: neutropenia 37.6%, trom-bocitopenia 20.4% y anemia 9.3%. Altas dosis se asociaron con mayor mielosu-presión y estos efectos secundarios fueron observados más frecuentemente enpacientes con crisis blástica.

6.2 Inhibidores de M-TOR (Temsirolimus)Temsirolimus es un inhibidor de la kinasa rapamycina m-TOR de los mamíferos, uncomponente de las vías de señal intracelular que se encargan del crecimiento y proli-feración celular. Temsirolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12 formando uncomplejo capaz de inhibir la señal m-TOR y por tanto, capaz de suprimir la producciónde proteínas que regulan la progresión del ciclo celular y la angiogénesis.

Aprobado en el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado, tanto en histo-logía de células claras como de células no claras.

Los efectos tóxicos más frecuentemente observados(38) (> 30%) en el tratamiento conTemsirolimus fueron: rash, astenia, mucositis, nauseas, edemas y anorexia. La altera-ciones de laboratorio más frecuentes (> 30%) fueron: anemia, hiperglucemia, hiperli-pemia e hipercolesterolemia.

Reacciones de hipersensibilidad: manifestadas como anafilaxia, disnea, flushing y dolorprecordial, son el efecto secundario más frecuentemente asociado con el fármaco. Esnecesario premeditar al paciente con antihistamínicos (difenhidramina) 30 minutosantes de la infusión.

Hiperglucemia: El uso de Temsirolimus se asocia con un 89% de elevación de la glu-cosa sérica, según los datos del ensayo fase III, de los cuales 26% presentaron hi-perglucemias mantenidas. Importante valorar las cifras de glucemia del paciente antesy durante el tratamiento y avisar al mismo de la probable necesidad de modificaciónde antidiabéticos orales o insulina, si se trata de un diabético conocido.

Hiperlipemia: El uso de Temsirolimus se asocia con aumento de las cifras de coleste-rol y triglicéridos. En el ensayo fase III este aumento se objetivó en el 87% de los pa-cientes. Importante valorar las cifras de colesterol y triglicéridos previo al comienzodel tratamiento y cada 3-4 semanas, durante el mismo.

Toxicidad gastrointestinal en forma de mucositis o diarrea apareció en el 30-40% de lospacientes pero menos del 3% presentaron grado 3-4.

La astenia apareció en el 50% de los pacientes tratados en el estudio fase III, de loscuales el 11% presentaron grado 3-4.




Otras toxicidades menos frecuentes: se objetivaron casos de enfermedad pulmonar in-tersticial y perforación intestinal.

6.3 Inhibidores de Proteosoma (Bortezomib)Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad tipo quimotripsina del protea-soma 26S, un gran complejo proteico cuya función es degradar las proteínas ubiqui-tinizadas.

La vía ubiquitina-proteasoma es esencial en el mantenimiento de la homeostasis ce-lular, ya que se encarga de mantener una concentración adecuada de proteínas intra-celulares, induciendo proteolisis de las ubiquitinizadas. De forma que, la inhibición delproteasoma puede afectar a las múltiples señales intracelulares, alterando la home-ostasis y llevando a la muerte celular.

Actualmente bortezomib está aprobado en:

• El tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple que hayan recibido al menosuna línea de tratamiento previa.

• En pacientes con linfoma de células del manto que hayan recibido al menos unalínea de tratamiento previa.

En cuanto a su perfil de seguridad y toxicidad, de los datos obtenidos del estudio faseIII del tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido una o más lí-neas previas, las principales toxicidades fueron: la astenia (61%), diarrea (57%), es-treñimiento (42%), neuropatía periférica (36 %), trombocitopenia (35%), pirexia (35%),vómitos (35%) y anemia (26%). En todos los casos, salvo en el de la anemia, las dife-rencias en toxicidad respecto al brazo control (pacientes tratados con dexametasona)fueron estadísticamente significativas.

Como toxicidad reseñable con el uso de bortezomib, destacar la reactivación de la in-fección por virus herpes zoster y herpes simple, documentada en un 13 % de los pa-cientes que recibieron este tratamiento.

Habitualmente bortezomib se administra a dosis de 1,3 mg/m2/kg, si bien su dosisha de ser reducida en función de la toxicidad, de forma que es importante cono-cer el manejo de reducción de dosis en la neuropatía periférica, que está estable-cida según la siguiente tabla y según la graduación de los criterios de toxicidad dela NCI.



TABLA 6. Modificación de dosis ante neuropatía periférica secundaria a bortezomib

7. OTRAS MOLÉCULAS NO COMERCIALIZADAS

En la actualidad existen múltiples agentes diana-específicos en desarrollo. La siguientetabla resume algunos de los fármacos que tras estudios preclínicos se encuentran en laactualidad en EC fase I y II.

TABLA 7. Fármacos no comercializados



Signos y síntomas de neuropatía periférica Modificación de dosis

Grado 1 (debilidad, parestesias) sin dolor No requiere

Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiere con lafuncionalidad, no con las actividades de la vidadiaria)

Reducir bortezomib a 1mg/m2/kg

Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiere con lasactividades de la vida diaria)

Interrumpir bortezomib hasta resolución Cuandose reanude, se hará a dosis de 0,7mg/m2/kg, ymodificar esquema de tratamientoa 1 vez porsemana

Grado 4 (neuropatía se sensitiva que incapacitao neuropatía motora que produce plejia)

Interrumpir bortezom

Grupo Fármaco Tumores Tipo EC Toxicidad

ACmonoclonalescontra dianasHER

ABX-EGF(Planitumumab)

colon, RCC, cabeza ycuello

Fase I y II Toxicidad cutánea (31%)Hipomagnesemia (3%)

EMD 72000(Matuzumab)

ovario, colon, cervix,cabeza y cuello

Fase I y II Toxicidad cutáneaCefaleaAsteniaDiarreaPancreatitis

hR3(Nimotuzumab)

cabeza y cuello Fase I Toxicidad cutánea (Rash)

Pertuzumab mama, ovario,próstata, NSCLC

Fase III Diarrea (61%)Nauseas (34%)Astenia (34%)Artromialgias (31%)Anorexia (26%)


TABLA 7. Fármacos no comercializados (Continuación)

8. CONCLUSIONES

A pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biológicos diana-específicos por lascélulas tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de ésta y los posiblesefectos adversos derivados de un uso prolongado de los mismos aún permanece en es-tudio, y el manejo de éstos va a precisar, como hemos comentado a lo largo del capítulo,de un abordaje multidisciplinar. El objetivo fundamental de este capítulo ha sido realizaruna descripción de las diferentes toxicidades relacionadas con los nuevos agentes diana-específicos, documentadas en los diferentes ensayos clínicos así como en la práctica clí-nica habitual, y describir cuales son los mecanismos patogénicos más frecuentementeimplicados para, de este modo, poder prevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible,ya que, no hemos de olvidar que el manejo de estos efectos secundarios va a repercutir,no sólo, en el grado de cumplimentación del paciente, sino también en el mejor conoci-miento de la droga y en la efectividad del tratamiento.


Grupo Fármaco Tumores Tipo EC Toxicidad

Inhibidores TK CI-1033 tumores sólidos Fase I y II Diarrea (47%)Rash (55%)Mucositis (32%)Nauseas (32%)Reacciones alérgicas (9%)Trombocitopenia (8%)

EKB-569 colon Fase II AsteniaDiarrea

BMS 599626 tumores solidos Fase I Pendiente resultados

AEE-788 tumores solidos Fase I Pendiente resultados

Inhibidores TKmultidiana

RAD-001 (Everolimus) RCC, NSCLC Fase II EstomatitisAsteniaHiperglucemia

AP 23573(Deforolimus)

RCC Fase II RashAsteniaNauseasTrombocitopeniaAlgias

PKC 412 NSCLC Fase I Pendiente resultados

BIBF 1120 ovario y próstata Fase II Pendiente resultados


9. BIBLIOGRAFÍA

1. Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature, 2004; 432: 294-7.

2. Widakowich C, De Castro G, Azambuja E, Dinh P, Awada A Review: Side Effects of Ap-proved Molecular Targeted Therapies in Solid Cancers. Oncologist 2007; 12: 1443-55.

3. Arteaga CL. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhu-man cancers to therapeutic target in human neoplasia. J Clin Oncol, 2001; 19 (18Suppl): 32S-40S.

4. Carpenter G, Cohen S. Epidermal growth factor. Annu Rev Biochem. 1979; 48: 193-216.

5. Thatcher N, Chang A, Parikh P, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, von Pawel J et al. Ge-fitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advancednon-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentrestudy (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005; 366: 1527-37.

6. Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skintoxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Annals of On-cology, 2005; 16: 1425-33.

7. Jacot W, Bessis D, Jorda E, Ychon M, Fabbro M, Pujol JL et al. Acneiform eruptioninduced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumours.Br J Dermatol. 2004; 151: 238-41.

8. Lacouture ME, Lai SE. The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory ab-normalities of hair growth, Itching, and Dryness due to Epidermal growth factor re-ceptor inhibitors) syndrome. Br J Dermatol. 2006; 155: 852-4.

9. Pérez-Soler R. Rash as a surrogate marker for efficacy of epidermal growth factor re-ceptor inhibitors in lung cancer. Clin Lung Cancer, 2006; 8 Suppl 1: S7-S14.

10.Lacouture ME, Basti S, Patel J, Benson A. The SERIES clinic: an interdisciplinary appro-ach to the management of toxicities of EGFR inhibitors. J Suppot Oncol. 2006; 4: 236-8.

11.Lynch T, Kim S, Eaby B, Garey J, West D, Lacouture E. Epidermal growth factor re-ceptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical ma-nagement. Oncologist, 2007; 12: 610-21.

12.Cappuzzo F, Bartolini S, Ceresoli GL, Tamberi S, Spreafico A, Lombardo L et al. Efficacyand tolerability of gefitinib in pretreated elderly patients with advanced non-small-celllung cancer (NSCLC). Br J Cancer, 2004; 90: 82-6.




13.Mu XL, Li LY, Zhang XT, Wang SL, Wang MZ. Evaluation of safety and efficacy of gefi-tinib as monotherapy in a series of chinese patients with advanced non-small-cell lungcancer: experience from a compassionate-use programme. BMC Cancer, 2004; 4: 51.

14.Veronese ML, Sun W, Giantonio B, Berlin J, Shults J, Davis L et al. A phase II trial ofgefitinib with 5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan in patients with colorectal can-cer. Br J Cancer, 2005; 92: 1846-9.

15.Schrag D, Chung KY, Flombaum C, Saltz L. Cetuximab therapy and symptomatic hypo-magnesemia. J Natl Cancer Inst, 2005; 97: 1221-4.

16.Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y et al. Severe acute in-terstitial pneumonia and gefitinib. Lancet, 2003; 361: 137-9.

17.Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A et al. TRI-BUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatinand paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.2005; 23: 5892-9.

18.Sane DC, Anton L, Brosnihan KB. Angiogenic growth factors and hypertension. An-giogenesis, 2004; 7: 193-201.

19.Wu S, Chen JJ, Kudelka A, Lu J, Zhu X. Incidence and risk of hypertension with sora-fenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol.2008; 9: 117-23.

20.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W et al. Be-vacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.N Engl J Med. 2004; 350: 2335-42.

21.Hambleton J, Novotny WF, Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cartwright T, Hainsworth J etal. Bevacizumab does not increase bleeding in patients with metastatic colorectal can-cer receiving concurrent anticoagulation. American Society of Clinical Oncology AnnualMeeting, Abstract No.: 3528; June 5-8; New Orleans: American Society of Clinical On-cology; 2004.

22.Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Herbst RS, Nemunaitis JJ, Jablons DM etal. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxelwith carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or me-tastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004; 22: 2184-91.

23.Sandler AB, Gray R, Brahmer J, Dowlati A, Schiller JH, Perry MC et al. Randomizedphase II/III trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NSC



#704865) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer(NSCLC): An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Trial - E4599 (abstractLBA4). J Clin Oncol. 2005: 23 (suppl 16S): LBA4.

24.Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J et al.Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tu-mour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 2006; 368: 1329-38.

25.Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosnar GL et al. Phase II pla-cebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metas-tatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 2505-12.

26.Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O et al. Su-nitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: 115-24.

27.Chu T, Rupnick M, Kerkela R, Dallabrida S, Zurakowsky D, Nguyen L et al. Cardiotoxi-city associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet, 2007; 370: 2011-9.

28.Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, Salas R, Garcia J, Wood L et al. Hypothyroidism in pa-tients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst.2007; 99: 81-3.

29.Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates M, Chen MH et al. Hypothyroidismafter sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann InternMed. 2006; 145: 660-4.

30.Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A et al. Use ofchemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancerthat overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-92.

31.Seidman A, Hudis C, Pierri MK, Shak S, Paton V, Ashby M et al. Cardiac dysfunctionin the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002; 20: 1215-21.

32.Vahid B, Mehrotra A. Trastuzumab-associated lung injury. Respirology, 2006; 11: 655-8.

33.Radzikowska E, Szczepulska E, Chabowski M, Bestry I. Organising pneumonia causedby transtuzumab (Herceptin) therapy for breast cancer. Eur Respir J. 2003; 21: 552-555.

34.Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T et al. Lapatinibplus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006; 355:2733-43.




35.Kimby E. Tolerability and safety of rituximab. Cancer treat rev. 2005; 31: 456-73.

36.Tsutsumi Y, Kanamori H, Mori A, Tanaka J, Asaka M, Imamura M, Masauzi N. ExpertOpin Drug Saf. 2005; 4: 599-608.

37.Moen MD, Mckeage K, Plosker GL, Siddiqui MA. Imatinib: a review of its use in chro-nic myeloid leukaemia. Drugs 2007; 67: 299-320.

38.Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A et al. Temsirolimus,interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356:2271-81.




TRATAMIENTODE LA ANEMIA

INDUCIDAPOR QUIMIOTERAPIA

FRANCIS VAZQUEZ RIVERALUIS LEÓN MATEO

FRANCISCO JAVIER BARÓN DUARTE

Servicio de Oncología Medica.Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.

A Coruña

4Capítulo


Tratamiento de la Anemia Inducida por Quimioterapia


ÍNDICE:

1. INTRODUCCIÓN. DIAGNÓSTICO

1.1 Definición y fidiopatología

1.2 Diagnóstico

1.2.1 Anámesis y exploración física

1.2.2 Laboratorio

1.2.3 Escalas de toxicidad de Anémia

2.TRATAMIENTO DE LA ANEMIA

2.1 Soporte transfusional

2.2 Administración de hierro

2.2.1 Hierro oral

2.2.2 Hierro intravenoso

2.3 Agentes eritropoyéticos. Clasificación y esquemas de administración

2.4 Agentes eritropoyéticos: Toxicidades y perspectivas de futuro

3. CONCLUSIONES

4. BIBLIOGRAFÍA


I. INTRODUCCIÓN. DIAGNÓSTICO

1.1 Definición y fidiopatologíaLa anemia es un síndrome provocado por una disminución de la concentración de he-moglobina (Hb) o de hematíes circulantes en sangre. El diagnóstico de anemia se es-tablece habitualmente con niveles de Hb < 13 gr/dL en hombres o < 12 gr/dL enmujeres. La anemia secundaria al cáncer o a la quimioterapia es una alteración fre-cuente, presente en hasta el 60% de los pacientes oncológicos y que compromete demodo importante su calidad de vida(1).

La etiología de la anemia es habitualmente multifactorial y se relaciona con los efec-tos tóxicos secundarios a quimioterapia y/o radioterapia (tabla 1), infiltración medular,disminución de la vida media de los hematíes y hemolisis, hiperesplenismo, pérdidasgastrointestinales y déficit de vitamina B12, hierro o eritropoyetina(2). De todos modosla forma más frecuente de anemia en oncología es la denominada anemia de enfer-medad crónica, caracterizada por hiposideremia, ferritinemia alta, transferrina normalo alta y capacidad de fijación del hierro baja.

La anemia asociada a cáncer y otros procesos crónicos se caracteriza por una produc-ción bloqueada de la eritropoyetina ante la hipoxia y un promedio reducido de vida delos eritrocitos. Ello es debido a la presencia de citokinas proinflamatorias como el Fac-tor de Necrosis Tumoral, el Interferón Gammma, y las Interleukinas 1 y 6 (IL-1, la IL–6) que actúan sobre el sensor de la hipoxia.

Estos mediadores también producen una inhibición de los precursores eritroides o Uni-dades formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E) de la médula ósea. Esta acción es co-nocida como efecto proapoptótico frente al efecto antiapoptótico de la Eritropoyetina(3).

TABLA 1. Anemia en pacientes con quimioterapia


Esquema Tumor Grado 1/2 (%) Grado 3/4 (%)

CAF Mama 55 11

Topotecan Ovario 67 32

CHOP LNH 49 17-79

Carboplatino/Paclitaxel Pulmón 10-59 3-34


1.2 DiagnósticoEl diagnóstico se basa en la historia clínica y determinaciones de laboratorio.

1.2.1 Anámesis y exploración físicaLos síntomas más frecuentes son la astenia, anorexia y disnea (Tabla 2). En la ex-ploración física son signos habituales la palidez de piel y mucosas, la taquicardia yla presencia de un soplo sistólico funcional. Debe descartarse pérdidas por tractogastrointestinal, con especial atención a la presencia de hematemesis, melenas orectorragia, valorando la realización de un tacto rectal. Resulta fundamental conocerlos fármacos que recibe el paciente, así como la existencia de otras alteracionesque puedan contribuir a la anemia (hipotiroidismo, hemólisis, etc…).

TABLA 2. Sintomas de la anemia

1.2.2 Laboratorio

HemogramaLos valores de Hb permiten diagnosticar la existencia de anemia y medir su grave-dad. El volumen corpuscular medio (VCM) permite distinguir 3 grandes grupos deanemia: microcítica, normocítica y macrocítica (tabla 3). La amplitud de distribucióneritrocitaria (ADE) nos informa sobre la heterogeneidad en la distribución de las po-blaciones eritrocitarias.

El recuento en sangre periférica de reticulocitos es útil para conocer la respuesta me-dular a la anemia. Los rangos de la normalidad para la producción de reticulocitos os-cilan entre 0,5-2% o 25.000-75.000/mm3. Según el recuento de reticulocitos laanemia se clasificará en regenerativa o no regenerativa.



Astenia, anorexia

Palpitaciones

Disnea

Trastornos visuales

Cefalea

Mareos, vértigo

Síncopes

Alteraciones del sueño

Alteraciones de conducta


TABLA 3. Clasificación morfológica de la anemia

Estudio del hierroLas dos causas más frecuentes de anemia en pacientes oncológicos son la anemiaferropénica y la relacionada con enfermedad crónica. En el diagnóstico diferencial deambas y posterior tratamiento resulta fundamental el estudio de la cinética del hie-rro(4). Por ello es necesario el estudio de la sideremia, la capacidad total de fijación dehierro (CTFH), el índice de saturación de transferrina (IST) y la ferritinemia (tabla 4).

El índice de saturación de transferían se puede calcular a partir del valor de hierrosérico y transferrina sérica con la siguiente fórmula:

IST(%) = (Fe sérico (ug/ml) x 100)/(Trf sérica (mg/dl) x 1,27.

La anemia ferropénica se caracteriza por una sideremia y ferritinemia bajas, una sa-turación de transferrina inferior al 15% y una CTFH elevada. La anemia de procesocrónico también presenta hiposideremia, pero la ferritinemia es normal o elevada,y la saturación de transferrina y la CTFH normales o bajas.


Anemia microcítica hipocrómica (VCM < 81 HCM < 26)

Déficit de hierrro

Sideroblástica

Anemia normocítica normocrómica (VCM 81-99 HCM 26-31)

Por enfermedad crónica

Posthemorrágica aguda

Anemia macrocítica normocrómica (VCM > 100 HCM 26-31)

Megalobástica por déficit de ácido fólico o vitamina B12

Anemia aplásica

Secundaria a fármacos


TABLA 4. Diagnóstico diferencial de anemia según estudio del hierro

1.2.3 Escalas de toxicidad de anemiaLas clasificaciones más utilizadas para valorar la intensidad de la anemia son la delNational Cancer Institute (NCI) y las de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(5).El NCI establece como valores normales de Hb 14-18 g/dL para hombres y 12-16g/dL para mujeres. La escala del NCI es la más utilizada en oncología, aunque comose aprecia en la tabla 5, ambas clasificaciones son similares y solo difieren en la de-finición de anemia grados 0-2.

TABLA 5. Escalas de toxicidad de anemia

DLN: Dentro de límites normales; NCI: Nacional Cancer Institute; OMS: Organización Mundial de la Salud



Parámetros VCM (fl)Sideremia

(microg/dl)Ferritina

(microg/dl)CTFH

(microg/dl)SaturaciónTransferrina

Valores normales 81-100 50-175 15-300 250-460 15-60

A. Ferropénica < 81 < 30 < 12 � < 15

Enfermedad crónica < 81/81-100 < 30 Normal < 250-460 Normal

Ferropenia + crónica < 81 < 30 15-300 < 250-460 < 15

Sobrecarga Fe � � � � �

Grado Nivel Gravedad NCI OMS

0 Ninguno DLN < 11

1 Leve 10-DLN 9,5-10

2 Moderado 8-octu 8-9,4

3 Severo 6,5-7,9 6,5-7,9

4 Amenaza vital < 6,5 < 6,5


2. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA

Tras el diagnóstico de anemia es necesario establecer la gravedad de la misma, en fun-ción del grado y de la afectación clínica. Dado que la consecuencia final de la anemia esla disminución de la capacidad transportadora de oxígeno a las células, el tratamiento in-tenta revertir este déficit de oxígeno mediante una o varias de las siguientes opciones:

• Corrección de las etiologías subyacentes.

• Transfusión de concentrados de hematíes.

• Factores eritropoyéticos.

• Ferroterapia.

FIGURA 1. Algoritmo inicial del manejo de la anemia

2.1 Soporte transfusional

Indicaciones de transfusión de Concentrados de Hematíes.Los Concentrados de Hematíes sólo deben utilizarse cuando sea necesario mejorar lacapacidad transportadora de Oxígeno y no para aumentar el volumen sanguíneo, lapresión osmótica o como sustitutivo de tratamiento con Vitamina B 12 o Hierro. Laguía de consenso del Instituto de la Salud de EE.UU. y del Colegio Americano de Mé-dicos de 1992 establece que la indicación de la transfusión de Concentrado de He-


Hb<11g/dLHemograma

Frotis

Anemia secundaria a cáncer

Anemiasecundaria a QT

Anemia porotras causas

TRATAMIENTO

Tiempo instauraciónGravedadClínica: síntomas Cardíaca/pulmonesComorbilidad

SangradoHemolisisFerropeniaDéficit nutricionalRT

QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia


matíes debe basarse en una adecuada valoración clínica del paciente anémico consi-derando la rapidez de instauración de la anemia y la tolerancia individual de cada pa-ciente al grado de anemia.

Los pacientes con patología cardíaca o respiratoria pueden requerir niveles de hemo-globina más altos que otros pacientes con cáncer sin estas patologías asociadas(6).

De modo general los consensos internacionales recomiendan no trasfundir con cifrasde Hb > 10 gr./ dL. Como resumen las indicaciones de Transfusión de Concentradosde Hematíes en el paciente oncológico serían:

• Anemia crónica severa: Hb<8 g/dL (CTC-NCI).

• Anemia crónica moderada + síntomas: Hb 8-10 g/dL (CTC-NCI).

• Anemización aguda amenazante para la vida (pérdidas de 30% de volumen san-guíneo conducen a shock hipovolémico).

• Considerar el estado clínico global del paciente:

- Edad.

- Comorbilidad (especialmente cardiopatías isquémicas).

- Síntomas. Rapidez de instauración.

- Mecanismos compensatorios.

Efectos secundarios de las Transfusiones.En las tablas 6 y 7 se recogen los efectos secundarios relacionados con las transfu-siones de concentrados de hematíes.

TABLA 6. Riesgo de infecciones(7)



Infección Riesgo por nº de Unidades

Contaminación por infección bacteriana 1 en 500.000

VHB 1 en 164.992

VHC 1 en 463.8660.025

VIH 1 en 541.078

Variante de la Enfermedad de Creutfeld-Jacob Riesgo teórico


TABLA 7. Riesgos no infecciosos (8)

2.2 Administración de hierro

2.2.1 Hierro oralEn la tabla 8 se recogen distintos preparados de hierro oral.

TABLA 8. Suplementos orales de hierro

Se recomienda tomarlo en ayunas, ya que alimentos como la leche, el café o el tépueden disminuir su absorción. A su vez el hierro puede disminuir la absorción detetraciclinas, quinolonas, bifosfonatos, hormonas tiroideas, o levodopa, por lo quese debe distanciar 2 h la administración de estos medicamentos.

Los principales efectos secundarios de los suplementos orales de hierro son la in-tolerancia digestiva (dolor abdominal, nauseas, estreñimiento, diarrea) y las reac-ciones alérgicas.


Complicación(porcentaje del total del año 2006para 1.500 incidentes registrados)

Reacciones febriles 35%

Reacciones alérgicas 30%

Reacción hemolítica retardada 3,50%

Edema pulmonar cardiogénico 1.9%

Edema pulmonar no cardiogénico 2,10%

Aloinmunizaciones 1,50%

Infección bacteriana 1%

Reacción febril tras autotransfusión 0,10%

Suplemento mg/cap-tab Fe elem/cap-tab

Fumarato ferroso 300 mg/cap 100 mg

Sulfato ferroso 300 mg/tab 66 mg

Gluconato ferroso 300 mg/tab 34 mg


2.2.2 Hierro intravenosoLos estudios actuales recomiendan en el paciente oncológico la administración pa-renteral de Hierro. Disponemos de hierro dextrano, hierro sucrosa y gluconato fé-rrico. El Hierro Dextrano está contraindicado por reacciones alérgicas graves y serecomienda el Hiero sucrosa.

• Indicaciones:

- Deficiencia de hierro en la que se precisa un restablecimiento rápido del de-pósito.

- Anemia en relación a fallo renal.

- Deficiencia funcional de Fe durante Tratamiento con EPO.

• Efectos secundarios: hipersensibilidad y anafilaxia, sabor metálico, cefalea,mareo, HTA, prurito, fiebre, dolores musculares, náuseas.

• Contraindicaciones: hipersensibilidad a otros preparados Fe IV, asma o alergiaatópicas, infección aguda o crónica, hepatitis/cirrosis o elevación transaminasas> valor Normal.

• Administración de Hierro i.v Hierro sucrosa (Venofer)Administrarlo hasta alcanzar niveles de ferritina > 100 y/o saturación de ferritina> 20%. Después añadir Eritropoyetina si indicación según nivel de Hb.

• Cálculo de la dosis máxima para evitar la hemosiderosis:

- Peso (kg) x (15 – Hb/100 ml) x 2.4 + 500.

2.3 Agentes eritropoyéticos. Clasificacion y esquemas de administración

Definición de agentes eritropoyéticos y recomendaciones generales.Los Agentes Eritropoyéticos son proteínas recombinantes de la Eritropoyetina endó-gena con afinidad por los receptores de la Eritropoyetina de la Unidades formadoras decolonias de Eritrocitos. Se denominan Agonistas de los Receptores de la Eritropoye-tina o Agentes Eritropoyéticos (AE).

Actualmente se dispone de tres tipos de AE cuyas características se resumen en latabla 9.




TABLA 9. Clasificación de los agentes eritroproyéticos

Antes del inicio del tratamiento con AE es esencial excluir otras causas de anemia.Debe realizarse una historia clínica que incluya la exposición a drogas o sangrado, exa-men físico cuidadoso, frotis de sangre periférica, descartar deficiencia de hierro, ácidofólico o vitamina B12, e insuficiencia renal. El test de Coombs está indicado en pa-cientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin o historia de enfermedadautoinmune. Los niveles endógenos de eritropoyetina pueden predecir respuesta enpacientes con mielodisplasia.

El objetivo del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia (AIQ) con AE esmantener niveles de hemoglobina en valores próximos a la normalidad, reducir la ne-cesidad de transfusiones de concentrados de hematíes, evitar el síndrome anémico yel deterioro de la calidad de vida que ello conlleva.

La efectividad y seguridad de eritropoyetina (alfa o beta) y darbopoetina administradasa las dosis recomendadas son equivalentes en el tratamiento de la AIQ(9).

La recomendación de utilización de AE en pacientes oncológicos con diagnóstico deAIQ, según guías consenso(10) es anemia severa, con niveles de hemoglobina < 10 gr/dl.Las circunstancias clínicas y la comorbilidad del paciente, justifican el inicio precoz detratamiento con estos agentes en anemia moderada (nivel de hemoglobina inferior a 12gr/dl pero superior a 10 gr/dl). En este grupo de pacientes se incluyen ancianos con fun-ción cardiopulmonar limitada, cardiopatia isquémica o disminución de la capacidad pararealizar actividades de la vida diaria. En estas circunstancias el médico debería ser muycuidadoso en la valoración de los riesgos/beneficios que la instauración de este trata-miento conlleva e interrumpir precozmente la administración de AE en pacientes queno alcanzan el beneficio esperado en el período de tiempo apropiado.

La deficiencia funcional de hierro es una de las causas de mala respuesta a tratamientocon AE. Se recomienda monitorización de ferritina, sideremia, capacidad total de fija-


Nombre Comercial Molécula Homología en lasecuencia con la EPOhumana / pesomolecular

Año de introducción

EPREX® Epoetin alfa 100% / 31 KDa 1994

NEORECORMON® Epoetin beta 100% / 31 KDa 1995

ARANESP® Darbepoetin alfa 97% / 37 KDa 2002


ción de hierro y saturación de transferrina y, en caso de depleción de estos niveles,debe instaurarse suplementos con hierro.

Como se ha señalado previamente distintos estudios han demostrado que la efectivi-dad del tratamiento con hierro endovenoso es significativamente mayor que los su-plementos con hierro oral siendo la ferroterapia intravenosa una vía de mejora de laterapia con agentes eritropoyéticos(11, 12).

Recientes publicaciones demuestran que el suplemento de hierro en pacientes conAIQ, sin deficiencias de hierro, reduce significativamente el fracaso del tratamientocon darbopoetina sin toxicidad adicional(13). Ensayos randomizados permitirán conocerlos tiempos adecuados de monitorización, la formulación óptima, dosis y periodicidadde administración de hierro.

El tratamiento con AE se interrumpirá cuando no es efectivo, es decir, cuando no dis-minuyen los requerimientos de transfusión o el incremento de los niveles de hemo-globina es menor de 1-2 gr/dl tras 6-8 semanas de tratamiento.

Se recomienda realizar una reducción de dosis de los AE cuando en la monitorizaciónde los niveles de hemoglobina el incremento del nivel de hemoglobina es superior a 1g/dl en 2 semanas o cuando la hemoglobina excede 11 gr/dl.

En la tabla 10 se resumen las dosis iniciales de los AE, sus incrementos de dosis y du-ración del tratamiento así como la reducción de dosis y criterios de suspensión del tra-tamiento.

TABLA 10. Dosis iniciales y modificaciones de dosis de Agentes Eritropoyéticos recomendadas



Dosis ymodificaciones

Eritropoyetina alfa EritropoyetinaBeta

Darbopoetina

Dosis inicial 150 U/kg sc 3veces/semana

40.000 Usc/semana

150 UI/kgsc/semana

2.25 mcg/kgsc/semana

500 mcgsc/3semanas

Incrementode dosis

300 U/kg sctresveces/semanasi no incrementode niveles dehemoglobinatras 8 semanaso disminuciónde la necesidadde transfusión

60.000 Usc/semana sino incrementoen niveles dehemoglo-bina>1g/dl tras 4sema-nas detrata-miento,en ausencia detransfusión

300 UI/kg sc3 veces/semana

4.5 mcg/kg siincremento denivel de Hg > 1gr/dl tras 6semanas detratamiento


TABLA 10. Dosis iniciales y modificaciones de dosis de Agentes Eritropoyéticos recomendadas(Continuación)

El tratamiento con AE en pacientes con anemia y cáncer que no reciben tratamientocon quimioterapia o radioterapia no está indicado. Esta recomendación se basa enlos resultados de un ensayo randomizado fase III, doble ciego, con darbopoetina enpacientes con anemia y cáncer que no reciben quimioterapia ni radioterapia cuyo ob-jetivo primario era determinar si los pacientes que reciben darbopoetina, disminuyenlas necesidades de transfusión. Se concluye que no hay diferencias en los requeri-mientos de transfusiones y que la supervivencia en el brazo de darbopoetina es sig-nificativamente menor que en brazo control(14).

En pacientes con mieloma, leucemia linfocítica crónica o linfoma no Hodgkin, se acon-seja iniciar tratamiento con quimioterapia y/o corticoides y evaluar la respuesta hema-tológica alcanzada con la respuesta tumoral, previo a plantear el tratamiento con AE,que debería seguir las recomendaciones anteriormente señaladas. Son necesarias pre-cauciones especiales ante tratamientos o enfermedades con alto riesgo de trombosis.

2.4 Agentes eritropoyéticos: Toxicidades y perspectivas de futuroLa utilización de AE en el tratamiento de anemia inducida por quimioterapia conllevauna serie de riesgos, entre ellos la disminución de supervivencia en pacientes con cán-cer, el incremento de eventos tromboembólicos, hipertensión arterial y aplasia de cé-lulas rojas.


Dosis ymodificaciones

Eritropoyetina alfa EritropoyetinaBeta

Darbopoetina

Reducciónde dosis

Disminución del 25% de la dosiscuando la Hgb alcanza un niveladecuado para evitartransfusiones o incrementa >1g/dl en dos semanas

Disminución del 40% de la dosiscuando la Hgb alcan-za un niveladecuado para evitartransfusiones o in-crementa >1g/dl en dos s.

Suspensión Si Hgb>12gr/dl, se suspenderála administración hasta quedescienda la Hb hasta valores enque puedan ser necesaria latransfusión. Iniciar laadministración con unadisminución del 25 % de la últimadosis

Si Hgb>12gr/dl, se suspenderála adminis-tración hasta quedescie-nda la Hb hasta valoresen que puedan ser necesaria latransfusión. Iniciar laadministración con dismi-nucióndel 40 % de la última dosis


Desde el año 2003 se han publicado seis estudios que comunican una disminución dela supervivencia en pacientes oncológicos que reciben AE para la corrección de ane-mia, cuando el nivel de hemoglobina a alcanzar es superior a 12 gr/dl. Los riesgos dedisminución de la supervivencia y progresión tumoral no han sido descartados cuandolos niveles de hemoglobina alcanzados son inferiores a 12 gr/dl. Ensayos clínicos pros-pectivos diseñados para medir la supervivencia del paciente oncológico, proporciona-rán datos que guíen el correcto uso de agentes eritropoyéticos.

En el momento actual se recomienda no administrar AE a pacientes fuera del períodode tratamiento del cáncer, es decir, tras el inicio de quimio o radioterapia hasta 6 se-manas después de finalizar este tratamiento y no exceder el nivel de hemoglobina de12 gr/dl.

Los pacientes que reciben AE presentan un incremento del riesgo de eventos trom-boembólicos, relacionados con el potencial trombogénico de la eritropoyetina, que in-cluyen trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, infarto águdo demiocardio, accidentes cerebrovasculares(15).

No se han definido factores de riesgo específicos para el desarrollo de eventos trom-bóticos. Por tanto, previo al inicio de tratamiento con AE deben valorarse factores pre-disponentes al desarrollo de trombosis como períodos prolongados de inmovilizacióno actividad limitada, historia de trombosis o cirugía reciente o diagnóstico de mielomamúltiple tratados con lenalidomida o talidomida y doxorrubicina o corticoides(16).

La tensión arterial debe ser monitorizada regularmente en pacientes que reciben tra-tamiento con AE ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de hipertensión arte-rial. Inicialmente se asumió que los AE actuaban exclusivamente estimulando losprogenitores de células eritroides. Experimentos diseñados para el estudio de los efec-tos secundarios vasculares, han revelado que las células endoteliales tienen un grannúmero de receptores de eritropoyetina y que la exposición a ESA incrementa su pro-liferación y migración en vivo. Asimismo se ha demostrado la presencia de estos re-ceptores in vitro en líneas celulares de cáncer de mama, melanoma, cáncer deendometrio, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y en presencia de concentra-ciones farmacológicas de ESA se produce la activación de una serie de cascadas in-tracelulares relacionadas con la supervivencia celular en líneas celulares de cáncer depulmón(17).

La aplasia pura de células rojas (PRCA) es otro de los efectos adversos que puedendesarrollar pacientes que reciben tratamiento con ESA. La PRCA se interpreta comoanemia asociada con anticuerpos neutralizantes de eritropoyetina. Ante cualquier pa-ciente que presente de forma súbita pérdida de respuesta a AE, acompañada por se-vera anemia y bajo recuento de reticulocitos, deben evaluarse las posibles causas,incluida la presencia de anticuerpos neutralizantes de eritropoyetina. Si se sospecha la




presencia de anemia asociada a anticuerpos antieritropoyetina, se debe interrumpir eltratamiento con AE y realizar un análisis de suero para detectar estos anticuerpos. Eldesarrollo de estos anticuerpos determina la interrupción de tratamiento con AE deforma definitiva(18).

3. CONCLUSIONES

La anemia en el paciente con cáncer es un evento clínico importante en prevalencia y re-percusión para el paciente.

En el mejor conocimiento de la fisiopatología de la anemia del paciente con cáncer asientalas mejoras en la investigación clínica y tratamiento.

Disponemos hoy en día de conocimientos suficientes para optimizar el tratamiento de laanemia de pacientes con cáncer y quimioterapia mediante el uso de Agentes eritropo-yéticos y ferroterpia.

4. BIBLIOGRAFÍA

1. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic Therapy. In: De Vita V, editor. Cancer. Principles andpractice of oncology. 7 ed. Philadelphia: Lippincott; 2005. p. 2442-52.

2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treat-ment. J Natl Cancer Inst 1999 Oct 6; 91(19): 1616-34.

3. Broun D, Meuleman N, Mascaux C. Biologial basis of anemia. Semin Oncol 2001; 29:1-6).

4. Bustelos R, Barbero JM, Carlavilla A.B. Anemia. In: Carlavilla AB, editor. Manual dediagnóstico y terapéutica médica. 6 ed. Madrid: 2007. p. 909-21.

5. National Cancer Conprehensive Network. Cancer-and treatment-related anemia Clini-cal Pratice Guidelines in Oncology (v.1.2008). Disponible en http://www nccn org 2008[cited 2008 May 7].

6. M. Petrides. Indicaciones de la Transfusión. En : Guía Práctica de MedicinaTransfu-sional. M. Petrides, G. Stack editors. American Association of Blood Banks Press. So-ciedad Española de Transfusión Sanguínea. Madrid 2005. p.175-93.

7. Informe de Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Españolade Transfusión sanguínea. Año 2007).



8. Informe de Hemovigilancia año 2006. Ministerio de Sanidad y Consumo.Octubre 2007.

9. Bohlius, J., et al. "Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer." Cochrane. Da-tabase. Syst.Rev. 3 (2006): CD003407.

10.Rizzo, J. D., et al. "Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 Ame-rican Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practiceguideline update." J.Clin.Oncol. 26.1 (2008): 132-49.

11.Auerbach, M., et al. "Intravenous iron optimizes the response to recombinant humanerythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter,open-label, randomized trial." J.Clin.Oncol. 22.7 (2004): 1301-07.

12.Bastit, L., et al. "Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and sa-fety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous ironin patients with chemotherapy-induced anemia." J.Clin.Oncol. 26.10 (2008): 1611-8.

13.Pedrazzoli, P., et al. "Randomized trial of intravenous iron supplementation in patientswith chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetinalpha." J.Clin.Oncol. 26.10 (2008): 1619-25.

14.Smith, R. E., Jr., et al. "Darbepoetin alpha for the treatment of anemia in patients withactive cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, mul-ticenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study." J.Clin.Oncol. 26.7 (2008):1040-50.

15.Bohlius, J., et al. "Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updatedmeta-analysis of 57 studies including 9353 patients." J.Natl.Cancer Inst. 98.10 (2006):708-14.

16.Bennett, C. L., et al. "Thalidomide- and lenalidomida associated thromboembolismamong patients with cancer." JAMA 296.21 (2006): 2558-60.

17.Lappin, T. R., A. P. Maxwell, and P. G. Johnston. "Warning flags erythropoiesis-stimu-lating agents and cancer-associated anemia." Oncologist. 12.4 (2007): 362-5.

18.Bokemeyer, C., et al. "EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anae-mic patients with cancer: 2006 update." Eur.J.Cancer 43.2 (2007): 258-70.




PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA

SECUNDARIA AQUIMIOTERAPIA

Unidad de Oncología Médica.(1) (2) (3)Facultativo Especialista de Área; (4)Jefe de Sección

Hospital Río Carrión. Palencia

5

ISABEL RUIZ MARTÍN(1)

CARLOTA DELGADO FERNÁNDEZ(2)

FERNANDO ARRANZ ARIJA(3)

ALBERTO J. ARIZCUN SÁNCHEZ-MORATE(4)

Capítulo


Profilaxis y Tratamiento de la Neutropenia Secundaria a Quimioterapia


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

2. PROFILAXIS DE LA NEUTROPENIA

2.1 Factores estimulantes de colonias hematopoyéticas

2.2.1 Profilaxis primaria

2.2.2 Profilaxis secundaria

2.2 Profilaxis antibacteriana

2.3 Profilaxis antifúngica

2.4 Profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii

2.5 Profilaxis antiviral

2.6 Vacunas

2.7 Ambientes protegidos

3. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA. NEUTROPENIA FEBRIL

3.1 Evaluación diagnóstica inicial

3.2 Tratamiento antibiótico empírico

3.2.1 Monoterapia

3.2.2 Tratamiento combinado sin glicopéptido

3.2.3 Tratamiento combinado asociando glicopéptido

3.3 Tratamiento antifúngico empírico

3.4 Evaluación y tratamiento específico según el foco infeccioso

3.5 Seguimiento y duración de la terapia

3.5.1 Paciente con fiebre tras 3-5 días de tratamiento

3.5.2 Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento

3.6 Factores estimulantes de colonias hematopoyéticas

3.6.1 Tratamiento de la neutropenia afebril

3.6.2 Tratamiento de la neutropenia febril

4. CONCLUSIONES

5. BIBLIOGRAFÍA


1. INTRODUCCIÓN

A pesar de los avances experimentados en la prevención, diagnóstico y tratamiento delcáncer, las infecciones continúan siendo una importante causa de morbilidad y mortalidaden los pacientes oncológicos. Se han descrito múltiples factores que pueden favorecersu aparición, incluyendo algunos relacionados con el propio tumor (histología, localizacióno estadio), las características del huésped (edad, performance status o comorbilidad, porejemplo) o la terapia administrada (maniobras invasivas, quimioterapia, radioterapia o cor-ticoides, entre otras).

En pacientes oncológicos que reciben tratamiento con quimioterapia la neutropenia porsí misma, su intensidad, duración y velocidad de instauración, constituyen los factores deriesgo más importantes para el desarrollo de infecciones, de forma que con recuentos deneutrófilos inferiores a 100/mm3 existe un alto riesgo de infecciones severas. La grave-dad de estas infecciones hace necesario en muchos casos el ingreso hospitalario y la uti-lización de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa, con las consiguientesrepercusiones sobre la calidad de vida y el gasto hospitalario.

Por otra parte, la neutropenia secundaria a la quimioterapia a menudo provoca reduccio-nes de dosis y retrasos en el tratamiento, lo que puede comprometer en ocasiones la efi-cacia terapéutica.

Entre las posibles complicaciones que pueden presentar los pacientes neutropénicos,destaca la neutropenia febril. Se denomina neutropenia febril a la presencia de fiebre,definida como la determinación aislada de una temperatura oral mayor o igual a 38,3ºCo mayor o igual a 38ºC en dos determinaciones separadas al menos por una hora de di-ferencia, en presencia de una cifra de neutrófilos inferior a 500/mm3 o inferior a1.000/mm3 si se espera que descienda por debajo de 500/mm3 en las 48 horas si-guientes.

Dada la severidad del cuadro, la ausencia de identificación en la mayoría de los casos delpatógeno causante y la posibilidad de una rápida progresión a shock séptico y muerte, enlos años 70 comenzó a recomendarse la administración de un tratamiento antibiótico em-pírico en la neutropenia febril para cubrir los gérmenes más habituales, en aquel mo-mento las bacterias gram negativas (principalmente Pseudomonas aeruginosa,Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). Debido a su sinergismo frente a gram negati-vos, la combinación utilizada con más frecuencia era un betalactámico más un amino-glucósido, con lo que se obtuvo un descenso significativo de la mortalidad.



Durante los años 80 se produjo un incremento en la incidencia de infecciones causadaspor bacterias gram positivas, como Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureusy enterococos. Este cambio estuvo condicionado posiblemente por diferentes factores,como el uso de catéteres endovenosos permanentes, el empleo de esquemas de qui-mioterapia más agresivos, con mucositis y aplasias secundarias más severas, o la utili-zación de profilaxis antibiótica con fármacos activos frente a gram negativos pero nofrente a gram positivos, como las quinolonas. Todo ello motivó la introducción de glico-péptidos en el régimen de tratamiento empírico.

Durante los años 90 la aparición de agentes de amplio espectro, como las cefalosporinascon actividad antipseudomona, posibilitó la administración de tratamiento antibiótico conun solo fármaco. Además, durante esta década se demostró que los glicopéptidos noeran generalmente necesarios en la terapia inicial, sino que su uso debía reservarse parasituaciones con alto riesgo de infección por gram positivos.

En los últimos años se han desarrollado nuevos antibióticos activos frente a gram positi-vos, incluyendo Staphylococcus aureus meticilin-resistentes y enterococos resistentes avancomicina. Entre ellos se encuentran linezolid, daptomicina y tigeciclina (una nueva te-traciclina semisintética con actividad frente a bacterias resistentes a otras tetraciclinas),y otros aún no comercializados, como dalbavancina (un glicopéptido semisintético) o cef-tobiprole (una cefalosporina de amplio espectro).

Por otra parte, la aparición de infecciones por hongos se ha visto favorecida por diversosfactores, como el uso de corticoides, las neutropenias prolongadas o los trasplantes alo-génicos, lo que ha conducido a la aceptación del tratamiento antifúngico empírico en pa-cientes neutropénicos con fiebre persistente.

Las infecciones por virus son poco frecuentes, relacionándose en la mayoría de los casoscon situaciones de inmunosupresión celular en pacientes con neoplasias hematológicas.

Las repercusiones de la neutropenia secundaria a quimioterapia y la relevancia de las po-sibles complicaciones infecciosas asociadas justifica el interés que despiertan actualmentelas medidas de prevención y tratamiento de la neutropenia en el paciente oncológico.

2. PROFILAXIS DE LA NEUTROPENIA

Se han ensayado diferentes estrategias con el fin de evitar la neutropenia y sus compli-caciones infecciosas asociadas, entre ellas el empleo de factores estimulantes de colo-nias hematopoyéticas o la administración profiláctica de antibióticos, antifúngicos oantivirales. En la actualidad, las principales Guías de nuestro entorno, recomiendan el usode factores estimulantes de colonias de forma más generalizada. Las demás opciones sonválidas en determinadas situaciones especiales, como se describe a continuación.




2.1 Factores estimulantes de colonias hematopoyéticasLa administración profiláctica de factores estimulantes de colonias o CSF (colony-sti-mulating factors), granulocíticas (G-CSF) o granulocíticas macrofágicas (GM-CSF) re-duce la incidencia, duración y severidad de la neutropenia y previene las infeccionesasociadas(1). Tanto los G-CSF, filgrastim (Neupogen®) y lenograstim (Granocyte®), comosu derivado pegilado introducido más recientemente, pegfilgrastim (Neulasta®), conmás larga duración de acción, han sido aprobados para disminuir la duración y la inci-dencia de la neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia. Las reco-mendaciones actuales acerca del uso de CSF como profilaxis son las siguientes(1, 2, 3)

(figura 1):

2.1.1 Profilaxis primariaLa profilaxis primaria con CSF consiste en su administración desde el primer ciclode quimioterapia, antes de que haya ocurrido ningún episodio de neutropenia. Eneste contexto, antes de plantear el uso de CSF es necesario realizar una valoracióndel riesgo de aparición de neutropenia febril. Para ello deben tenerse en cuenta nosólo la mielotoxicidad del esquema de quimioterapia utilizado, sino también otrosfactores, como la edad superior a 65 años, comorbilidad, estado general, estadiotumoral avanzado, tratamientos administrados previamente, presencia de citope-nias secundarias a infiltración medular, administración de quimiorradioterapia con-comitante y por supuesto, la intención del tratamiento (curación o adyuvancia,prolongación de la supervivencia o paliación de síntomas)(1, 4).

Se recomienda el uso profiláctico de CSF en pacientes que vayan a recibir trata-miento con quimioterapia mielosupresora y presenten un riesgo estimado de neu-tropenia febril igual o mayor del 20%. No obstante, debe valorarse en cada caso ladisponibilidad de otros esquemas de quimioterapia alternativos que ofrezcan unaeficacia similar y que no requieran soporte CSF.

En el grupo de pacientes con un riesgo intermedio, definido como un riesgo de neu-tropenia febril entre 10 y 20%, se aconseja llevar a cabo una valoración individuali-zada, considerando cuidadosamente la intención del tratamiento administrado. Siel objetivo es alcanzar la curación o prolongación de la supervivencia, podría consi-derarse la utilización de CSF para mantener la intensidad de dosis, evitando retrasoso reducciones de dosis.

No se recomienda el uso rutinario de profilaxis con CSF en pacientes con un riesgomenor de 10%, salvo circunstancias específicas que impliquen graves consecuen-cias en caso de neutropenia febril.

2.1.2 Profilaxis secundariaLa profilaxis secundaria con CSF consiste en su administración en los ciclos suce-sivos tras haber presentado un episodio de neutropenia febril o un episodio de neu-



tropenia cuya duración haya motivado un retraso o reducción de dosis de la qui-mioterapia.

La aparición de una complicación neutropénica en un ciclo de quimioterapia previose considera un factor de alto riesgo para los ciclos sucesivos, lo que justifica la va-loración de CSF profilácticos como una alternativa a una reducción de dosis o a unretraso del tratamiento, especialmente en casos en los que una disminución en laintensidad de dosis pueda comprometer la supervivencia global o libre de enfer-medad, como ocurre en tratamientos adyuvantes o tumores quimiocurables.

FIGURA 1. Profilaxis primaria y secundaria con G-CSF



Alto (>20%) Medio (20%-10%) Bajo (>10%)

Evaluación inicial del riesgo de neutropenia febril- Características del paciente- Tipo de tumor y estadio- Esquema de quimioterapia utilizado- Intención del Tratamiento

Profilaxis 1ªconG-CSF

No indicadaprofilaxis 1ª

Tratamientocurativo/adyuvante

Tratamientopaliativo

Considerarprofilaxis 1ªcon G-CSF

No indicadaprofilaxis 1ª

TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA

No neutropenia Neutropeniagrado 3-4

Continuarquimioterapia Tratamiento

paliativo

Tratamientocurativo/adyuvante

Cosiderar profilaxis 2ªcon G-CSF

Valorar retraso oreducción de dosis


2.2 Profilaxis antibacterianaLas quinolonas son los agentes empleados con más frecuencia como profilaxis anti-bacteriana en los pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia. Su adminis-tración durante el periodo afebril de la neutropenia ha demostrado reducir lasinfecciones por gram negativos, y esta reducción podría asociarse a una disminuciónde la mortalidad, de los episodios febriles y de las infecciones documentadas (princi-palmente en pacientes con neoplasias hematológicas)(5); sin embargo, la profilaxis an-tibiótica podría contribuir al aumento de infecciones por patógenos resistentes, por loque su utilidad es controvertida.

Actualmente debe valorarse la administración de profilaxis con quinolonas (preferible-mente con levofloxacino) en aquellos pacientes en los que se prevea una neutropeniaprolongada (recuento de neutrófilos inferior a 1.000/mm3 durante más de 7 días)(6). Porel contrario, en los pacientes neutropénicos con bajo riesgo de complicaciones infec-ciosas no se recomienda la profilaxis antibacteriana. En este grupo, donde se incluyenla mayoría de los pacientes con tumores sólidos en los que la duración esperada de laneutropenia es inferior a 7 días, el principal beneficio de la profilaxis antibacteriana con-siste en una reducción de los episodios febriles, más que en la reducción en la inci-dencia de infecciones documentadas(7).

2.3 Profilaxis antifúngica Debe emplearse únicamente en aquellos pacientes con alto riesgo de infección fúngica(pacientes neutropénicos sometidos a trasplante alogénico, enfermedad injerto contrahuésped, leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos, etc.). Además, debe consi-derarse la profilaxis secundaria en aquellos pacientes que han presentado previamenteuna candidiasis diseminada o una infección invasiva por hongos filamentosos. Losagentes utilizados con más frecuencia son fluconazol, itraconazol y posaconazol. Debetenerse en cuenta que estos dos últimos azoles son potentes inhibidores del cito-cromo P450 3A4 y pueden interferir en el aclaramiento de otros fármacos, como losalcaloides de la vinca, por lo que debe evitarse su administración concomitante.

En la mayoría de pacientes con tumores sólidos que reciben tratamiento con quimio-terapia estándar no se recomienda la administración de antifúngicos profilácticos.

2.4 Profilaxis frente a Pneumocystis jiroveciiLa administración de tratamiento profiláctico con Trimetoprim/Sulfametoxazol(TMP/SMX) está indicada en pacientes con leucemia linfocítica aguda, en los que re-ciben tratamiento con alemtuzumab o en aquellos sometidos a un trasplante alogé-nico. Debe considerarse su empleo en otras situaciones, como en caso de tratamientosprolongados con corticoides, quimiorradioterapia concomitante con temozolomida, tra-tamiento con análogos de purinas o trasplante autólogo de células hematopoyéticas desangre periférica(8). En caso de intolerancia a TMP/SMX, otras alternativas son dap-sona, pentamidina inhalada y atovacuona.



2.5 Profilaxis antiviralEl herpes virus simple (HVS) es un frecuente patógeno en pacientes que desarrollanneutropenia y mucositis. La infección por HVS ocurre generalmente por reactivacióndel virus latente, por lo que puede ser útil su determinación sexológica previa al trata-miento. Su profilaxis se aconseja en los casos en que exista alto riesgo de reactivacióndel virus, como por ejemplo, pacientes con leucemias agudas en tratamiento con qui-mioterapia o aquellos sometidos a trasplante alogénico. También debe considerarse laprofilaxis antiviral frente a HVS y herpes zoster en pacientes con neoplasias hemato-lógicas que presenten neutropenias prolongadas o en los que reciben tratamiento conanálogos de purinas, alemtuzumab o altas dosis de corticoides. Además, en pacientesque ya han presentado una reactivación del HVS, es recomendable realizar profilaxisantiviral en los episodios posteriores de neutropenia secundaria a quimioterapia. Losagentes utilizados con más frecuencia son aciclovir, valaciclovir y famciclovir (tabla 1).

TABLA 1. Pautas posológicas de los antivirales más utilizados en profilaxis (HVS: virus herpessimple; H. zoster: virus herpes zoster)

2.6 VacunasLas vacunas de virus vivos atenuados pueden ser causa de enfermedad en los pacientesinmunocomprometidos, por lo que debe evitarse su administración a pacientes en trata-miento con quimioterapia o radioterapia, al menos hasta 3 meses después de su finaliza-ción. Por el contrario, las proteínas purificadas y las vacunas de virus inactivos generalmentepueden ser administradas sin problemas. No obstante, es recomendable evitar la admi-nistración en el mismo día de la vacuna y la quimioterapia, siendo preferible efectuar la va-cunación al menos 2 semanas antes del tratamiento citotóxico o inmunosupresor.



Aciclovir (Virherpes®, Zovirax®):

Profilaxis: HVS: 200 mg v.o. cada 6 horas ó 400 mg v.o. cada 12 horas

Tratamiento: HVS: 5 mg/kg i.v. cada 8 horas

H. zoster: 800 mg v.o. cada 4 horas ó 5 mg/kg i.v. cada 8 horas

H. zoster en inmunodeprimidos o encefalitis por HVS: 10 mg/kg

i.v. cada 8 horas

Valaciclovir (Valherpes®, Valtrex®):

Profilaxis: HVS o H.zoster: 500 mg v.o. cada 12 horas

Tratamiento: HVS: 500 mg v.o. cada 24 horas

H. zoster: 1 g v.o. cada 8 horas

Famciclovir (Famvir®):

Tratamiento: H. zoster: 250 mg v.o. cada 8 horas o 750 mg v.o. cada día


El virus influenza es responsable de un importante porcentaje de episodios de neu-tropenia febril en épocas de brotes comunitarios. Por este motivo, se recomienda lavacunación anual con virus influenza inactivado en aquellos pacientes inmunodeprimi-dos, así como a sus familiares, personal médico y otros individuos que mantengan unestrecho contacto con ellos.

2.7 Ambientes protegidosEl empleo de filros de partículas aéreas de alta eficacia (high-efficiency particulate air-HEPA-) se recomienda actualmente en las habitaciones de pacientes con trasplantealogénico o de aquellos pacientes no trasplantados que presenten una neutropeniaprolongada. Su ventaja radica principalmente en la prevención de infecciones fúngi-cas. Otras medidas, como el flujo laminar, no han demostrado un claro beneficio, porlo que no se recomienda su uso en la práctica clínica habitual.

3. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA. NEUTROPENIA FEBRIL

Dada la frecuencia de infecciones subyacentes sin foco aparente en los pacientes conneutropenia febril y la posibilidad de una rápida progresión a sepsis grave, es importanterealizar una cuidadosa evaluación inicial del enfermo e iniciar lo antes posible un trata-miento antibiótico empírico.

3.1 Evaluación diagnóstica inicialEn la evaluación inicial del paciente con neutropenia febril se deben intentar determi-nar los posibles focos infecciosos y microorganimos causantes de la infección. Es im-portante tener en cuenta que el paciente neutropénico posee una respuestainflamatoria deficitaria, por lo que los síntomas y signos habituales de la infección pue-den estar atenuados e incluso ausentes.

Por otra parte, no siempre la fiebre en un paciente neutropénico es equivalente a una in-fección, sino que existen otras causas relativamente frecuentes de fiebre, como por ejem-plo algunos fármacos, reacciones transfusionales, episodios de tromboflebitis o el propiotumor.

Una correcta valoración inicial del paciente con neutropenia febril debe contener(9) (figura 2):

a) Anamnesis detallada, que incluirá los antecedentes del paciente, historia de in-fecciones previas, medicación habitual y tiempo transcurrido desde la administracióndel último ciclo de quimioterapia.

b) Exploración física, prestando especial atención al estado general, nivel de concien-cia y constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, diuresis, saturación ar-terial de oxígeno), ya que pueden ser indicadores precoces de la gravedad del cuadro.



Deben examinarse minuciosamente aquellas localizaciones que constituyan posiblesfocos infecciosos, especialmente mucosa oral, faringe, senos paranasales, pulmón,lesiones cutáneas, periné o puntos de acceso de catéteres vasculares.

c) Analítica, con hemograma, urea, creatinina, iones, bilirrubina y transaminasas, in-cluyendo también gasometría arterial con equilibrio ácido-base en caso de sospechade sepsis. La realización de sistemático y sedimento de orina se valorará en funciónde los síntomas.

d) Radiografía de tórax, si existen síntomas o signos respiratorios, aunque podríaconsiderarse su realización como parte de la evaluación inicial en aquellos pacien-tes que vayan a requerir hospitalización o presenten alto riesgo de complicacionesinfecciosas (por ejemplo, neoplasias hematológicas o administración de corticoi-des). No obstante, debe recordarse que en casos de neutropenia severa los signosradiológicos de infección respiratoria pueden estar ausentes.

e) Cultivos, obtenidos inmediatamente después de completar la anamnesis y explo-ración física. Deben extraerse al menos dos hemocultivos a través de una vena pe-riférica y/o un catéter central y realizarse además cultivos de cualquier foco accesiblepotencialmente infectado (orofaringe, orina, heces, esputo, etc.).

FIGURA 2. Evaluación diagnóstica inicial del paciente con neutropenia febril



Fiebre (temperatura ≤38.3ºC) + Neutropenia (<500 neutrófilos/mm3)

AnamnesisSíntomas

ComorbilidadMedicación habitualInfecciones previasTiempo desde QT

Exploración FísicaConstantes vitales

Examinar posibles focos infecciosos(orofaringe,pulmón, piel, periné, accesos

de catéteres vasculares, etc.)

CultivosHemocultivos (x 2)

Cultivos de áreas sospechosas (heces, piel, orofaringe, orina, esputo, etc.)

Pruebas de laboratorioAnalítica completa +/- equilibrio ácido-base

Sistemático/sedimento de orina, si existen síntomas

Radiografía de tóraxSi existen síntomas respiratorios


Como parte de la evaluación inicial los pacientes deben ser clasificados en grupos dealto o bajo riesgo, con objeto de predecir la probabilidad de complicaciones graves, in-cluyendo la mortalidad, durante el episodio febril y definir el tratamiento empírico inicial.Los criterios que definen al subgrupo de pacientes de alto riesgo son los siguientes (4, 10):

• Recuento de neutrófilos inferior a 100/mm3, con una duración esperada de más de7 días.

• Comorbilidad (diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insu-ficiencia renal, hepatopatía crónica, etc.).

• Inestabilidad clínica (hipotensión, taquipnea, taquicardia, oliguria, disminución delnivel de conciencia o disfunción de un órgano).

• Neumonía u otra infección grave.

• Neoplasia no controlada (leucemia que no se halla en remisión completa o tumorsólido que progresa tras más de 2 ciclos de quimioterapia).

• Paciente hospitalizado en el momento de aparición de la fiebre.

La Asociación Multinacional para el Tratamiento de Soporte en Cáncer(11) ha propuestoun sistema de puntuación para estratificar el riesgo (tabla 2):

TABLA 2. Sistema de puntuación para estratificación del riesgo de la Asociación Multinacionalpara el Tratamiento de soporte en Cáncer(11) (MASCC)


Características Puntuación

Extensión de la enfermedada

Asintomático o con síntomas leves 5

Síntomas moderados 3

Ausencia de hipotensión 5

Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4

Tumor sólido y ausencia de infección fúngica 4

Ausencia de deshidratación 3

Paciente ambulatorio al inicio de la fiebre 3

Edad menor de 60 añosb 2

Una puntuación >21 identifica a los pacientes con bajo riesgo de complicaciones y muerte.a. Elegir un solo item.b. No aplicable en pacientes ≤16 años. En niños, un recuento de monocitos >100/mm3, ausencia de

comorbilidad y radiografía de tórax normal, indican un bajo riesgo de infecciones bacterianas importantes.


3.2 Tratamiento antibiótico empírico (figura 3)En los pacientes neutropénicos el tratamiento antibiótico empírico debe iniciarse antelos primeros signos de infección, incluso en ausencia de fiebre, ya que su retraso seasocia a un aumento de la mortalidad(10, 12).

En la elección del régimen antibiótico inicial deben tenerse en cuenta diferentes as-pectos como el grupo de riesgo del paciente, el potencial foco infeccioso, los micro-organismos asociados con más frecuencia, la situación clínica del paciente, alergias ouso reciente de antibióticos (incluyendo profilaxis).

Los pacientes con neutropenia febril incluidos en el grupo de alto riesgo deben serhospitalizados y recibir tratamiento con antibióticos intravenosos, existiendo tres es-trategias apropiadas:

• MonoterapiaActualmente, el empleo de un agente único en monoterapia constituye una alter-nativa razonable al tratamiento combinado (generalmente un betalactámico conun aminoglucósido), proporcionando una eficacia similar con una menor tasa deefectos secundarios, principalmente de nefrotoxicidad(13). En monoterapia puedeemplearse una cefalosporina de 3ª o 4ª generación con actividad antipseudomona,como ceftazidima o cefepima, un carbepenem, como imipenem o meropenem, opiperacilina/tazobactam (tabla 3). Todos ellos han demostrado ser válidos cuandose emplean como agentes únicos, aunque la ceftazidima presenta el inconve-niente de su escasa actividad frente a gram positivos y gram negativos producto-res de β-lactamasas de espectro extendido(14). Recientemente un meta-análisis(15)

ha comparado varios betalactámicos en monoterapia mostrando un aumento dela mortalidad asociado al uso de cefepima; sin embargo, no existen suficientesdatos en la actualidad para desaconsejar su administración en el tratamiento em-pírico de pacientes con neutropenia febril.

TABLA 3. Pautas posológicas de los antibióticos más utilizados en pacientes conneutropenia febril



Penicilinas con actividad anti-pseudomona

Piperacilina/Tazobactam (Tazocel®) 4 g/500 mg i.v. cada 6 horas

Cefalosporinas de amplio espectro

Ceftazidima (Fortam®, Kefamin®) 2 g i.v. cada 8 horas

Cefepima (Maxipime®) 2 g i.v. cada 8 horas

Carbapenem

Imipenem (Tienam®) 0,5-1 g i.v. cada 6 horas

Meropenem (Meronem®) 1 g i.v. cada 8 horas


TABLA 3. Pautas posológicas de los antibióticos más utilizados en pacientes conneutropenia febril

• Tratamiento combinado sin glicopéptidoLos esquemas utilizados con más frecuencia incluyen un betalactámico con acti-vidad antipseudomona (penicilina con actividad anti-pseudomona o cefalosporinade amplio espectro) más un aminoglucósido (tabla 3). Entre las ventajas del trata-miento combinado se encuentran su acción sinérgica frente a algunos bacilosgram negativos y la menor inducción de resistencias a antibióticos. Sus principa-les inconvenientes son su escasa actividad frente a algunos patógenos gram po-sitivos y la toxicidad asociada al tratamiento con aminoglucósidos, principalmenteototoxicidad y nefrotoxicidad, aunque la incidencia de esta última ha disminuidocon la administración de una dosis única diaria(16). Otra opción válida consistiría enla combinación de ciprofloxacino con una penicilina antipseudomona. Actualmente,dada la disponibilidad de agentes altamente eficaces en monoterapia, la terapiacombinada se reserva generalmente para aquellos pacientes clínicamente inesta-bles o con alto riesgo de infección por Pseudomonas (por ejemplo, infeccionesprevias por Pseudomonas o presencia de ectima gangrenoso).

• Tratamiento combinado asociando glicopéptidoEl empleo indiscriminado de vancomicina entre los pacientes hospitalizados se haasociado a un incremento de microorganimos resistentes, por lo que actualmente


Aminoglucósidos

Amikacina (Biclin®) 15-20 mg/kg i.v. cada día

Gentamicina (Gevramycin®) o Tobramicina (Tobi®) 4,5-5 mg/kg i.v. cada día

Quinolonas

Ciprofloxacino (Baycip®) 500-750 mg v.o. ó 400 mg i.v. cada 12 horas Levofloxacino (Tavanic®)500-750 mg v.o. o i.v. cada 24 horas

Glicopéptidos

Vancomicina 1 g i.v. cada 12 horas

Teicoplanina (Targocid®) 6 mg/kg i.v. o i.m. cada 12 horas por 3 dosis

luego 3-6 mg/kg cada día

Otros agentes frente a gram positivos

Linezolid (Zyvoxid®) 600 mg v.o. o i.v. cada 12 horas

Daptomicina (Cubicin®) 4-6 mg/kg i.v. cada 24 horas

Quinupristina/Dalfopristina (Synercid®) 7,5 mg/kg i.v. (vía central) cada 8 horas


se recomienda su inclusión en el esquema inicial únicamente en aquellos pacien-tes con alto riesgo de infección severa por gram positivos(17) (tabla 4).

TABLA 4. Indicaciones de tratamiento empírico con vancomicina

El tratamiento empírico con vancomicina debe ser suspendido tras 2-3 días si no sehan identificado patógenos gram positivos resistentes y el paciente permanece clí-nicamente estable. La teicoplanina puede considerarse como alternativa a la van-comicina en pacientes con indicación de tratamiento empírico con glicopéptidos.

En infecciones causadas por organismos gram positivos resistentes a vancomicinase recomienda la utilización de linezolid (vigilando la posible aparición de toxicidadhematológica, principalmente trombocitopenia), daptomicina (no indicada en casosde neumonía, ya que es inhibida por el surfactante pulmonar) o quinupristina/dal-fopristina. A pesar de la eficacia de estos nuevos fármacos frente a gram positi-vos, actualmente no se recomienda su inclusión habitual en el tratamientoempírico del paciente con neutropenia febril.

En pacientes alérgicos a betalactámicos generalmente se emplea la combinación deaztreonam y vancomicina.

Por otra parte, los pacientes incluidos en el grupo de bajo riesgo pueden ser evalua-dos inicialmente en el hospital y recibir luego tratamiento ambulatorio con antibióticosorales, siempre que se disponga de una adecuada infraestructura y medios (entornofavorable, cuidador en el domicilio, teléfono y fácil acceso al centro médico) para man-tener un control estricto de la evolución clínica. Un esquema apropiado para estos pa-cientes es la combinación de ciprofloxacino con amoxicilina/clavulánico(4, 10) (tabla 5),sustituyendo esta última por clindamicina en caso de alergia a penicilina. En caso deempeoramiento clínico, persistencia de la fiebre, cultivos positivos o imposibilidad decumplir con el régimen antibiótico pautado debe considerarse el ingreso hospitalario.



• Sospecha de infección severa relacionada con catéter.• Hemocultivos positivos para bacterias gram positivas, antes de la identificación final de la

bacteria y antibiograma.• Colonización por S.pneumoniae resistente a penicilina y a cefalosporinas o S.aureus

meticilín-resistente.• Hipotensión o shock séptico sin patógeno identificado.• Infección de partes blandas.• Alto riesgo de bacteriemia por estreptococos del grupo viridans: mucositis severa (aunque

en estos casos podría omitirse su uso si se emplean betalactámicos de amplio espectro conactividad frente a la flora oral) y profilaxis con quinolonas o TMP-SMX.


TABLA 5. Tratamiento antibiótico por vía oral en pacientes de bajo riesgo

FIGURA 3. Tratamiento empírico del paciente con neutropenia febril


Tratamiento antibiótico ambulatorio en pacientes de bajo riesgo

Amoxicilina/Clavulánico (Augmentine®, Clavumox®) 875 mg v.o. cada 8 horas +Ciprofloxacino (Baycip®) 500 mg v.o. cada 12 horas

Tratamiento en pacientes con alergia a penicilina

Clindamicina (Dalacin®) 150-450 mg v.o. cada 6-8 horas +Ciprofloxacino (Baycip®) 500 mg v.o. cada 12 horas

PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL

Evaluación inicialhospitalaria

Bajo riesgo Alto riesgo

Tratamiento VÍA ORALAmoxicilina/Clavulánico

+ Ciprofloxacino

Si alergia a penicilina:Clindamicina

+ Ciprofloxacino

Tratamiento INTRAVENOSOHOSPITALARIO

Monoterapia Tratamiento combinado

Cefepime,Ceftazidima,Imipenem,

Meropenem oPiper/Tazobact.

Sin glicopéptido Con glicopéptido

Aminoglucósido+

Cefepime,Ceftazidima o

Piper/Tazobact.o

Ciprofloxacino+

Piper/Tazobact

Ver indicacionesen Tabla 4

Si alergia a penicilina: Aztreonam + Vancomicina

Si existe foco infeccioso conocido, modificartratamiento según localización (ver Tabla 6)

¿Entorno social favorable?

SÍ NO

TratamientoAMBULATORIO

TratamientoHOSPITALARIO

Control diario e ingresosi complicaciones


3.3 Tratamiento antifúngico empíricoTeniendo en cuenta el riesgo de infecciones fúngicas que presentan los pacientes neu-tropénicos y la baja sensibilidad de la exploración física y los cultivos en estos casos,se recomienda valorar el tratamiento empírico con antifúngicos en aquellos pacientesque continúan con fiebre tras 4-7 días de tratamiento antibiótico empírico. Puede con-siderarse su introducción más temprana en casos de alto riesgo de infección fúngica(neutropenia prolongada, trasplante alogénico, altas dosis de corticoides) o en pacien-tes clínicamente inestables que no hayan recibido previamente profilaxis con antifún-gicos.

En casos de alto riesgo de infección fúngica (por ejemplo, neutropenia prologanda confiebre persistente o recurrente o pacientes en tratamiento con corticoides) es conve-niente realizar un TAC torácico, en busca de lesiones sugerentes de aspergilosis o deinfección por otros hongos filamentosos. Se ha cuestionado recientemente la utilidadde las pruebas de laboratorio, como la detección de galactomanano sérico y beta-glu-cano, en el diagnóstico precoz y seguimiento de pacientes con alto riesgo de infec-ciones fúngicas, pero actualmente no se recomienda su uso rutinario en pacientes conneutropenia febril.

Aunque la anfotericina B ha sido tradicionalmente el tratamiento antifúngico empí-rico de elección, las nuevas formulaciones lipídicas han demostrado una eficacia si-milar con menos efectos secundarios(18) (menor nefrotoxicidad, principalmente)(tabla 6).

El fluconazol constituye una posible alternativa en pacientes con neutropenia febril,siempre que no lo hayan recibido como profilaxis y que no exista sospecha de infec-ción por Aspergillus o por especies de Candida resistentes (C. krusei o C. glabrata). Elitraconazol, otro azol con amplia actividad antifúngica, incluyendo Candida y Aspergi-llus spp, ha demostrado como tratamiento empírico una actividad similar a la anfoteri-cina B convencional y menor toxicidad(19). No obstante, su efecto inotropo negativocontraindica su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca. Aunque no ha sido apro-bado como tratamiento empírico, el voriconazol podría ser una opción aceptable enpacientes con alto riesgo de infección fúngica y es el tratamiento de elección de la as-pergilosis invasiva.

Entre las equinocandinas, activas frente a especies de Candida y Aspergillus aunqueno frente a otros hongos oportunistas, destaca la caspofungina, recomendada actual-mente como primera línea de tratamiento en la candidiasis invasiva e indicada comotratamiento empírico en pacientes con neutropenia febril(20).




TABLA 6. Pautas posológicas de los antifúngicos más utilizados en pacientes con neutropenia febril

3.4 Evaluación y tratamiento específico según el foco infecciosoEn caso de que exista un foco infeccioso conocido el tratamiento empírico inicial puedemodificarse (tabla 7), incluyendo en cualquier caso un esquema antibiótico de amplioespectro.

TABLA 7. Modificaciones de la estrategia inicial según el foco infeccioso


Formulaciones de Anfotericina B

Anfotericina B (Fungizona®) 0,5-1,5 mg/kg i.v. cada día

Anfotericina liposomal (Ambisome®) 3 mg/kg i.v. cada día

Anfotericina complejo lipídico (Abelcet ®) 5 mg/kg i.v. cada día

Azoles

Fluconazol (Diflucan®, Loitin®) 400 mg v.o. o i.v. cada día

Itraconazol (Canadiol®, Sporanox®) 200 mg i.v. cada 12 horas por 4 dosis,

seguido de 200 mg i.v. cada día o 400 mg v.o. cada día

Voriconazol (Vfend®) 6 mg/kg i.v. cada 12 horas por 2 dosis,

seguido de 4 mg/kg i.v. cada 12 horas o 200 mg v.o. cada 12 horas

Equinocandinas

Caspofungina (Cancidas®) 70 mg i.v. el día 1º, seguido de 50 mg i.v. cada día

Foco infeccioso Modificaciones en la actitud inicial

BOCA• Ulceras necróticas

• Aftas

• Lesiones vesiculares

• Cultivos y biopsia de zonas sospechosas de infección fúngica• Asegurar cobertura para anaerobios• Valorar tratamiento para Herpes virus y hongos

• Antifúngicos (fluconazol como tratamiento de elección; considerar nuevosazoles o equinocandinas en casos refractarios)

• Tratamiento para Herpes virus simple


TABLA 7. Modificaciones de la estrategia inicial según el foco infeccioso (Continuación)




ESÓFAGO•Pirosis•Disfagia, odinofagia

•Cultivos de lesiones sospechosas• Antifúngicos (fluconazol como tratamiento de elección; considerar

nuevos azoles o equinocandinas en casos refractarios)• Aciclovir; considerar ganciclovir o foscarnet si existe alto riesgo de

esofagitis por CMV• Valorar endoscopia para obtener cultivos si no hay respuesta al tratamiento

SENOS PARANASALES• Sinusitis• Celulitis periorbitaria• Ulceración nasal

• TAC de senos paranasales/RM orbitaria• Cultivos/biopsias de zonas sospechosas de infección fúngica• Asociar vancomicina si hay sospecha de celulitis periorbitaria• Asociar anfotericina B liposomal para cubrir posible aspergilosis y

mucormicosis en pacientes de alto riesgo y sospecha radiológica

DOLOR ABDOMINAL • TAC/ecografía abdominal• Considerar tiflitis (colitis neutropénica) en el diagnóstico diferencial• Metronidazol si se sospecha infección por C.difficile• Asegurar cobertura para anaerobios

DOLOR PERIRRECTAL • Asegurar cobertura para anaerobios• Considerar cobertura para enterococos• Cuidados locales

DIARREA • Coprocultivos (bacterias y/o parásitos)• Determinación de toxina de C.difficile en heces• Si se sospecha infección por C.difficile, asociar metronidazol oral

ACCESOS VASCULARES• Inflamación punto de

entrada o salida• Infección del tunel

• Hemocultivos por cada luz del catéter• Incluir vancomicina al inicio o asociarla si no hay respuesta tras 48

horas de tratamiento empírico• Retirar el catéter y realizar cultivo• Asociar vancomicina

PULMÓN • Hemocultivos y cultivos de esputo• Detección de Ag Legionella en orina• Valorar determinación de galactomanano sérico y βglucano• Considerar lavado broncoalveolar, especialmente si no hay respuesta al

tratamiento inicial o si existe un infiltrado difuso• Valorar la realización de TAC torácico en pacientes de alto riesgo• Asociar azitromicina o fluroquinolona para cubrir bacterias atípicas• Valorar tratamiento antifúngico y antiviral • Valorar TMP-SMX si se sospecha una posible infección por

Pneumocystis jirovecii• Considerar asociación de G-CSF


Tabla 7. Modificaciones de la estrategia inicial según el foco infeccioso (Continuación)

3.5 Seguimiento y duración de la terapia (figura 4)Debe realizarse una evaluación diaria del paciente, incluyendo una cuidadosa explora-ción física, en busca de síntomas y signos que orienten a un posible foco infeccioso,y una revisión de los cultivos realizados, modificando el esquema de tratamiento ini-cial en función de los organismos aislados. Tras 3-5 días se reevaluará la eficacia y to-xicidad del tratamiento pautado, teniendo en cuenta que el tiempo de defervescenciade la fiebre varía entre 2 y 7 días con un tratamiento antibiótico apropiado. La duraciónde la terapia antimicrobiana dependerá del foco infeccioso, organismos causantes, re-cuperación de las cifras de neutrófilos y situación clínica del paciente, pero general-mente se recomienda mantener el tratamiento antibiótico al menos hasta que elrecuento de neutrófilos sea superior a 500/mm3.

3.5.1 Paciente con fiebre tras 3-5 días de tratamientoEn caso de que la fiebre persista tras 3-5 días de tratamiento sin que se haya loca-lizado un foco infeccioso o patógeno causante debe valorarse la posibilidad de unainfección no bacteriana (fúngica o vírica), infección por organismos resistentes altratamiento antibiótico empírico, niveles de antibiótico infraterapéuticos, apariciónde una segunda infección o fiebre secundaria a fármacos.

Debe replantearse el esquema de tratamiento en función de la situación clínica delpaciente, teniendo en cuenta los hallazgos clínicos y microbiológicos a la hora de re-alizar modificaciones terapéuticas.

Si el paciente permanece estable puede mantenerse el tratamiento antimicrobianoinicial, sobre todo si es previsible una recuperación temprana de la neutropenia; por



CELULITIS • Valorar aspirado o biopsia para cultivo• Considerar la asociación de vancomicin

SÍNTOMAS URINARIOS • Urinocultivo• No es preciso un tratamiento adicional hasta la identificación del

patógeno

SISTEMA NERVIOSOCENTRAL

• TAC y/o RM; valorar si es posible punción lumbar• Ante la sospecha de meningitis, el tratamiento empírico debe incluir un

betalactámico asociado a vancomicina y ampicilina• Ante la sospecha de encefalitis, asociar aciclovir a altas dosis


el contrario, si la situación clínica del paciente empeora debe plantearse la modifi-cación de la terapia:

• Valorar la asociación de vancomicina en pacientes clínicamente inestables.

• Tras tratamiento con ceftazidima, reemplazar por ésta por un carbapenem antela posibilidad de infección por patógenos productores de β-lactamasas de es-pectro extendido.

• Tras tratamiento con un carbapenem, considerar la posibilidad de infeccion porStenotrophomonas maltophilia o Pseudomonas sp. resistente a carbapenem yvalorar la sustitución de éste por un nuevo esquema que incluya piperaci-lina/tazobactam, un aminoglucósido y TMP/SMX.

• Valorar la asociación de un antifúngico.

3.5.2 Paciente afebril tras 3-5 días de tratamientoEn caso de que no exista un foco infeccioso conocido, el tratamiento antibióticopude ser suspendido una vez que el recuento de neutrófilos sea superior a500/mm3. Por el contrario, si persiste la neutropenia se recomienda mantener elmismo esquema de tratamiento hasta que se recuperen las cifras de neutrófiloso bien valorar el cruce a una pauta oral (amoxicilina/clavulánico más ciprofloxa-cino). En pacientes clínicamente estables que han cumplido entre 7 y 14 días deterapia antimicrobiana podría considerarse su finalización, aunque persista la neu-tropenia.

Si existe un foco de infección documentado la duración del tratamiento antibióticodebe individualizarse, aunque generalmente se recomienda mantener el trata-miento antibiótico al menos hasta que el recuento de neutrófilos sea superior a500/mm3.




FIGURA 4 . Seguimiento del paciente con neutropenia febril


REEVALUACIÓN DEL PACIENTE TRAS 3-5 DÍAS

Respuesta favorable:• Descenso de la fiebre• Mejoría o estabilización de los

síntomas y signos de infección• Estabilidad hemodinámica

Respuesta desfavorable:• Fiebre persistente o recurrente• No mejoría de los síntomas y

signos de infección• Inestabilidad hemodinámica• Persistencia de hemocultivos

positivosMantener tratamiento

empírico inicial

Estable Inestable

Mantenertratamiento

Continuar hastaneutrófilos

≥500/mm3 y valorarsegún foco

Suspendertratamiento

(si afebril ≥48 horas)

Continuar tratamientohasta neutrófilos

≥500/mm3 o cumplir7-14 días detratamiento

Considerar cruce a pauta oral

(amoxicilina/clav.+ ciprofloxacino)

Valorar cobertura de anaerobios,gram negativos y gram positivos

resistentes

Considerar asociación de G-CSF

Valorar asociación de antifúngicos

Si existe infección documentada,modificar tratamiento según

antibiograma

Valorar modificación del esquema inicial:

• Considerar indicaciones de vancomicina• Tras tratamiento con ceftazidima, reemplazar por

un carbapenem• Tras tratamiento con un carbapenem, considerar

nuevo esquema con piperacilina/tazobactam +aminoglucósido + TMP/SMX

Con foco Sin foco

Neutrófilos≥500/mm3

Neutrófilos<500/mm3


3.6 Factores estimulantes de colonias hematopoyéticasAunque durante muchos años los CSF han sido utilizados de forma rutinaria en el tra-tamiento de la neutropenia secundaria a quimioterapia, con o sin fiebre, actualmentese recomienda su administración en situaciones seleccionadas, tal y como veremos acontinuación(1, 2, 3).

• Neutropenia afebrilNo se ha demostrado beneficio clínico con la administración de CSF en pacientesneutropénicos que permanecen afebriles, por lo que actualmente no se reco-mienda su empleo rutinario en este contexto.

• Neutropenia febrilNo está justificado el uso rutinario de CSF en pacientes con neutropenia febril. Sinembargo, deben ser considerados en aquellas circunstancias que asocien altoriesgo de complicaciones infecciosas, como ocurre cuando se prevé una neutro-penia severa (recuento de neutrófilos inferior a 100/mm3) o de larga duración (másde 10 días), pacientes mayores de 65 años, neoplasia no controlada, neumonía, hi-potensión, disfunción multiorgánica, infección fúngica u hospitalización en el mo-mento de aparición de la fiebre. En estos casos, la administración de CSF hademostrado acortar la duración de la neutropenia y la estancia hospitalaria, sin queesto provoque diferencias significativas en la mortalidad.

4. CONCLUSIONES

1. La neutropenia es una complicación frecuente en pacientes que reciben tratamientocon quimioterapia y constituye el factor de riesgo más importante para el desarro-llo de infecciones en estos pacientes, lo que provoca importantes repercusionessobre la calidad de vida, el gasto hospitalario y la eficacia terapéutica.

2. La administración profiláctica de G-CSF reduce la incidencia, duración y severidad dela neutropenia y previene las infecciones asociadas.

3. La profilaxis primaria con G-CSF se recomienda en pacientes que vayan a recibir qui-mioterapia mielosupresora y presenten un riesgo estimado de neutropenia febril igualo mayor del 20%, aunque debe valorarse en cada caso la disponibilidad de otros es-quemas de quimioterapia con similar eficacia y que no requieran soporte con G-CSF.

4. La profilaxis secundaria con G-CSF se recomienda tras la aparición de una compli-cación neutropénica en un ciclo de quimioterapia previo, como una alternativa a unareducción de dosis o a un retraso del tratamiento, especialmente en casos de tra-tamientos adyuvantes o tumores quimiocurables.




5. Debe valorarse la administración de profilaxis antibiótica con quinolonas en aque-llos pacientes en los que se prevea una neutropenia prolongada (recuento de neu-trófilos inferior a 1.000/mm3 durante más de 7 días).

6. Ante la presencia de una neutropenia febril es importante realizar una cuidadosaevaluación inicial del paciente, teniendo en cuenta que los síntomas y signos habi-tuales de infección pueden estar atenuados o incluso ausentes, e iniciar lo antesposible un tratamiento antibiótico empírico.

7. La clasificación de los pacientes con neutropenia febril en grupos de alto o bajoriesgo, permite predecir la probabilidad de complicaciones graves y definir el trata-miento empírico inicial. Los pacientes incluidos en el grupo de alto riesgo deben serhospitalizados y recibir tratamiento con antibióticos intravenosos, mientras que losdel grupo de bajo riesgo pueden realizar tratamiento ambulatorio con antibióticosorales, siempre que se disponga de una adecuada infraestructura.

8. En la elección del régimen antibiótico inicial para la neutropenia febril deben tenerseen cuenta diferentes aspectos, como el grupo de riesgo del paciente, el potencialfoco infeccioso, los microorganismos aislados con más frecuencia, la situación clí-nica del paciente o el uso reciente de antibióticos.

9. En el tratamiento antibiótico empírico de la neutropenia febril, la monoterapia cons-tituye una alternativa razonable al tratamiento combinado, proporcionando una efi-cacia similar con una menor tasa de efectos secundarios.

10. La terapia antibiótica combinada suele incluir un betalactámico con actividad an-tipseudomona más un aminoglucósido y se reserva generalmente para aquellospacientes clínicamente inestables o con alto riesgo de infección por Pseudomonas.

11. No es necesaria generalmente la inclusión de un glicopéptido en el esquema anti-biótico empírico inicial, sino que se recomienda su uso únicamente en pacientescon alto riesgo de presentar infecciones severas por gram positivos.

12. Se recomienda valorar el inicio de tratamiento empírico con antifúngicos en caso defiebre persistente tras 4-7 días de tratamiento antibiótico, aunque puede considerarsesu introducción más temprana en casos de alto riesgo de infección fúngica o en pa-cientes clínicamente inestables que no hayan recibido previamente profilaxis antifún-gica.

13. La administración de G-CSF en el tratamiento de pacientes con neutropenia febrildebe ser considerada en casos de alto riesgo de complicaciones infecciosas, comoocurre cuando se prevé una neutropenia severa y prologada, pacientes mayores de65 años, neoplasia no controlada, neumonía, hipotensión, disfunción multiorgánica,



5. BIBLIOGRAFÍA

1. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of Recommendations forthe use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guide-line. J Clin Oncol 2006; 24:3187-205.

2. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, et al. EORTC guidelines for the use of granu-locyte-colony stimulating factor to reduce the incidente of chemotherapy-induced fe-brile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer2006; 42: 2433-53.

3. Carrato A, Paz-Ares Rodríguez L, Rodríguez Lescure A. Consenso sobre el Manejo deFactores de Crecimiento. Madrid: Prodrug S.L, 2006.

4. Casas Fernández de Tejerina AM, Corral Jaime J, Chávez Conde M, Flor Oncala MJ,Jiménez Castro J, Lasso de la Vega R, et al. Neutropenia. Madrid: Arán Ediciones,2008.

5. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis re-duces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005; 142:979-95.

6. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, Martino P, Dionisi MS, Martinelli G, et al. Levo-floxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N EnglMed 2005; 353: 977-87.

7. Cullen M, Steven N, Billingham L, Gaunt C, Hastings M, Simmonds P, et al. Antibac-terial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl Med2005; 353: 988-98.

8. Segal BH, Baden LR, Brown AE, Casper C, Dubberke E, Freifeld AG, et al. NationalComprehensive Cancer Network Practice Guidelines in Oncology – v.1.2008: Preven-tion and Treatment of Cancer-Related Infections. www.nccn.org 2008.

9. Segal BH, Walsh TJ, Gea-Banacloche JC, Holland SM. Infections in the Cancer Pa-tient. En: De Vita VT, Jr., Hellman S, Roserberg SA (eds). Cancer, Principles & Practiceof Oncology. 7th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005; 2461-514.

10.Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002 Gui-delines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. ClinInfect Dis 2002; 34: 730-51.

11.Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Mul-tinacional Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinacional scoring




system for identify low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18:3038-51.

12.Wade JC. Management of infection in patients with acute leukemia. Hematol OncolClin North Am 1993; 7: 293-315.

13.Paul M, Soares-Weise K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic reviewand meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1111.

14.Johnson MP, Ramphal R. -lactam-resistant Enterobacter bacteremia in febrile neu-tropenic patients receiving monotherapy. J Infect Dis 1990; 162: 981-3.

15.Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrileneutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAntimicrob Chemother 2006; 57: 176-89.

16.Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective eva-luation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed neph-rotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1549-55.

17.Centers for Disease Control and Prevention. Recommenda- tions for preventing thespread of vancomycin resistance: recommendations of the Hospital Infection ControlPractices Advisory Committee (HICPAC). Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44(RR-12): 1-13.

18.Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, Hiemenz J, Schwartz C, Bodensteiner D, et al. Lipo-somal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neu-tropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group.N Engl J Med 1999; 340: 764-771.

19.Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, Garber G, Reboli AC, Schwarer AP, et al. Intrave-nous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empi-rical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who arereceiving broad spectrum antibacterial therapy. A randomized, controlled trial. Ann In-tern Med 2001; 135: 412-22.

20.Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA, Baden LR, Dmoszynska A, et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in pa-tients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351: 1391-402.




Servicio de Oncología.Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Capítulo

TRATAMIENTOY PREVENCIÓN DE

LA EMESIS INDUCIDAPOR QUIMIOTERAPIA

Y RADIOTERAPIA

6

NOFRE PONS SUREDARAQUEL MARSÉ FABREGAT

JULI RIFÀ FERRER


Tratamiento y Prevención de la Emesis Inducida por Quimioterapia y Radioterapia


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

2. NAUSEAS Y VÓMITOS. UN SÍNTOMA QUE REQUIERE UN DIAGNÓSTICO

3. FISIOPATOGENIA DE LA NAUSEA Y DEL VOMITO

4. CLASIFICACIÓN

5. FACTORES DE RIESGO

6. TRATAMIENTO

6.1 Control de la emesis anticipatoria

6.2 Control de la emesis aguda

6.3 Control de la emesis tardía

6.4 Control de la emesis irruptiva y la refractaria

6.5 Algoritmos de tratamiento según riesgo emetizante

6.6 La acupuntura en el tratamiento de la emesis

7. CONCLUSIONES

8. BIBLIOGRAFÍA


1. INTRODUCCIÓN

Las nauseas y vómitos asociados a la quimioterapia en los pacientes oncológicos, son sín-tomas que deben tratarse de manera intensiva. No sólo porque afectan a la comodidad,a la calidad de vida e incluso a la autoestima de los pacientes, sino también porque hanvenido a formar parte de la leyenda del cáncer como enfermedad maldita. Como afirmabaun paciente influenciado negativamente por su nefasto entorno familiar y cultural: "el cán-cer es una enfermedad en la que se cae el pelo y vomitas como un loco para, al final, mo-rirte". Los profesionales de la oncología deben conocer que, afortunadamente, la realidades otra.

Aunque a cultura, el prejuicio y el mito siguen ahí, actualmente disponemos de ins-trumentos terapéuticos, –farmacológicos y no farmacológicos– de control de los vó-mitos relacionados con la quimioterapia en la inmensa mayoría de los casos, yestamos obligados a ofrecer un control de la emesis en la inmensa mayoría de loscasos.

De utilizarlos correctamente depende una parte importante de la calidad de vida de nues-tros pacientes sometidos a citostáticos. Aconsejamos como complemento de este capí-tulo la lectura detallada y utilización de las guías clínicas de consenso, tanto nacionalescomo internacionales(1, 2).

2. NAUSEAS Y VÓMITOS: UN SÍNTOMA QUE REQUIERE UN DIAGNÓSTICO

No debemos olvidar que la emesis es siempre un síntoma, y por tanto, es obligada unaadecuada anamnesis y valoración clínica. No es excepcional el atribuir a un cuadro deemesis tardía lo que, en un paciente con tumor gastrointestinal, desemboca en una sub-oclusión u oclusión intestinal instaurada. Antes de considerar el tratamiento como res-ponsable del cuadro clínico del paciente, debemos descartar una serie de causas. Elmismo ejercicio clínico debemos practicar en las emesis que definiremos como refrac-tarias o irruptivas.

• Causas centrales

- Metástasis cerebrales.

- Hipertensión intracraneal.



- Metabólicas: Hipercalcemia, uremia, hiponatremia.

- Toxicidad farmacológica: opioides.

• Causas periféricas

- Oclusión intestinal.

- Infiltración tumoral del tubo digestivo.

- Perforación intestinal.

- Gastroparesia inducida por quimioterapia.

- Síndrome vertiginoso.

3. FISIOPATOGENIA DE LA NAUSEA Y DEL VÓMITO

El nausea, y el vomito que conlleva, es el resultado de una vía refleja de múltiples pasos.Se desencadena por impulsos aferentes en lo que se ha venido en llamar clásicamentecentro del vómito, y que en realidad es una trama neuronal mal delimitada y situada enla medula oblonga. Los impulsos provienen de los receptores de la zona diana mesen-cefálica (en contacto con el líquido cefalorraquídeo), faringe, tracto gastrointestinal y cor-tex cerebral.

Las vías aferentes de la zona van al centro de salivación, produciendo la sialorrea aso-ciada, los músculos abdominales, el centro respiratorio y los nervios craneales: se produceun aumento de presión abdominal, movimientos antiperistálticos abdominales y salidadel contenido gástrico al exterior.

En el proceso participan múltiples neurotransmisores, el papel de los cuales no está com-pletamente aclarado. En la figura 1 se muestran los receptores implicados.




FIGURA 1. Mecanismo de acción del vómito

Se postula que la fase aguda del vómito es mediada principalmente por la serotonina,mientras que la fase tardía es el resultado de mecanismos exclusivamente centrales,mediados por la sustancia P, que se combina al receptor de la neurokinina-1 (NK-1).(figura 2).


Muscarina (M1),Dopamina (D2), Serotonina (5-HT) Neurokinina -1(NK1)Histamina (H1)EndorfinasEndocannabinoidesSustancia P.

HigherCNS

centers

Chemoreceptor trigger zone

Vomiting center

Increased afferent inputto the chemoreceptor trigger

zone and vomiting center

Chemotherapy

Cell damage

Realase ofneuroactive

agents

Smallintestine

Medullaoblongata

Serotonina

Activation ofvagus and

splanchnic nerves


FIGURA 2. Evolución en el tiempo de los mecanismos del vómito

Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996; 52: 639-48 y Hesketh et al. Eur J Cancer2003; 39: 1074-80.

Los antieméticos pueden bloquear diferentes vías neuronales, y ejercen sus efectos endiferentes puntos en el curso de la emesis. Al no haberse identificado una vía única deproducción de los vómitos, ningún agente es capaz de producir una completa proteccióncontra las distintas fases de la emesis.

4. CLASIFICACIÓN

Podemos considerar, en cuanto al tiempo en que se produce la emesis,

Emesis anticipatoriaEs la que se produce en las horas que preceden a la quimioterapia. Es una respuestaaprendida (reflejo condicionado), a las experiencias de sesiones anteriores. Tiende a au-mentar su incidencia con el número de tratamientos recibidos, y se produce en un 20%de los casos más allá del cuarto ciclo de tratamiento.

• El mejor mecanismo para mejorar la emesis anticipatoria es un correcto control de laemesis aguda y tardía de los ciclos anteriores. También es la que mejor responde a téc-nicas de intervención psicológica: hipnosis, desensibilización sistemática, biofeedback.

• Considerar siempre la pertinencia de utilización de ansiolíticos previos al proceso dela quimioterapia, iniciando el tratamiento la noche anterior: alprazolam o lorazepan. Noexisten evidencias de que disminuyan la intensidad o frecuencia de los vómitos, perosí modulan la vivencia desagradable que los acompaña.



Latencia1-3 h.

89% pacientes68% ≥3 episodios3

98% pacientes6-7 episodios/pac.2

PICO6-8 h.

Valle12 h.

2º PICO24-72 h.16 h.

Sustancia P (Central)

Serotonina


Emesis agudaEs la que se produce en las 24 horas posteriores a un tratamiento quimioterápico. Estámediada principalmente por los receptores a la serotonina, a nivel central y periférico(tubo digestivo).

Emesis tardíaPor definición, es la que se produce a partir de las 24 horas después del inicio del trata-miento. Sin embargo, el mecanismo de producción, a través de los receptores de NK-1,se inicia a partir de las 16 horas del tratamiento.

Existe una tendencia a minusvalorar la incidencia de este síntoma, ya que el paciente losuele sufrir en su domicilio, y no siempre lo refiere en la anamnesis de la siguiente consulta.

Emesis irruptivaEs un episodio de vómito inesperado y sin nauseas en un paciente hasta el momentotenia un buen control de sus síntomas.

Emesis refractariaLa que se produce en los sucesivos tratamientos cuando la profilaxis y/o el rescate ha fra-casado en ciclos precedentes.

5. FACTORES DE RIESGO

a. Dependientes del pacienteExisten grupos de pacientes con un riesgo de presentar nauseas o vómitos que lamedia. Se citan (tabla 1) como indicadores de riesgo: quimioterapia previa, género(peor control del vómito en mujeres), historia de hiperemesis gravídica o cinetosisdel viajero. La ingesta alcohólica, actual o en el pasado, curiosamente, protege al pa-ciente de los vómitos. Todos estos datos deben ser recogidos cuidadosamente enla anamnesis dirigida en la entrevista médica o la consulta de enfermería previa alinicio de la quimioterapia.

TABLA 1. Factores que afectan la intensidad de la emesis


Tipo de quimioterapia

Género: más en mujeres

Quimioterapia previa

Cinetosis del viajero

Hiperémesis gravídica

Habituación alcohólica: factor protector


b. Dependientes del tratamientoEl factor más importante que determina la frecuencia e intensidad de la emesis esel tipo de fármacos usados y la dosis de los mismos. Se han llevado a cabo distin-tas clasificaciones de los quimioterápicos en cuanto a su capacidad emetógena.

La más utilizada es la que publicó Grunberg en 2005(5), que ha sido adoptada por lasguías clínicas mas importantes, como la de la National Comprehensive Cancer Net-work (N.C.C.N) (6). Define las capacidades emetógenas de los fármacos en 4 grupos(tabla 2).

TABLA 2. Niveles de riesgo emétogeno según la N.C.C.N.(4)

La tabla 3 describe los más utilizados en cada uno de los grupos. Debemos aconsejaruna terapia antiemética más intensiva en los medicamentos de cada grupo que se ad-ministran por vía oral, ya que un mal control de los vómitos puede originar una dismi-nución de su efectividad.

TABLA 3. Potencial emetógeno de los quimioterápicos endovenosos



Alto riesgo Moderado riesgo Bajo riesgo Mínimo riesgo

Prácticamente todoslos pacientes:más del 90%

Del 30 al 90% de lospacientes

Del 10 al 30% de lospacientes

Menos del 10% de lospacientes

Intravenosos Orales

Alto riesgo Adriamicina / epiadriamicina-ciclofosfamida Procarbazina

Cisplatino > 50 mg./m2

Dacarbacina

Ciclofosfamida > 1500 mg./m2

Moderado riesgo Carboplatino Ciclofosfamida

Cisplatino <50 mg./m2 Etoposido

Ciclofosfamida Temozolomida

Citarabina Vinorelbina

Adriamicina Imatinib

Epirrubicina

Irinotecan

Oxaliplatino

Methotrexate> 250 mg./m2


TABLA 3. Potencial emetógeno de los quimioterápicos endovenosos (Continuación)

6. TRATAMIENTO

6.1 Control de la emesis anticipatoria• El mejor mecanismo para mejorar la emesis anticipatoria es un correcto control

de la emesis aguda y tardía de los ciclos anteriores. También es la que mejor res-ponde a técnicas de intervención psicológica: hipnosis, desensibilización sis-temática, biofeedback. Aconsejamos la valoración psico-oncológica de todoslos pacientes candidatos a una quimioterapia, por si pueden beneficiarse de estosprocedimientos.

• Considerar siempre la pertinencia de utilización de ansiolíticos previos al procesode la quimioterapia: alprazolam, lorazepam. No existen evidencias de que dismi-nuyan la intensidad o frecuencia de los vómitos, pero sí modulan la vivencia des-agradable que los acompaña.


Intravenosos Orales

Bajo riesgo Gemcitabina Capecitabina

Citarabina <200 mg./m2 Fludarabina

Docetaxel

Paclitaxel

Etopósido

5-fluorouracilo

Mitoxantrona

Pemetrexed

Doxorrubicina liposomal

Methotexate

Vincristina, vinblastina, vinorelbina.

Mínimo riesgo Cetuximab Sorafenib

Bevacizumab Sunitinib

Rituximab Temsirolimus

Panitumumab Lapatinib

Clorambucil


6.2 Control de la emesis aguda• Los fármacos básicos en el tratamiento de las nauseas y vómitos agudos rela-

cionados con la quimioterapia son los inhibidores de serotonina (tabla 4).

TABLA 4. Antagonistas de la Serotonina

• Han representado un avance significativo y sin duda ayudan a romper el bino-mio quimioterapia = vómitos, tan arraigado culturalmente.

• Ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y palonosetrón tienen afinidades distintasal receptor de la serotonina, (el palonosetrón tiene cien veces más afinidad queel resto). Los estudios comparando directamente estos fármacos no muestrandiferencias entre ellos, excepto que el granisetrón puede ser mas eficaz que eltropisetrón en las primeras 24 horas(7).

• El palonosetrón, con una vida media más larga que sus congéneres, es efectivotambién en la emesis tardía.

• Los efectos secundarios son de escasa relevancia, y su perfil de seguridadbueno. Pueden producir estreñimiento, y ocasionalmente, diarrea y cefalea. Aso-ciados a corticoides, generalmente dexametasona a dosis de 8 a 20 mg, Utilizadasiempre previa a la quimioterapia y como profilaxis, esta asociación consiguecontrolar más del 70% de la emesis aguda.

• La metoclopramida (antagonista de la dopamina), y las butirofenonas, de ampliautilización en épocas anteriores, han caído a la tercera línea de tratamiento porsu menor efectividad y sus mayores efectos secundarios.

6.3 Control de la emesis tardía• En la emesis tardía, y desde 2003 disponemos de un medicamento altamente

efectivo, el aprepitant, MK 869 que impide la unión de la sustancia P a los re-



Intravenoso Oral

GRANISETRÓN (Kytril®) 1 mg 2 mg

ONDANSETRÓN (Zofran®) 8 mg 16 mg

TROPISETRÓN (Navoban®) 5 mg 5 mg

DOLASETRÓN (Anzemet®) 100 mg 100 mg

PALONOSETRON (Aloxi®) 0,25 mg


ceptores de neurokinina-1. Se administra por vía oral. La dosis con mejores re-sultados es de 120 mg. el primer día, seguidos de 80 mg. los días 2 y 3 despuésdel tratamiento(4, 8).

• En algunos estudios se ha prolongado el tratamiento hasta el quinto día, sin ma-yores efectos secundarios.

• Sus efectos secundarios son estreñimiento, diarrea, hipo, astenia. Se metabolizapor la vía del citocromo P450, enzima 3A4 (CYP3A4). Es substrato, inductor y unmoderado inhibidor de la misma. Por ello, interfiere con los fármacos con los quecomparte la vía metabólica: taxanos, etopósido, imatinib, derivados de la vinca ymuchos otros. Se ha utilizado, sin embargo, combinado con estos tratamientossin reducción de dosis.

• El aprepitant aumenta el área bajo curva de concentración de la dexametasona.Por ello se aconseja reducción de la dosis de ésta última cuando se usa en com-binación con el aprepitant (tabla 5).

TABLA 5. Dosis recomendadas de dexametasona

• La FDA americana aprobó la utilización del derivado del aprepitant Fosaprepitantdimeglumine, con actividad equivalente a dosis de 11 el día 1 de tratamiento enlos pacientes con emesis anticipada o aguda que no les permite ingesta oral. Noestá comercializado en nuestro país.

6.4 Control de la emesis irruptiva y la refractaria• La emesis irruptiva y la refractaria suponen una situación difícil. Se debe insistir

en la administración pautada de antieméticos para prevenir. Aún así, en casos derefractariedad utilizaremos fármacos adicionales: metoclopramida, haloperidol,corticosteroides, olanzapina.

• Por otra parte, debemos asegurar una adecuada hidratación, si es necesario porvía endovenosa, con correcta monitorización de los electrolitos séricos.


Emesis aguda Emesis retardada

Alto riesgo 20 mg. IV dosis única 8 mg./12 horas durante 3-4 días

12 MG. si se usa aprepitant 8 mg./24 horas si se usa aprepitant

Moderado riesgo 8 mg. dosis única 4 mg./12 horas 2-3 días

Bajo riesgo 4-8 mg. dosis única


• La nabilona, un derivado de la cannabis indica, está aprobado por la FDA para lasnauseas y vómitos refractarios. En nuestro medio es relativamente frecuente lautilización de marihuana, aceite de hashis etc., como tratamiento alternativo, apesar de tener menor eficacia que éstos en el control de nauseas y vómitos porquimioterapia. Muchos pacientes los obtienen por vías informales, y los utilizana dosis no controladas: fumados o en ingesta oral con excipientes grasos. Estedetalle también debe ser consignado en la anamnesis dirigida.

6.5 Algoritmos de tratamiento según riesgo emetizanteLa Tabla muestra el esquema terapéutico aconsejado en relación con el riesgo emeti-zante de los quimioterápicos utilizados. Se debe tener en cuenta el carácter orientativode las pautas y, en el caso e mal control de síntomas en el primer ciclo, considerar ele-var el nivel de protección en sucesivos tratamientos.

La emesis asociada a radioterapiaSi exceptuamos la causada por la irradiación de cuerpo entero y la administrada en ab-domen superior o en campos con superficie mayor de 400 cm2, la emesis por radio-terapia es de menor importancia en incidencia y magnitud que la causada porquimioterápicos(9).

Se aconseja tratar con anti-serotoninérgicos y dexametasona 2 mg/8 horas oral en losvómitos causados por la radioterapia en abdomen superior.



Quimioterapiade Alto riesgo

Aprepitant, oral 125 mg. día 1, 80 mg. dias 2 y 3

Dexametasona 12 mg. oral día 1, 8 mg. días 2 y 3

Ondansentron 8-12 mg. IV, o equivalentes

OPCIONAL: Lorazepam 1-2 mg. o Alprazolam 0,25-0,5 mg. cada 6-12 horas

Quimioterapiade Moderado riesgo


Ondansetrón 8-16 mg. IV, o equivalentes

OPCIONAL: Lorazepam 1-2 mg. o Alprazolam 0,25-0,5 mg. cada 6-12 horas

Aprepitant, oral 125 mg. día 1, 80 mg. dias 2 y 3 (en pacientes seleccionados)

Quimioterapiade Bajo riesgo


o Metoclopramida 10 mg. oral o IV cada 4-6 horas

Quimioterapia deMínimo riesgo

No realizar profilaxis de rutina


6.6 La acupuntura en el tratamiento de la emesisDel mismo modo que la utilización informal de derivados del cannabis, la acupunturaes un sistema de control de vómitos usado a menudo por los pacientes, con el cono-cimiento del profesional responsable o sin él.

Existen pocas evidencias científicas de su utilidad: en un estudio fase II, se mostrócapaz de controlar los vómitos por quimioterapia en un 97%. En un estudio randomi-zado y controlado con "acupuntura placebo", mostró mayor efectividad en los cinco pri-meros días después el tratamiento.

No existen comparaciones de la acupuntura con las pautas standard de tratamiento, nidatos que sugieran que la adición de la misma mejore los resultados de aquellas(10).

7. CONCLUSIONES

• Las nauseas y vómitos constituyen un efecto secundario del tratamiento del cáncercon importante repercusión en la calidad de vida del paciente.

• Disponemos en la actualidad de tratamientos antieméticos potentes que, en adecuadacombinación consiguen controlar estos síntomas en la inmensa mayoría de pacientes.

• Es importante planificar la profilaxis de la emesis, valorando los factores de riesgoemetógeno del paciente y del tratamiento que va a recibir.

• Un adecuado tratamiento farmacológico debe combinarse con elementos de con-fort, relajación y soporte psicológico.

8. BIBLIOGRAFÍA

1. Antiemetic Subcomitee of the Multinational Association of Supportive Caren in can-cer. Prevention of chemotherapy and radiotherapy-induced emesis: results of the Pe-rugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 17: 20-8 (2006).

2. Aranda Aguilar E, Constenla Figueiras M, Cortés-Funes H, Diaz-Rubio E, Gascon Vila-plana P, Guillen V and Martin-Algarra S. Clinical practice guidelines on antiemetics inoncology. Expert Rev. Anticancer Ther. 5(6): 963-72. (2005).

3. Tavorath R, Hesketh P J. Drug treatment of chemotherapy-. induced delayed emesisDrugs 1996;52: 639-48.

4. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al Eur J Cancer. 2003 May; 39(8): 1074-80. Theoral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced



nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlledtrial in patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group.

5. Grunberg SM, Osoba D, Heskett Pj et al. Evaluation of new antiemetic agents anddefinition of antineoplastic agent emetogenicity- an update. Support Care Cancer 2005;13: 80-4.

6. National Comprehensive Cancer Network. Practice Guides in oncology. Antiemesis.Versión 3. 2008 en www.nccn.org.

7. Jordan K, HInke A, Grothey a et al. A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3- receptro antagonists for acute chemotherapy induced emesis. Support Care Can-cer 2007; 15(9): 1023-33.

8. Warr DG,. Grunberg SM,. Gralla RJ,.et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for theprevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooleddata from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials European Journal ofCancer June 2005; 41: 1278-85.

9. The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy. Radiation-induced emesis:a prospective observational multicenter Italian trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44: 619.

10.Ezzo j, Vickers A, Richardson Ma et al. Acupunture point stimulation for chemotherapyinduced nausea and vomiting. J. Clin. Oncolo 2005; 23: 7188-98.




Servei Oncologia Mèdica.(1)Médica Adjunta; (2)Médico Adjunto; (3)Jefe de Sección.

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO) Badalona

7Capítulo

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTODE LA TOXICIDAD

GASTROINTESTINALPOR QUIMIOTERAPIA

(DIARREA, MUCOSITIS, ESTREÑIMIENTO)

TERESA MORÁN(1)

JOSÉ LUIS MANZANO MOZO(2)

ALBERT ABAD ESTÉVEZ(3)


Prevención y Tratamiento de la Toxicidad Gastrointestinal por Quimioterapia


ÍNDICE

1. DIARREA

2. MUCOSITIS

2.1 Manejo de complicaciones orales durante la quimioterapia

2.1.1 Agentes terapéuticos

2.2 Papel de los factores de crecimiento hematopoyético

3. ESTREÑIMIENTO

4. CONCLUSIONES

5. BIBLIOGRAFÍA


1. DIARREA

La diarrea en pacientes con enfermedad neoplásica puede presentarse secundariamentea los tratamientos oncológicos. La quimioterapia produce diarrea por irritación directa dela mucosa intestinal. La radioterapia también produce daño directo sobre la mucosa de in-testino delgado o del colon, dando lugar a diarrea de tipo secretor y siendo el efecto se-cundario más frecuente cuando se realiza radioterapia sobre la pelvis. Sin embargo,durante el tratamiento con quimioterapia puede jugar un papel importante la presencia degérmenes involucrados en la patogénesis de diarrea de carácter infeccioso.

La tabla 1 refleja los grados de toxicidad para la diarrea según la NCI.

TABLA 1. NCI common toxicity criteria para la diarrea

El riesgo de diarrea depende del tipo de citostático empleado, así como las dosis, eltiempo de infusión y la utilización de esquemas de poliquimioterapia. Los citostáticos queproducen diarrea con mayor frecuencia son 5- flurouracilo, irinotecán, topotecán.

Debe considerarse la posibilidad de otros fármacos implicados en la presencia de diarrea, laingesta concomitante de suplementos ricos en fibra y la etiología infecciosa. Debe conside-rarse la infección por Clostridium difficile u otras bacterias causantes de enterocolitis en pa-cientes tratados previamente con antibióticos. Entre estas bacterias se encuentran E. Coli,Shigella, Salmonella y Campylobacter. La administración de quimioterapia aumenta el riesgode desarrollar diarrea asociada a antibióticos por selección de la flora intestinal y fenómenosde sobrecrecimiento bacteriano. Muchos pacientes bajo tratamiento antibiótico pueden des-arrollar diarrea autolimitada como efecto secundario propio del antibiótico, como ocurre conla administración de ampicilina o inhibidores de las beta-lactamasas. Sin embargo, el uso de


0 No diarrea

1 Aumento número de deposiciones sin exceder 4 episodios al día

2 Aumento número de deposiciones, 4-6 episodios al día, presentación nocturna

3 >7 episodios al día, incontinencia, signos de deshidratación, necesidad de hidratación endovenosa

4 Signos de deshidratación severa con repercusión hemodinámica


otro tipo de antibióticos tales como clindamicina y antibióticos de amplio espectro puedenllegar a producir diarreas severas secundarias a infección por clostridium que podrían des-arrollar colitis psedomembranosa. En caso de infección por Clostridium difficile debería eli-minarse el uso del antibiótico implicado, iniciar tratamiento oral con vancomicina ometronidazol y la administración de Lacto-bacillus para reconstrucción de la flora intestinal.

El manejo de la diarrea aguda asociada al tratamiento de quimioterapia/ radioterapia in-cluye unas medidas dietéticas y farmacológicas. Es necesaria una dieta rica en alimentosastringentes con ingesta fraccionada y una correcta reposición hídrica. En caso de deshi-dratación moderada- severa es necesaria la hidratación endovenosa. Debe evitarse la in-gesta de bebidas alcohólicas, cafeína, comidas especiadas, cítricos, fibra y grasas. Entrelos fármacos a eliminar durante el cuadro diarreico están los laxantes y la metoclopramida.

Si las medidas higienico-dietéticas no son suficientes para el control de la diarrea será ne-cesario el inicio de tratamiento médico específico. Dentro de los agentes antidiarreicosestán los derivados de opioides, loperamida y difenoxilato, y el octeotride.

En pacientes con riesgo de presentar diarrea deberá tenerse especial consideración conun correcto cumplimento de las medidas higiénico-dietéticas. En caso de diarreas deberáiniciarse tratamiento con agentes opioides. Ante la resolución del cuadro de diarrea de-berá valorarse la modificación de la dosis y el esquema quimioterápico. Si a pesar de ellose repiten las diarreas debería iniciarse el tratamiento con octeótride.

La loperamida debe iniciarse en caso de diarrea a una dosis inicial de 4 mg, seguidos dedosis de 2 mg tras cada deposición diarreica o 2 mg cada 4 horas. Se podrá interrumpirsu administración tras 12 horas sin deposiciones.

En diarreas grado 1 ó 2 persistentes tras 48 horas de tratamiento con loperamida deberáincrementarse la dosis de loperamida a 2 mg cada 2 horas. Si persiste diarrea grado 1 ó2 deberán cursarse cultivos de las heces, someter al paciente a exploración abdominalpara descartar otros procesos y valorar la necesidad de hidratación endovenosa y de ini-cio de octeotride.

En diarreas grado 3 ó 4 de inicio o progresión de las diarreas tras 48 horas de manejo ade-cuado deberá considerarse el ingreso hospitalario para reposición hidroelectrolítica en-dovenosa, tratamiento antidiarreico con octeotride y valorar la necesidad de coberturaantibiótica, en especial si signos de deshidratación, fiebre y sangre en heces(1-4).

2. MUCOSITIS

La mucositis engloba todas aquellas alteraciones que se producen sobre las diferentesmucosas corporales por efecto de la lesión que condiciona el tratamiento. Todas las mu-




cosas del cuerpo pueden verse afectadas durante el tratamiento oncologicopudiéndoseproducir mucositis, esofagitis, enteritis, proctitis y afectación de la mucosa genital. Sin em-bargo, las localizaciones más frecuentes suelen ser la mucosa oral y labial, la superficielingual, el paladar blando y la orofaringe.

La mucositis oral se presenta como efecto secundario ya sea de la radioterapia como dela quimioterapia de manera frecuente y la debemos considerar de gravedad pues originadolor, dificultad a la alimentación y en los casos de más alto grado puede poner en peli-gro la vida del paciente (deshidratación, sobreinfección, etc.). Se trata de un problema noresuelto a pesar de que se han utilizado y se utilizan numerosos fármacos para su trata-miento y profilaxis. La revisión más extensa y reciente la obtenemos de la BibliotecaCochrane aunque la revisión data del 2002. Dejando aparte la importancia de los cuida-dos generales de la boca (especialmente frente a radioterapia) algunos medicamentosmostraron mejoría. Los que demostraron reducción de la mucositis sobre una incidenciaesperada del 60% son la amifostina, pasta o pastilla antibiótica, astillas de hielo y tambiénel GM-CSF con una reducción de 3 veces de la incidencia de mucositis (IC 95%: 2-20).En cualquier caso se trata de un problema no resuelto, no se utiliza profilaxis de maneraregular ni en los tratamientos a altas dosis con TMO y no tenemos un estándar.

La mucositis se produce en mayor o menor grado en aproximadamente un 40% de lospacientes en curso de quimioterapia y puede condicionar situaciones de malnutrición,sepsis e infección, siendo un problema potencialmente serio. En pacientes durante eltratamiento activo la frecuencia de aparición de problemas en la cavidad oral puede os-cilar entre un 12%, en pacientes que reciben tratamiento de quimioterapia, y cerca de un100% de pacientes tratados con radioterapia que incluye en sus campos a la zona de lacavidad oral, especialmente cuando las dosis exceden los 5.000 cGy. Las diferentes com-plicaciones que pueden aparecer sobre la cavidad oral durante el tratamiento de quimio-terapia y/o radioterapia quedan reflejadas en la tabla 2.

TABLA 2. Complicaciones orales durante el tratamiento


Complicaciones directas Complicaciones indirectas Complicaciones de la quimioterapia

MucositisAtrofia del epitelioEritema/ inflamaciónEdema

InfeccionesBacterianasVíricasFúngicas

Mucositis oral / mucositis

Disfunción de las glándulas salivares

Neurotoxicidad

Disfunciones del sentido del gusto


Dependiendo del momento de aparición la mucositis se puede clasificar en dos grandesgrupos:

1. La mucositis por toxicidad directa, aquella que es debida a la disminución de la re-novación de las células de la línea basal epitelial de las mucosas y que ocurre durantela segunda o tercera semana postinfusión del tratamiento de quimioterapia.

2. La mucositis por toxicidad indirecta, relacionada con el efecto citotóxico sobre lamédula ósea y que ocurre de forma paralela al nadir de la quimioterapia (es decir,aproximadamente entre el día +7 a + 14, dependiendo del citostático. La recupera-ción de la mucosa es paralela a la recuperación de las cifras de leucocitos. Durantelos días que dura la neutropenia y de forma paralela la mucositis existe mayor riesgode infección de la mucosa por diferentes gérmenes.

Otros efectos indirectos sobre la mucosa oral son la xerostomía y los transtornos dela sensibilidad gustativa, por efecto del daño de las papilas gustativas, que se tra-duce en ageusia (pérdida habitualmente transitoria del sentido del gusto), hipogeusia(o disminución, también transitoria, de la capacidad gustativa) y disgeusia (que con-diciona sabores desagradables con la posibilidad de rechazo a determinados alimen-tos durante el tratamiento). La xerostomía se ve potenciada durante los tratamientoscon radioterapia, dado que interfiere con la producción de saliva pudiendo incremen-tar la tasa de complicaciones orales ante la pérdida del efecto protector de la saliva.Especial atención debe ponerse a este respecto en el tratamiento combinado de tu-mores del área otorrinolaringológica. Debe tenerse en cuenta que las complicacio-nes orales durante el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia pueden llegar aser muy dolorosas y son difíciles de resolver. Pueden ocasionar una severa altera-ción en la calidad de vida de los pacientes sometidos a estos tratamientos. Condi-cionan aspectos tan elementales como son la ingesta, el mantenimiento de peso yde energía para el desarrollo de una vida normal y puede alterar también el sueño.Debe considerarse que determinadas alteraciones pueden mantenerse a largo plazoo dar complicaciones futuras como podría ser la osteorradionecrosis, los trastornosde salivación y del gusto, y las anormalidades de los tejidos blandos adyacentes a lazona irradiada, como el edema crónico cervical ocasionado tras irradiación de tumo-res de cabeza y cuello.

Ante la dificultad de tratamiento de las complicaciones sobre la mucosa una vez esta-blecidas juega un papel fundamental la profilaxis para minimizar estos efectos secunda-rios. Maniobras previas y durante el tratamiento pueden minimizar la incidencia yseveridad de determinadas complicaciones.

La posibilidad de desarrollar mucositis viene directamente ligado con el fármaco utilizado,la dosis y el esquema de administración. La tabla 3 refleja una selección de fármacos qui-mioterápicos que presentan un mayor potencial de afectación de mucosa.




TABLA 3. Agentes quimioterápicos específicos relacionados con la mucositis

La mucositis se inicia como sensación de quemazón en la mucosa oral que progresiva-mente va tornándose eritematosa, dificultando la ingesta de sólidos por vía oral y en de-terminadas ocasiones, cuando el grado de la afectación sobre la mucosa aumenta, puedellegar a impedir también la ingesta de líquido. A partir de los 3-5 días de su inicio suele re-solverse desapareciendo íntegramente las ulceraciones sobre la mucosa. La tabla 4 re-coge la clasificación de la mucositis según el NCI.

TABLA 4. Clasificación de la mucositis según el NCI.


Antimetabolitos Metotrexate5FluorouraciloArabinósido de citosina

Antibióticos DoxorrubicinaActinomicina DMitoxantroneMitomicinaBleomicina

Alcaloides VincristinaVinblastinaEtopósido

Otros Hidroxiurea

Agentes biológicos Interleukinas

Grado 0 No aparición de mucositis

Grado 1 Úlceras indoloras, eritema o dolor moderado

Grado 2 Eritema, edema o úlceras dolorosas, pero permiten la ingesta vía oral

Grado 3 Eritema, edema o úlceras dolorosas que impiden la ingesta

Grado 4 Requiere soporte enteral o parenteral


De una manera específica para cada una de las partes de la cavidad oral que pueden verseimplicadas en la mucositis, la tabla 5 refleja los diferentes grados de afectación en fun-ción del grado de la lesión.

TABLA 5. Toxicidades especificas en la cavidad oral

Se han asociado determinados factores al riesgo de desarrollar mucositis durante eltratamiento de quimioterapia. La edad del paciente. Habitualmente pacientes más jó-venes suelen experimentar toxicidades mucosas más importantes. El estado previo dela cavidad oral y sus cuidados durante el tratamiento. Parece que un estado preca-rio de higiene bucal puede ser un factor predisponente para poder desarrollar afectaciónmucosa durante la quimioterapia. Es por eso que debe insistirse en una valoración den-tal antes del inicio del tratamiento y mantener unos correctos hábitos de higiene duranteel mismo. El tipo de tumor. Lógicamente existen determinadas localizaciones en queexiste una mayor posibilidad de desarrollar afectación mucosa durante el tratamientoespecialmente si recibe de forma concomitante tratamiento con radioterapia. De estemodo, tumores de cabeza y cuello (es decir de cavidad oral, cavum, lengua, cuerdas vo-cales, glándulas salivares...) en curso de tratamiento comibinado pueden experimentardaño mucoso por afectación directa del tratamiento, así como cambios en el sentido del



1 2 3 4

Labios Intactos Levemente enrojecidos Seca, rugosa con líneasinflamatorias

Muy secos, inflamados,inflamados y conúlceras hemorrágicas

Lengua Intactos Papilas prominentes,Lengua seca con áreasenrojecidas

Papilas enrojecidas,sequedad lingual

Muy seca, enrojecida ycon descamación

Mucosa oral Intactos Sequedad conposibilidad de pústulas

Roja, seca inflamada,edematosa ulcerada

Edema severo yaparición deulceraciones

Dientes Intactos Afectación leve depiezas dentarias

Pérdida de algunaspiezas dentarias conáreas de irritación

Afectación completa delas piezas dentarias,imposibilidad decolocación de prótesisdentales

Saliva Intactos Aumento de lasalivación

Disminuida Viscosidad


gusto, y mayor viscosidad de la saliva. Pacientes en curso de tratamiento de quimio-rradioterapia por tumores de pulmón o de esófago pueden experimentar esofagitis quese traducen en disfagia y dolor retroesternal. Otras localizaciones tumorales en cursode quimioterapia, por ejemplo tumores colorrectales, próstata, cérvix, útero, páncreas...pueden experimentar pérdida de apetito, dierrea, meteorismo y dificultad para tolerarproductos lácteos. Parece que un factor predisponente a desarrollar mucositis sería elhaber presentado un episodio previo en algún cicloanterior. Generalmente una vez su-frido un primer episodio de alteración de la mucosa se puede repetir en mayor o menorgrado en ciclos posteriores. En muchos casos, si la afectación de las mucosas ha sidosevera deberá valorarse la modificación de las dosis de citostáticos en ciclos posterio-res. Especial importancia tiene el hecho de que el episodio de mucositis se produzcade forma paralela a un episodio de neutropenia. Se ha comentado antes la existenciade una mucositis indirecta, aquella que está relacionada con el efecto tóxico de los ci-tostáticos sobre la médula ósea y que se produce de forma paralela al nadir de la qui-mioterapia. Esta mucositis suele producirse en esos días de mayor riesgo deneutropenia (días 7 a 14 postinfusión del citostático dependiendo del tipo de fármaco).Cuando se produce este tipo de mucositis debe considerarse el riesgo añadido que ladisrupción de la mucosa dañada produce en la función fisológica de barrera frente aposibles gérmenes. De este modo, existe riesgo de que gérmenes saprofitos puedanatravesar la mucosa alterada y originar paso de gérmenes a la sangre condicionando si-tuaciones de septicemia, complicación potencialmente severa. La mucositis como com-plicación durante el tratamiento de quimioterapia está directamente relacionada con eltipo de cistotático, la dosis empleada y la asociación de cistostáticos en esquemasde poliquimioterapia, así como las velocidades de infusión de determinados agentes,(tabla 3). Determinados fármacos asociados a la quimioterapia pueden potenciar elefecto lesivo sobre las mucosas, tales como salicilatos, sulfonilureas, cloranfenicol, te-traciclinas y sulfonamidas(5).

2.1 Manejo de complicaciones orales durante la quimioterápiaEl principal objetivo durante el tratamiento con quimioterapia en cuanto a los cuidadosde la cavidad oral consiste en la prevención de la aparición de estas alteraciones. Pre-viamente al inicio de la quimioterapìa debería realizarse una evaluación del estado dela cavidad oral con especial atención a la lengua, paladar blando, labios, encías y mu-cosa vaginall. Previo al inicio del tratamiento todos los pacientes deberían sometersea una evaluación de las piezas dentarias en orden a disminuir posibles complicacionesdurante el tratamiento.

No debe olvidarse que toda disrupción de la mucosa de la cavidad oral puede llegar aser un potencial foco de infección y dependiendo de la extensión de este daño sobrela mucosa puede llegar a condicionar situaciones de desnutrición severa.

Durante el tiempo que dura el tratamiento deberán efectuarse controles sistemáticoscon documentación del estado de la cavidad oral de forma periódica.



2.1.1 Agentes terapéuticosAgentes limpiadores: dentro de este grupo se incluyen aquellas sustancias queayudan en el mantenimiento de una correcta higiene oral, como son soluciones sa-linas, peróxido de hidrógeno (debe utilizarse diluido en agua o en suero y ademástiene efecto germicida), suero bicarbonatado (que ayuda a neutralizar el ácido de laboca) y soluciones que contengan clorhexidina (deberán utilizarse también diluidasy tienen efecto antimicrobiano).

Agentes lubricantes: especialmente indicados en aquellas situaciones en queexiste un déficit en la producción de saliva. Dentro de este grupo estarían los sus-titutos de la saliva (similar a la saliva humana, su acción disminuye la sensación desequedad) y lubricantes con base agua o aceite (que actúan como emolientes). Loslubricantes con base oleosa deben evitarse si existe extensa afectación, sobre todode la lengua, ya que existe mayor riesgo de aspiración a la vía aérea).

Agentes analgésicos: para el tratamiento del dolor que la mucositis puede desenca-denar debemos tener en cuenta dos grandes grupos de tratamiento: aquellos que ejer-cen su efecto a nivel local y aquellos que lo producen por vía sistémica. Dentro delprimer grupo encontramos un conjunto de tratamientos que administrados de formalocal producen una película de revestimiento sobre la mucosa dañada disminuyendo eldisconfort. Encontraríamos en este grupo preparados del tipo sucralfato, vitamina E ypreparados antiácidos como el almagato y la crema de magnesio. También eantán lospreparados de carácter gelatinoso con componentes anestésicos que producen im-portante efecto de alivio local transitorio, como la lidocaína viscosa, aunque debe te-nerse en cuenta que hay que evitarlo antes de la comida por el riesgo de aspiracionesa la vía aérea. Dentro de los agentes analgésicos que ejercen su efecto por vía sisté-mica encontramos los antinflamatorios no esteroideos (que podrán utilizarse en funcióndel perfil de cada paciente teniendo en cuenta forma de preparación y grado de mu-cositis que puede dificultar la deglución de determinados tipos de presentación, y po-sibilidad de alergias de los pacientes). Sin embargo, la mucositis puede llegar a ser unproceso extremadamente doloroso que requiera de la utilización de opiáceos menoreso mayores. En caso de requerirse opiáceos mayores, debe prestarse especial atencióna los opiáceos de administración transdérmica, extraordinariamente útiles en aquellospacientes con alteraciones severas de la deglución.

En casos de mucositis grado 4 es necesario el tratamiento analgésico endovenosodado que la ingesta está imposibilitada(6).

2.2 Papel de los factores de crecimiento hematopoyéticoLos factores de crecimiento tienen una amplia representación en los estudios de trata-miento de la mucositis. La mayoría de ellos en pacientes sometidos a radioterapia de ca-beza y cuello o a transplante. Muy recientemente, en junio 2006, se ha publicado losresultados de dos revisiones sistemáticas desarrolladas por el “Mucositis Study Group




of the Multinational Association of Suportive Care in Cancer” y la “International Societyfor Oral Oncology” con factores de crecimiento y citoquinas utilizados profilacticamente.La primera revisión incluye 29 artículos y concluye que no existe suficiente evidencia enla literatura para recomendar su uso. Por el contrario Vikers et al en un trabajo publicadoen junio de este año obtienen con la utilización de GM-SGF una reducción de la apari-ción de mucositis y de la necesidad de gastrostomía y una reducción significativa de laduración de la radioterapia en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello entratamiento postoperatorio con radioterapia. También el GM-SGF utilizado para tratar lamucositis ya establecida puede reducirla significativamente respecto a otros tratamien-tos tópicos convencionales. La segunda revisión concluye recomendando la utilizaciónprofiláctica del “recombinant human keratinocyte Growth Factor-1” (palifermin) en pa-cientes sometidos a altas dosis de quimioterapia e irradiación total corporal(7-9).

Palifermin es hoy por hoy el fármaco con más expectativas. Pertenece a la superfami-lia de los FGF (factores de crecimiento de los fibroblastos). En 2004 se publicaron enNEJM(10) los resultados de la profilaxis con palifermin de la mucositis en pacientes tra-tados de tumores hematológicos con irradiación corporal total y altas dosis de quimio-terapia. Se comparó a un placebo y se incluyeron 212 pacientes. La mucositis grado 3-4se presentó en 63% en el brazo de palifermin frente a 98% en el placebo con alta sig-nificación estadística (p<0.001) con una reducción también significativa de la duración de3 días a 9 y del consumo de analgesia con opiáceos. Palifermin (Kepivance) fue aprobadopor la FDA en Marzo de 2005 con la indicación en neoplasias hematológicas tratadas conaltas dosis de quimioterapia, irradiación y TMO(11). Su utilidad fue aceptada y confirmadaen diversas revisiones y este mismo año se han publicado dos trabajos con paliferminen la profilaxis de la mucositis en pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia ytransplante con células madre. El primero incluye solo 5 pacientes de una sola institu-ción y se obtiene una reducción en la intensidad de la mucositis esperada(12). El segundo,publicado en JCO(13) incluye 212 pacientes y compara palifermin con placebo. Se analizaun cuestionario de mucositis. Palifermin reduce la incidencia y la duración de la muco-sitis grave y es constatada por clínicos y pacientes con alta significación estadística(p<0.001). Otros factores de la familia de los FGF están siendo estudiados.

Podemos concluir que el papel de los factores de crecimiento no ha encontrado susituación definitiva en el tratamiento de los tumores sólidos en general siendo eneste momento palifermin el factor estimulante del crecimiento de los fibroblastosel factor a utilizar y con buenos resultados en el tratamiento de la mucositis inducidapor los tratamientos a altas dosis con TMO en las neoplasias hematológicas.

De este modo, queda claro que el tratamiento de la mucositis es sintomático y po-dría quedar reflejado en los siguientes puntos:

1. Dietas blandas, sin especias ni componentes salados ni ácidos. Evitar alimen-tos calientes.



2. Correctas medidas de higiene oral. Enjuagues con agentes limpiadores diluidospara evitar irritaciones por el alcohol que contienen.

3. Se ha postulado que la crioterapia (es decir, el masticar hielos unos minutosantes de la infusión de la quimioterapia) puede disminuir el riesgo de mucosi-tis. Parece que el frio local por mecanismos de vasoconstricción disminuye lacantidad de cistotático que llega a la mucosa oral y por tanto disminuye la to-xicidad directa.

4. Ante mucositis instauradas debe asegurarse una adecuada ingesta pudiendoser necesaria la administración de agentes anestésicos locales. Si está com-prometida la ingesta por el dolor que produce la mucositis deberá ajustarse laanalgesia en función del grado de dolor.

5. En mucositis prolongadas debe considerarse la posibilidad de la infección dela mucosa, que requerirá un tratamiento específico. Si existe muguet en la ca-vidad oral deberá realizarse tratamiento antimicótico oral con Nystatina. Anteuna sospecha de infección herpética deberá realizase tratamiento antivírico(aciclovir, tanto si la sospecha es de infección por Virus Herpes Simple 1 o 2 opor Virus Varicela Zoster). Las infecciones bacterianas de la mucosa suelenestar causadas en la mayor parte de los casos por bacilos gram negativos(Pseudomona, Serratia, Enterobacter, E. Coli y Proteus). Sin embargo, un 10%de las infecciones suelen ser de etiología estreptocócica y estafilocócica. Eltratamiento antibacteriano dependerá de la sospecha etiológica y de la confir-mación tras cursar frotis de las lesiones mucosas. Dependiendo del tipo de ul-ceraciones que se produce en la mucosa, la sospecha diagnóstica debe llevaral inicio de antibioterapia empírica. En caso de sospechar infección por Bacilosgram negativos puede ser necesario en inicio de cefalosporinas de tercera ge-neración junto con aminoglucósidos. En caso de sospechar infección por cocogram positivo puede ser necesario el inicio de glucopéptidos. El tratamiento es-pecífico debe realizarse en función del resultado de los cultivos de las úlceras.En determinados casos, cuando se forman úlceras de importante tamañopuede ser necesario el desbridamiento quirúrgico de las mismas.

6. Palifermin en los tratamientos a altas dosis con TMO en las neoplasias hema-tológicas.

3. ESTREÑIMIENTO

Aunque no se le reconoce como una toxicidad importante, supone el síndrome de dis-función intestinal más frecuente en los pacientes con cáncer y bajo terapia con cistostá-ticos y puede llegar a ser grave. Habitualmente se presta poco atención y suele estar




infratratado. Es más frecuente en mujeres (en una proporción 3:1) y afecta a un 40% depacientes con enfermedad avanzada, aumentando esta incidencia al 90% de pacientesbajo tratamiento analgésico con opiáceos. Podría definirse como la disminución de la de-fecación a menos de dos deposiciones a la semana con alteración en la dureza de lasheces junto con la posibilidad de tenesmo rectal. Las manifestaciones clínicas del estre-ñimiento pueden ser: alteración del ritmo de defecación y calidad de las heces, dolor ab-dominal, sensación de plenitud abdominal, anorexia, náuseas y/o vómitos, alteracionesurinarias y pseudodiarrea. Un cuadro de estreñimiento no tratado de forma adecuadapuede dar lugar a las siguientes complicaciones: inadecuada absorción de medicación víaoral, impactaciones fecales, complicaciones a nivel anal como pueden ser fisuras, he-morroides y sangrados, emesis con deshidratación secundaria, obstrucción intestinal yperforación intestinal, (tablas 6 y 7).

TABLA 6. Manifestaciones clínicas del estreñimiento TABLA 7. Complicaciones del estreñimiento

Existen múltiples factores implicados en el estreñimiento como son las trasgresionesdietéticas durante el tratamiento, determinados fármacos adyuvantes como puedenser los opiáceos, y la disminución de ejercicio físico. Diversos citostáticos puedenestar implicados en la producción de estreñimiento. Suelen ser fármacos neurotóxicoscomo los alcaloides de la vinca, etopósido y el cisplatino. Presentan mayor riesgo dedesarrollar estreñimiento pacientes ancianos y cuando se alcanzan dosis acumulativasde estos fármacos. El mecanismo por el que se produce el estreñimiento suele ser pordisfunción del sistema nervioso autónomo y por asociación a neuropatía periférica sen-sitivomotora. En la situación más severa, el estreñimiento puede llegar a producir íleoparalítico. También la disminución de movimiento intestinal si existe enfermedad in-traabdominal, trastornos hidroelectrolíticos como la hipercalcemia o la hipopotasemia,la deshidratación y las alteraciones neurológicas centrales pueden contribuir en el es-treñimiento.


Disminución de la cantidad de heces

Alteración de la calidad de las heces (mayor dureza)

Dolor abdominal

Nauseas y/ o vómitos

Anorexia

Pseudodiarrea

Distensión abdominal

Alteraciones urinarias

Inadecuada absorción de medicación oral

Emesis con deshidratación secundaria

Dolor anal, hemorroides, fisuras

Impactación fecal

Obstrucción y perforación intestinal


TABLA 8. Factores etiológicos del estreñimiento

Para un correcto manejo del estreñimiento debe tenerse en cuenta el grado y la sinto-matología. En el estreñimiento crónico es más fácil la profilaxis que la resolución del cua-dro ya instaurado. Son necesarias unas correctas medidas higiénico-dietéticas: eliminaro reducir los factores que contribuyen a su aparición, una ingesta hídrica abundantes, die-tas ricas en fibra y frutas, ejercicio físico si es posible. Si no es suficiente deberán em-



Trastornos estructurales

Obstrucción intestinal

Tumores pélvicos

Fibrosis postradioterapia

Trastornos anales (fisuras, hemorroides y abscesos perianales)

Fármacos

Opiáceos

Agentes con actividad anticolinérgica (antidepresivos, antiespasmódicos, antipsicóticos, antiácidoscon aluminio, antieméticos...)

Diuréticos

Anticomiciales

Hierro

Antihipertensivos

Cistotáticos (alcaloides de la vinca, etopósido, derivados de platino...)

Trastornos hidroelectrolíticos

Deshidratación (fiebre, déficit de ingesta hídrica, emesis, tratamiento diurético...)

Hipercalcemia/Hipopotasemia

Diabetes mellitus

Uremia

Hipotiroidismo

Trastornos neurológicos

Tumores cerebrales

Compresión medular

Compresiones del plexo sacro

Trastornos del sistema nervioso autónomo


plearse medidas laxantes y propulsores del tránsito intestinal. Dentro de estas medidasterapéuticas encontramos los siguientes: los agentes formadores del bolo intestinal, losagentes osmóticos, los agentes catárticos, los agentes lubricantes y los agentes proci-néticos. Otros tratamientos específicos serían medidas locales de enemas y suposito-rios. El objetivo del tratamiento médico del estreñimiento sería doble facilitando, por unaparte la consistencia blanda de las heces, y por otra estimulando la peristalsis.

Entre los agentes formadores del bolo intestinal se encuentra la metilcelulosa que seutiliza como suplemento dietético. Reduce la absorción intestinal de agua y favorece laformación de heces de consistencia más blanda, precisando para su ingesta elevada can-tidad de agua e iniciándose su efecto a los 2-4 días de iniciarse la ingesta. Los agentescatárticos como las sales de magnesio o sodio promueven el movimiento de agua a laluz intestinal y resultan en heces semilíquidas por disminuir el tiempo de tránsito intesti-nal. Suelen iniciar su efecto a las 3 horas de la ingesta. Deben evitarse en pacientes concardiopatía o trastorno renal de base. Dentro de este grupo de laxantes se encuentrantambién la lactulosa y el sorbitol. Actúan promoviendo el movimiento de agua al interiorde la luz intestinal y disminuyendo su absorción en el intestino delgado. Producen de-gradación de bacterias en la luz del colon que, por disminución del pH, pueden activar laperistalsis intestinal. Suelen ser efectivos a las 24- 48 horas, pero un 20% de los pacien-tes presentan flatulencia. Los agentes catárticos actúan a nivel del colon reduciendo la ab-sorción de agua y electrolitos. Son rápidamente efectivos pero pueden dar comocomplicación más importante el denominado “colon catártico”. Los agentes lubricantessuelen ser más efectivos en el tratamiento de estreñimiento agudo transitorio o de la im-pactación fecal. Su uso crónico puede producir irritación de la región perianal y alterar laabsorción de vitaminas liposolubles.

Cuando las medidas laxantes no son suficientes puede ser necesario el uso de fármacosque estimulan la actividad colinérgica a nivel intestinal e inhiben la actividad dopaminér-gica central, tales como la metoclopramida y la domperidona. En el estreñimiento se-cundario a opiáceos el empleo de dosis bajas de naloxona y metilnaltrexona puede ayudara revertirlo. En caso de estreñimiento pertinaz puede ser necesario el cambio de trata-miento opiáceo realizando una rotación en la vía de administración(14-16).

4. CONCLUSIONES

La toxicidad gastrointestinal por quimioterapia es una de las complicaciones más fre-cuentes del tratamiento que además de muy sintomática en los casos de alto grado puedellegar a comprometer la vida del paciente. Destacamos la diarrea que debe hacernos con-siderar los factores de riesgo que pueda presentar el paciente, asociación con otros tra-tamientos etc. La terapéutica incluirá medidas dietéticas y farmacológicas y debe serenérgica sobretodo en aquellos casos que se prevé una toxicidad de lato grado como enlos tratamientos que contienen irinotecan por ejemplo. También la mucositis puede re-



vestir gravedad y debe ser prevenida. Si consideramos todas las neoplasias, la mucosi-tis se presenta en un 40% de los pacientes siendo más frecuente en los tumores he-matológicos y en pacientes tratados con radioterapia. No tenemos tratamiento específicopor lo que deberemos extremar las medidas preventivas considerando los fármacos aadministrar y los factores de riesgo como edad, estado basal de la cavidad oral y el tipode tumor. El estreñimiento o constipación es una complicación que no debemos olvidarya que origina sintomas importantes al paciente y en los casos más extremos tambiénpuede revestir gravedad. En esta complicación también las medidas preventivas dietéti-cas y el ejercicio físico son fundamentales. En resumen se trata de un grupo de efectossecundarios a la quimioterapia a tener muy en cuenta ya que: 1) generan sintomatologíamuy importante; 2) pueden comprometer la vida del paciente y 3) una vez establecidosson de difícil tratamiento.

5. BIBLIOGRAFÍA

1. Wadler S, Benson ABIII, Engelking C, et al: Recommended guidelines for treatmentof chemotherapy-induced diarrhea.J Clin Oncol 1998; 16: 3169-78.

2. Schnoll-Sussman F, Kura RC: Gastrointestinal emergencies in the critically ill cancer pa-tient. Semmin Oncol 2000; 27: 270-83.

3. Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ. Manual of Oncologic Therapeutics. Third Edi-tion. JB Lippincot Company. 1995; 396-467.

4. Handbook of Cancer Chemotherapy. Four Edition. Little, Brown Company. 1995: 573-90.

5. National Cancer Institute: Oral Complications of Chemotherapy and Head/ Neck Ra-diation. Supportive Care-Health Professionals. CancerNet Septembre 2000.

6. Wilkes JD: Prevention and treatment of oral mucositis following cancer chemothe-rapy. Semin Oncol 1998, 25: 538-51.

7. Bultzingslowen I, Brennan MT, Spijkervet FK et al. Growth factors and cytokines inthe prevention and treatment of oral and gastrointestinal mucositis. Support Care Can-cer 2006, 14(6): 519-27.

8. Su YB, Vickers AJ, Zelefsky MJ, et al. Double-blind, placebo-controled, randomizedtrial of granulocyte-colony stimulating factor during postoperative radiotherapy forsquamous head and neck cancer. Cancer J 2006; 12(3): 182-8.

9. Masucci G, Broman P, Kelly C, et al. Tharapeutic efficacy by recombinant human gra-nulocyte/monocyte-colony stimulating factor on mucositis occurring in patients with




oral and oropharynx tumors treated with curative radiotherapy: a multicenter openrandomized phase III study. Med Oncol 2005, 22(3): 247-56.

10.Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. Palifermin for oral mucositis after intensivetherapy for hematologic cancers. N Eng J Med 2004; 351: 2590-98.

11.FDA Consum 2005 Mar-Apr; 39(2): 3: New drug to treat cancer-related mouth sores.

12.Keefe D, Lees J, Horvath N. Palifermin for oral mucositis in the high-dose chemothe-rapy and stem cell transplant setting: the Royal Adelaide Hospital Cancer Centre ex-perience. Support Care Cancer 2006; 14: 580-2.

13.Stiff PJ, Emmanouilides C, Bensinger WI, et al. Palifermin reduces patient-reportedmouth, and throat soreness and improves patient functioning in the hematopoieticstem-cell transplantation setting. J Clin Oncol 2006 Jan 3; [Epub ahead of print].

14.Mancini I, Bruera E: Constipation in advanced cancer patients. Support Care Cancer1998; 6: 356-64.

15.Walsh D, Doona M, Molnar M, et al: Symptom control in advanced cancer: Importantdrugs and routes of administration. Semin Oncol 2000; 27: 69-83.

16.Portenoy RK: Constipation in cancer patients: Causes and management. Med Clin NAm 1987; 71: 3003-311.




Servicio de Oncología MédicaHospital de Sabadell. Corporación Sanitaria Parc Tauli.

Instituto Universitario

Capítulo

PREVENCIÓNY TRATAMIENTO DE

LA TOXICIDAD CARDÍACAY PULMONAR INDUCIDA

POR QUIMIOTERAPIA

EUGENI SAIGÍ GRAUELSA DALMAU PÓRTULASTERESA BONFILL ABELLA

8


Prevención y Tratamiento de la Toxicidad Cardíaca y Pulmonar Inducida por Quimioterapia


ÍNDICE

1. TOXICIDAD CARDÍACA

1.1 Introducción

1.2 Factores de riesgo de toxicidad cardíaca

1.3 Fármacos cardiotóxicos. Prevención y tratamiento

1.3.1 Antraciclinas

1.3.2 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida e Ifosfamida

1.3.3 Antimetabolitos: 5Fluoracilo, Capecitabina, Gemcitabina

1.3.4 Antimicrotúbulos: Taxanos, Alcaloides de la vinca

1.3.5 Anticuerpos monoclonales: Inhibidores Her-2 (trastuzumab) e Inhibidores

angiogenésis (Bevacizumab, sunitinib)

2. TOXICIDAD PULMONAR

2.1 Introducción

2.2 Factores de riesgo de toxicidad pulmonar

2.3 Fármacos con toxicidad pulmonar

2.3.1 Bleomicina

2.3.2 Mitomicina

2.3.3 Derivados del platino: Oxaliplatino

2.3.4 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida e ifosfamida

2.3.5 Antimetabolitos: Gemcitabina y metotrexate

2.3.6 Antimicrotúbulos: Taxanos

2.3.7 Agentes inhibidores de la topoisomerasa: Irinotecan, Topotecan, Etopósido

2.3.8 Inhibidores de tirosin-quinasa: Gefitinib, Imatinib y Erlotinib

2.3.9 Anticuerpos monoclonales: Bevacizumab, Trastuzumab

2.4 Prevención y tratamiento de fármacos con toxicidad pulmonar

3. CONCLUSIONES

4. BIBLIOGRAFÍA


En los últimos años la gran evolución de los tratamientos oncológicos ha permitido disminuirla morbilidad y mortalidad de los diferentes tipos de cáncer y aumentar así la supervivencia.

Este beneficio en la supervivencia nos obliga a ser cada vez más cuidadosos con la toxi-cidad ocasionada por los agentes quimioterápicos porqué influirá de forma importante enla calidad de vida del paciente.

El objetivo de este capítulo es revisar la toxicidad cardíaca y pulmonar ocasionada por laquimioterapia y los nuevos tratamientos biológicos, y aportar una serie de pautas encuanto a la prevención y al manejo de estas entidades.

1. TOXICIDAD CARDÍACA

1.1 Introducción Son varios los agentes antineoplásicos y biológicos que se han relacionado con una to-xicidad o daño cardíaco(1) (tabla 1).

TABLA 1. Agentes antineoplásicos con toxicidad cardíaca y su incidencia

ICC: Insuficiencia cardíaca congestiva. VI: ventrículo izquierdo


Fármaco Toxicidad cardiaca Incidencia

Antraciclinas Disfunción VI. ICC 18 - 56%

Ciclofosfamida Pericarditis hemorrágica, miocarditis / ICC 25% / 17%

5-FU y capecitabina Vasoespasmo coronario, hipotensión, angina de pecho 1,6 - 68%

Taxol Bradicardia sinusal, bloqueo AV, taquicardia ventricular, hipotensión 0,5%

Alcaloides de la vinca Vasoespasmo coronario 25%

Bevacizumab Hipertensión ¿?

Trastuzumab Disfunción VI. ICC 7 – 28%

Rituximab Hipotensión, hipertensión, arritmia cardíaca 25%

Cetuximab Hipotensión ¿?

Etoposido Hipotensión, Isquemia miocárdica 1-2 %


El espectro clínico de la disfunción cardíaca no solo depende del agente antineoplásico enparticular sino también de la dosis, el esquema y la susceptibilidad individual del paciente.

El tipo de afectación puede ser muy variable, desde un daño directo miocárdico y la po-sible aparición del infarto de miocardio hasta los defectos de conducción con arritmiaso cambios electrocardiográficos inespecíficos, la miocarditis o pericarditis, la hiper-tensión o la cardiomiopatia con insuficiencia cardíaca congestiva secundaria.

La miocardiopatía y su evolución a insuficiencia cardiaca congestiva es la manifestaciónmás frecuentemente observada. Se divide en dos tipos, descritos recientemente(2):

TABLA 2. Tipos de miocardiopatias

• Tipo I: es el mejor estudiado y asociado comúnmente a antraciclinas.Suele ser irreversible en la mayoría de los casos y es dependiente de dosis. El me-canismo de producción es a través de la formación de radicales libres y al estrés oxi-dativo que provoca cambios en la ultraestructura celular y la posterior muerte delmiocito. La biopsia sería el método más sensible y especifico para el diagnóstico,pero al tratarse de un procedimiento tan invasivo queda relegado su uso. Las prue-bas no invasivas más comúnmente usadas son la ventriculografía cardíaca o la eco-cardiografía que objetivan un descenso de la fracción de eyección del ventrículoizquierdo.

• Tipo II: se ha descrito recientemente con la aparición de los anticuerpos monoclo-nales cómo trastuzumab. No se considera dependiente de dosis y suele ser reversi-



TIPO I(Daño miocárdico)

TIPO II(Disfunción miocárdica)

Fármaco de referencia Antraciclinas Trastuzumab

Dosis Dependiente Independiente

Mecanismo Formación de radicales libres,estrés oxidativoà daño celular

Inhibición via ErbB2

Daño Irreversible Reversible

Anatomia patológica(biopsia miocárdica)

Daño ultraestructural:Vacuolas, necrosis…

No se visualizan anormalidades

Test no invasivo Ecocardiograma o ventriculografía:descenso fracción eyección VE

Ecocardiograma o ventriculografía:descenso fracción eyección VE


ble, se expresa en un rango amplio de severidad y no se asocia a daño ultraestruc-tural a nivel celular. El mecanismo de producción podría ser a través de la inhibiciónde la via del ErbB2, que se relacionaría con el crecimiento, reparación y superviven-cia de los miocitos. También se objetiva un descenso de la fracción de eyección delventrículo izquierdo por métodos no invasivos cómo la ventriculografía cardiaca o laecocardiografía.

Estas dos entidades pueden coexistir en un mismo paciente y el riesgo de disfuncióncardiaca se verá aumentado si damos fármacos de estos dos tipos a la vez.

1.2 Factores de riesgo de toxicidad cardíacaExisten varios factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a presentartoxicidad cardíaca(3).

TABLA 3. Factores de riesgo para presentar cardiotoxicidad

1.3 Prevención y tratamiento. Fármacos cardiotóxicosLa potencial cardiotoxicidad tendría que ser reconocida antes de iniciar el tratamientoquimioterápico. La realización de una ecocardiografía o ventriculografía cardíaca previay al finalizar el tratamiento detecta alteraciones en la contractilidad y función cardíaca.Es importante reconocer los factores de riesgo cardiovascular e incidir sobre ellos encada paciente.

Están en estudio otros parámetros cardíacos que podrían ser más sensibles en la de-tección precoz de la toxicidad cardíaca, cómo la disfunción diastólica medida por eco-cardiografía-doppler o la realización de pruebas de esfuerzo o pruebas de estrésfarmacológico con dipiridamol. También se están estudiando marcadores séricos cómolas troponinas o el péptido natriurético o endotelina-1 para ayudar en la detección pre-coz del daño miocárdico(1) aunque no hay conclusiones claras.


Factores de riesgo

Dosis acumuladasDosis administrada por tratamientoExistencia de enfermedad cardíaca previaHipertensiónIrradiación mediastínicaEdadSexo femeninoCombinación de agentes cardiotóxicos


La detección precoz nos permitirá poner en marcha estrategias precoces para dismi-nuir la tasa de efectos adversos cardiotóxicos.

1.3.1 AntraciclinasSon los agentes quimioterápicos más estudiados en cuanto a su cardiotoxicidad.Entre ellos los más conocidos son Doxorubicina y Epirrubicina.

Se utilizan tanto en el tratamiento de neoplasias sólidas cómo hematológicas.

Aunque el espectro de toxicidades producidas por las antraciclinas es muy amplio,el más frecuentemente observado es la miocardiopatia que lleva a un descenso dela fracción de eyección ventricular y a la insuficiencia cardíaca congestiva.

El efecto de las antraciclinas es acumulativo y depende de:

• Factores relacionados con el paciente:

- edad

- cardiopatía previa

- radioterapia

- hipertensión

• Factores relacionados con la administración del fármaco:

- dosis administrada por sesión

- dosis acumulada

- esquema de administración

- combinación de fármacos y secuencia

- uso de formas liposomales

- uso de quelantes

Existe una relación muy estrecha entre la dosis acumulada y la incidencia de insu-ficiencia cardíaca, siendo para cada tipo de antraciclina una dosis distinta.




TABLA 4. Dosis máxima recomendada para cada antraciclina

Existen tres formas de presentación de cardiotoxicidad:

1. Cardiotoxicidad aguda

- Ocurre durante o horas después de su administración.

- No es dependiente de dosis.

- Se manifiesta en forma de taquiarritmias supraventriculares o cambios ECGque incluyen disminución del voltaje del complejo QRS, anomalías inespecífi-cas del segmento ST-onda T y extrasístoles auriculares y ventriculares. Son,por lo general, transitorios y ocurren hasta en un 40% de los pacientes. No serelacionan con el desarrollo de miocardiopatía posterior.

2. Cardiotoxicidad crónica

- Aparece después de la administración de la última dosis y hasta 30 mesesmás tarde (pico a los 3 meses de su última administración).

- Es dependiente de dosis e irreversible.

- Se manifiesta en forma de miocardiopatía degenerativa que puede culminaren fallo cardíaco congestivo. Las manifestaciones clínicas son indistinguiblesde otras formas de insuficiencia cardíaca.

3. Cardiotoxicidad tardía

- Aparece entre 6 y 20 años después del tratamiento.

- Se manifiesta en forma de arritmias graves, incluyendo taquicardia y fibrilaciónventricular y bloqueos de segundo y tercer grados.


Dosis total acumulada (mg/m2) Dosis por ciclo (mg/m2)

Daunorrubicina 550 20-120

Doxorrubicina 450-550 40-75

Epirrubicina 900 75-90

Idarrubicina 120 8-12

Mitoxantrone 160 10-12


- La incidencia se incrementa al superar la dosis total acumulada recomendaday la irradiación mediastínica.

PrevenciónUna vez establecido el daño cardíaco por cardiomiopatía, en la mayoría de los casoses irreversible y a veces progresivo.

Es importante reconocer el paciente de alto riesgo de toxicidad cardíaca para hacerun buen seguimiento y aplicar estrategias de prevención (tabla 5). Aún así, a pesarde la aplicación de estas medidas, la posibilidad de desarrollar toxicidad cardíacasigue existiendo.

TABLA 5. Estrategias para disminuir el riesgo de toxicidad cardíaca

* Ver indicaciones de Dexrazoxane en el texto adjunto

La dosis acumulada de antraciclinas es el factor que más predispone a desarrollartoxicidad cardiaca. En un análisis retrospectivo, Von Hoff demostraba un incrementodel riesgo con el incremento de la dosis total, siendo del 7% a partir de 550mg/m2

de doxorubicina. En estudios posteriores, se ha demostrado que una dosis de350mg/m2 ya es capaz de producir casi un 5% de ICC, siendo necesario revisar lasdosis aceptadas para evitar este tipo de toxicidad cardíaca(4).

En estudios anteriores, análogos de segunda generación, cómo Idarrubicina y Epi-rrubicina, parecían tener menos cardiotoxicidad. No obstante, cuando se utilizan adosis equivalentes para obtener el mismo efecto terapéutico, no hay diferencias encuanto a la cardiotoxicidad(5).

Dexrazoxane, agente quelante intracelular, se une al hierro intracelular y previene laformación de complejos hierro-doxurubicina disminuyendo la producción de radica-les libres. Previene de la toxicidad cardíaca aguda, pero no está demostrada su uti-



Estrategias de prevención

No sobrepasar la dosis máxima acumulada

Infusiones administradas lentamente y de varias horas de duración

Uso de análogos de la doxurrubicina menos cardiotóxicos (Idarrubicina, Epirrubicina)

Administración de agentes cardioprotectores: Dexrazoxane (Cardioxane®, Zinercard®)*

Valorar uso de antraciclinas liposomales

Evitar la administración conjunta de antraciclinas, ciclofosfamida y trastuzumab


lidad en la prevención de toxicidad tardía. Además, aumenta el poder mielosupre-sor de la antraciclina. Dexrazoxane no está indicado ni en neoadyuvancia ni en ad-yuvancia por la posibilidad de reducción del poder anticancerígeno de lasantraciclinas. Estaría aceptado en la práctica clínica en mujeres con cáncer de mamametastático que han recibido dosis acumuladas de antraciclinas superiores a>300mg/m2 y en que se plantea un nuevo tratamiento con antraciclinas o en pa-cientes mayores >65 años con enfermedad cardíaca de base. La ratio de dosis re-comendada entre dexrazoxane y doxorubicina es 10:1(3, 6, 7).

Las antraciclinas liposomales (Myocet® y Caelyx®) se utilizan en el tratamiento delcarcinoma de ovario, sarcoma de Kaposi y en cáncer de mama metastásico(3). En es-tudios preclínicos se muestra que prolongan el tiempo de vida media plasmática yalteran la distribución tisular, reduciendo la cardiotoxicidad en tres estudios clínicosen pacientes con cáncer de mama metastático(4).

No hay una prueba o test ideal para monitorizar los pacientes con alto riesgo de to-xicidad por antraciclinas. En la práctica clínica se utiliza la evaluación clínica y ex-ploración de signos sugestivos de insuficiencia cardiaca y la ecocardiografía oventriculografía cardiaca para evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Schwartz et al proponen las siguientes pautas de actuación(8):

TABLA 6. Actuación en pacientes con tratamiento con antraciclinas en función de la FEVIsegún Schwartz

TratamientoSi a pesar de las estrategias empleadas aparece toxicidad cardíaca en forma deinsuficiencia cardíaca, se debe parar la administración del fármaco, tratar los fac-tores de riesgo cardiovasculares y administrar tratamiento apropiado para la dis-función ventricular o insuficiencia cardiaca.


FEVI ≤ 30% No tratamiento con antraciclinas

FEVI 30-50%Se podría hacer tratamiento con antraciclinas, pero con una estrechamonitorización cardíaca

FEVI >50%Volver a evaluar la FEVI a los 200-300mg/m2 y posteriormente a los 450mg/m2

de dosis máxima acumulada

* Si descenso de la FEVI del 10% o paso de FEVI de >50% a < 50% o de 30-50% a <30%se debe parar el tratamiento


Los fármacos más comúnmente utilizados serían los IECAS (inhibidores de la enzimaconversiva de la angiotensina: enalapril, captopril), beta-bloqueantes (carvedilol, bi-soprolol), digoxina, espironolactona y diuréticos (furosemida, torasemida)(1).

Algunos pacientes son refractarios al tratamiento convencional de la insuficienciacardiaca ocasionada por antraciclinas. Betabloqueantes como metoprolol han sidoutilizados con éxito(3).

En algunos casos de miocardiopatia por antraciclinas en pacientes jóvenes, el trans-plante cardíaco ha sido usado con éxito.

1.3.2 Agentes alquilantes

Ciclofosfamida Agentes quimioterápicos utilizados en combinación para tratar neoplasias sólidas,leucemia, linfoma y mieloma múltiple. A dosis bajas no se asocia a cardiotoxicidad,pero a dosis elevadas (120-170 mg/kg en 1-7 días) utilizadas en la citorredución e in-munosupresión previa al trasplante medular pueden ocasionar varios efectos se-cundarios cardíacos. Así pues, la dosis total aplicada en un ciclo tiene más papel enla cardiotoxicidad que la dosis total acumulada, manifestándose de forma aguda yno acumulativa. Se han descrito descensos en la amplitud del QRS, anormalidadesen el segmento ST, taquiarritmias, bloqueos completos, pericarditis y miocarditis,vasculitis coronarias y fallida cardíaca congestiva. Otra complicación es la pancardi-tis hemorrágica, la patogénesis de la cual se relaciona con daño capilar y suele apa-recer a la semana de haber administrado el tratamiento.

IfosfamidaLa ifosfamida, que precisa cuatro veces más dosis que la ciclofosfamida para obte-ner el mismo efecto antitumoral, provoca arritmias supraventriculares y cambios dela onda ST-T. Estos eventos, cuando se manifiestan clínicamente, suelen ser rever-sibles con el tratamiento específico. Existe controversia en el posible aumento dela toxicidad cardíaca cuando se combina con antraciclinas.

Prevención y TratamientoNo hay unas pautas establecidas para la prevención o el tratamiento de la toxici-dad cardíaca por agentes alquilantes. Los antecedentes de exposisión a antraci-clinas, radioterapia e insuficiencia cardiaca, así como una FEVI previa menor del50% se correlacionan con la toxicidad clínica.

Se recomienda una estrecha monitorización de los signos y síntomas para de-tectar el inicio de insuficiencia cardiaca. Si aparece sospecha de cardiomiopatiahay que suspender el tratamiento y hacer un estudio completo cardiológico. El tra-tamiento es el de la propia insuficiencia cardíaca. Se continuará el tratamiento




con el agente alquilante si la FEVI vuelve a ser ≥ 50%. La pancarditis hemorrágicasuele tener una evolución favorable con tratamiento con AINES y corticoides(10).

1.3.3 Antimetabolitos

Fluoracilo Primidina fluorada de amplio uso en oncología. La toxicidad cardiológica es inde-pendiente de dosis y aparece en las primeras 72 horas posteriores a la administra-ción del fármaco. Se manifiesta clínicamente por dolor precordial con o sin cambiosECG simulando angina o infarto cardíaco, los enzimas cardíacos no suelen alterarse,mediado por un mecanismo vascular (vasoespasmo coronario).

También se han descrito algunos casos de arritmia cardíaca (fibrilación auricular yventricular), miocardiopatía tóxica aguda no isquémica de evolución fatal y episo-dios de pericarditis aguda, más frecuente en la infusión continua.

CapecitabinaFluoropirimidina oral utilizada en cáncer de mama y colon. Aunque no está clara lacausa de cardiotoxicidad de la capecitabina como en la infusión por 5FU se han des-crito casos de infarto de miocardio y/o isquemia o angina, arritmias, fallo cardíaco,muerte súbita, cambios electrocardiográficos y cardiomiopatía. Los antecedentesde cardiopatía o nefropatía podrían ser factores de riesgo asociados.

GemcitabinaAnálogo fluorado de la desoxicitidina. Antimetabolito usado ampliamente en el trata-miento de tumores sólidos. Se han reportado casos de arritmias cardíacas y descensoen la FEVI y algún caso de fibrilación auricular especialmente en pacientes ancianos.

Prevención y TratamientoSe recomienda un seguimiento estrecho de los pacientes con antecedentes decardiopatía isquémica, tratamiento con infusión continua o radioterapia concu-rrente, ya que tienen un mayor riesgo de padecer toxicidad cardíaca.

La utilización de forma profiláctica de los antagonistas del calcio y nitratos no estabien esclarecida.

Cuando ocurre un evento cardíaco durante el tratamiento, en forma de angina oinfarto, debe pararse la administración del fármaco e iniciar tratamiento antiangi-noso según el protocolo clínico habitual. En la mayoría de los casos el cuadro clí-nico se autolimita y los enzimas cardíacos no se ven alterados. El paciente deberáser seguido por un cardiólogo para valorar la realización de pruebas de detecciónde isquemia (en la mayoría de los casos no presentan alteraciones dado que elmecanismo de producción es debido a vasoespasmo coronario).



No se recomienda seguir con el tratamiento con 5-FU ni capecitabina después delevento cardíaco, ya que la gravedad del cuadro clínico puede aumentar con exposi-ciones repetidas(3).

1.3.4 Antimicrotúbulos

TaxanosLos taxanos (paclitaxel y docetaxel) han demostrado su importante actividad en tu-mores sólidos como el cáncer de mama, ovario o el cáncer no microcítico de pulmón.

Se han descrito arritmias cardiacas con Paclitaxel incluyendo bradicardia asintomá-tica reversible. La aparición de bradicardia sintomática o bloqueo completo tiene unaincidencia del 0.1% en algunos estudios. En raras ocasiones y asociado a cardiopa-tía de base o trastornos electrolíticos, pueden aparecer taquicardias ventriculares, is-quemia o infarto de miocardio(11).La combinación con antraciclinas se ha asociado aun incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva del 20%(9).

Se han reportado anomalías en la conducción, angina e hiper/hipotensión arterial enel tratamiento con docetaxel en monoterapia pero no hay una evidencia clara de unarelación directa entre el fármaco y la toxicidad cardiaca.

La cardiotoxicidad en la combinación no se ve incrementada si doxorubicina se ad-ministra primero o su dosis no supera los 360 mg/m2.

Alcaloides de la vincaVincristina, vinblastina y vinorelbina se han visto implicados en casos de hiperten-sión, isquemia e infarto de miocardio y otras complicaciones vasooclusivas, proba-blemente asociados a sus propiedades vasoconstrictivas.

Prevención y TratamientoEn la literatura no hay factores de riesgo específicos que predispongan a toxici-dad cardíaca por estos agentes, no obstante los pacientes con patología cardíacade base deben hacer un seguimiento más estrecho.

La bradicardia sinusal asintomática no requiere ninguna intervención. En el restode eventos cardíacos, el tratamiento será el propio del evento.


Inhibidores HER2TrastuzumabAnticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el receptor delfactor de crecimiento epidérmico 2 (HER2) que se sobreexpresa en 15-20% demujeres con cáncer de mama y en otra gran variedad de tumores.




La toxicidad producida por trastuzumab no parece tener relación con la dosis, es re-versible y no se asocia a cambios ultraestructurales. Aunque el mecanismo de pro-ducción no está bien definido se atribuye a la alteración que trastuzumab produceen los mecanismos de reparación del miocardio y en la disfunción y apoptosis mi-tocondrial(12). La disfunción cardiaca observada se define como: cardiomiopatía ca-racterizada por descenso en la FEVI; síntomas de ICC; signos asociados de ICC;descenso del 5% de la FEVI a partir del 55% con signos o síntomas de ICC; o des-censo del 10% a partir del 55% sin signos o síntomas de ICC(13).

Prevención y TratamientoEn un análisis multivariante, los factores de riesgo asociados al desarrollo de in-suficiencia cardiaca descritos fueron el uso concomitante de antraciclinas, la ex-posición previa a antraciclinas, edad>50 años y una clase funcional >II inicialsegún los criterios de la NYHA.

Todos los pacientes candidatos para realizar este tratamiento deben ser some-tidos a monitorización cardíaca (por ecocardiografía o ventriculografía cardíaca).A continuación les mostramos el algoritmo de actuación de Trastuzumab en fun-ción de la FEVI según estudio HERA (figura 1).

FIGURA 1. Algoritmo de continuación o discontinuación de Trastuzumab en función dela FEVI según ensayo clínico HERA


FEVI

FEVI <50 FEVI </=50

CONTINUAR TRASTUZUMAB

FEVI </=44

INTERRUMPIRTRASTUZUMAB

Repetir FEVI en 3 semanas

FEVI 45-49

<10 puntos de FErespecto de valor

basal

CONTINUARTRASTUZUMAB

>/=10 puntos de FE respectode valor basal:

INTERRUMPIR TRASTUZUMABRepetir FEVI en 3 semanas

FEVI</=44 oFEVI 45-49 y>/=10 puntosrespecto devalor basal

FEVI 45-49 y<10 puntosrespecto devalor basal o

FEVI >49

FEVI</=44 oFEVI 45-49 y>/=10 puntosrespecto devalor basal

FEVI 45-49 y<10 puntosrespecto devalor basal o

FEVI >49

ABANDONARTRASTUZUMAB

REANUDARTRASTUZUMAB ABANDONAR

TRASTUZUMABREANUDAR

TRASTUZUMAB


Datos recientes sugieren que aproximadamente el 80% de los pacientes pre-sentan una mejoría sintomática con tratamiento médico estándar para la ICC.

Inhibidores de la angiogénesis BevacizumabAnticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de crecimiento delendotelio vascular. Se ha estudiado en varios tipos de tumores sólidos como elcáncer de mama, colon, no microcítico de pulmón o el cáncer de células renales.Complicaciones tromboembólicas arteriales tales como accidente vascular cere-bral, accidente isquémico transitorio, angina o infarto de miocardio se han vistoasociadas al tratamiento con bevacizumab, sobretodo en pacientes > 65 años yen aquellos con antecedentes previos de alguna de estas complicaciones. La hi-pertensión es el efecto secundario más frecuente asociado a los antiangiogéni-cos, ya sean anticuerpos monoclonales o inhibidores de la TK. El bloqueo de losreceptores de las células endoteliales provoca una vasoconstricción con el con-siguiente aumento de la presión arterial y el daño y disfunción de este endotelioes el causante de los fenómenos tromboembólicos.

SunitinibNuevo inhibidor de la tirosinquinasa con efecto antitumoral y antiangiogénico.Aprobado en el tratamiento del cáncer de células renales, está en estudio para eltratamiento de otros tumores sólidos. La hipertensión arterial es la principal com-plicación observada y se han descrito también descensos en la FEVI(14).

Prevención y TratamientoLos datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hi-pertensión sea dependiente de dosis.

Se recomienda monitorizar la tensión arterial antes y durante el tratamiento. Ha-bitualmente la hipertensión se controla satisfactoriamente utilizando el trata-miento estándar adecuado para la situación individual de cada paciente.

El tratamiento con Bevacizumab debe interrumpirse de forma permanente si lahipertensión es clínicamente significativa y no se controla con el tratamientoantihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis o encefalopatía hipertensiva.

2. TOXICIDAD PULMONAR

2.1 IntroducciónLos fármacos antineoplasicos pueden producir toxicidad pulmonar causando insufi-ciencia respiratoria. Con la aparición constante de nuevos fármacos con diferentes me-canismos de acción o las nuevas indicaciones de los ya conocidos y el númerocreciente de pacientes en tratamiento la incidencia de toxicidad pulmonar se ve in-crementada progresivamente.




Alrededor de una 10% de los pacientes con tratamientos antineoplásicos desarrolla-ran toxicidad pulmonar. Para el diagnostico será necesario conocer la historia de ex-posición a fármacos con potencial afectación pulmonar teniendo en cuenta que enpacientes que reciben múltiples agentes quimioterápicos será difícil identificar elagente causante(15).

Se puede considerar un diagnóstico de exclusión y hay que distinguirlo de otras causas dedaño pulmonar en pacientes con cáncer: a) infección, b) afectación directa de la neoplasia,c) hemorragia pulmonar, d) embolismo pulmonar y d) insuficiencia cardiaca congestiva.

La toxicidad puede ser aguda, cuando aparece en el curso del tratamiento, o tardía, apartir de los dos meses de haber finalizado la quimioterapia.

Existen varias formas de clasificación, basándose en criterios anatomopatológicos o clí-nicos. Los síndromes clínicos descritos en la toxicidad pulmonar causada por la qui-mioterapia pueden ser confusos dados los diferentes criterios usados en la literatura(15).

TABLA 7. Patrones clínicos de toxicidad pulmonar


Presentación Descripción Fármaco

Aguda

Broncospasmo Obstrucción del flujo aéreo. Gemcitabina, Paclitaxel, Trastuzumab

Reacción dehipersensibilidad

Broncospasmo + otro síntoma: angioedema,rash, hipotensión, hipertensión, urticaria, vomitos

Etoposido

Reacción infusional Reacción de hipersensibilidad durante la infusióndel fármaco

Doxorrubicina, Trastuzumab,Oxaliplatino

Neumonitis Tos, disnea progresiva y fiebre. Infiltradosintersticiales y alveolares

Gemcitabina, Docetaxel, Gefitinib,irinotecan

Edema pulmonar nocardiogénico

Edema pulmonar no asociado a fallo cardíaco oaumento de la presión auricular izquierda

Citarabina, interleuquina y bleomicina

Capillary leaksíndrome

Edema pulmonar no cardiogénico asociado aedema generalizado con hipovolemia

Gemcitabina

Síndrome de distressrespiratorio agudo

Infiltrados pulmonares bilaterales, sin evidenciade aumento de la presión de la aurícula izquierda

Gemcitabina, erlotinib, paclitaxel,oxaliplatino, docetaxel, gefitinib

Neumonitis eosinófila Infiltrados pulmonares, hipoxemia i BAL coneosinofilos

Fludarabina, oxaliplatino

Derrame pleural Disnea, tos, dolor pleurítico asociados a derramepleural

Gemcitabina, Fludarabina, Docetaxel,Imatinib

Tardía

Fibrosis intersticial Sustitución progresiva de los alveolos por tejidofibrótico

Oxaliplatino, gefitinib, gemcitabina


La neumonitis es la manifestación más frecuentemente observada y suele presen-tarse al inicio con manifestaciones clínicas inespecíficas (síndrome catarral, tos, fie-bre, disnea), para evolucionar rápidamente a insuficiencia respiratoria. La radiografíatorácica muestra infiltrados pulmonares intersticiales y/o alveolares uni o bilaterales. Enel BAL aparece neutrofília, limfocitosis y raramente eosinofília.

Existe una forma de presentación de la neumonitis llamada “recall”, en pacientes quepreviamente habían recibido tratamiento con radioterapia a nivel torácico. Una vez ini-ciado el tratamiento quimioterápico, el paciente presenta tos, disnea, hipoxemia y fie-bre. La radiografía torácica muestra infiltrados pulmonares en el campo donde se hizola radioterapia y en casos severos progresa a infiltrados pulmonares bilaterales(15). Otrasmanifestaciones en la neumonitis “recall” son la dermatitis, mucositis y miositis. Seha descrito en tratamientos con adriamicina, carmustina, etoposido, gefitinib, gemci-tabina, paclitaxel y trastuzumab.

Es necesario hacer un correcto diagnostico diferencial (tabla 5) para poder diagnosti-car esta entidad. No siempre es fácil hacer el diagnostico con la clínica y las pruebasde imagen, en algunos casos nos tendremos que plantear la biopsia pulmonar.

TABLA 8. Principales entidades en el diagnostico diferencial

2.2 Factores de riesgo de toxicidad pulmonarSe ha descrito una mayor toxicidad pulmonar en los pacientes que reciben tratamien-tos con varios fármacos a la vez y que han realizado o están realizando radioterapia. An-tecedentes de otras enfermedades pulmonares o un índice de Karnofsky bajoaumentan también el riesgo de toxicidad(15).



Entidades Pruebas complementarias

Infección Serologías, hemocultivos y cultivos esputo. FBS con BAL

Hemorragia alveolar FBS con BAL (depósitos de hemosiderina en los macrófagos)

Edema pulmonar cardiogénico Ecocardiograma

Progresión neoplásica a nivelpulmonar (linfangitis)

Historia oncológica, pruebas de imagen, FBS y BAL. Valorar biopsia

Sd. de distres respiratorio(SDRA)

Clínica, exploración física y pruebas de laboratorio para descartarbroncoaspiración, sepsis, pancreatitis


2.3 Fármacos con toxicidad pulmonar

2.3.1 BleomicinaHa sido usada en el tratamiento de numerosas enfermedades, entre ellas los tumo-res germinales, linfomas y tumores escamosos de cabeza y cuello. Existen dos for-mas de toxicidad pulmonar por bleomicina, aguda y tardía(16). La toxicidad tardía es lamás frecuente (en un 10% de los pacientes que reciben el fármaco) y aparece enforma de fibrosis pulmonar entre uno y seis meses después de la administración. Esdependiente de dosis. Los factores de riesgo asociados son la edad avanzada, la ad-ministración endovenosa y el uso concomitante con otros citotóxicos. La radiotera-pia puede incrementar el daño pulmonar producido. La toxicidad aguda se presentacomo reacción de hipersensibilidad y puede producir una neumonitis inflamatoria in-tersticial. No es dependiente de dosis y no se conocen factores de riesgo asociados.

2.3.2 MitomicinaSe han descrito múltiples manifestaciones de toxicidad pulmonar asociados a mi-tomicina. El broncoespasmo suele aparecer a las pocas horas de la administracióndel fármaco en un 4-6% de pacientes y es autolimitado. La neumonitis intersticialaguda se caracteriza por disnea súbita y nuevos infiltrados intersticiales focales o di-fusos en la radiografía y la forma crónica de neumonitis es muy infrecuente(16). Lafibrosis intersticial producida por mitomicina se asemeja a la producida por bleomi-cina. La administración de corticosteroides durante 2 o 3 semanas produce una rá-pida mejoría. La microangiopatia trombótica y el síndrome de distrés respiratorioagudo se caracterizan por anemia microangiopática hemolítica, trombocitopenia, in-suficiencia renal y daño agudo pulmonar. La administración previa con 5-fluouraciloo con hemoderivados puede incrementar la incidencia del síndrome con mortalida-des elevadas.

2.3.3 Derivados del platino

OxaliplatinoDe los análogos del platino de segunda generación que se han estudiado hasta elmomento, oxaliplatino es el único aprobado para uso clínico. Se utiliza junto a fluou-racilo y leucovorin en el cáncer colorectal.

La toxicidad más frecuente es la reacción infusional, que se asocia a disestesias yespasmo laríngeo. Cede con la administración de corticosteroides endovenosos yla interrupción de la infusión.

Se han reportado casos de neumonitis intersticial con fibrosis a los 3-6 meses de laadministración. Se presenta inicialmente de forma lenta, con tos y disnea progresivadurante varios meses, pero puede acelerarse de forma brusca hasta acabar con in-suficiencia respiratoria en pocos días.



La neumonía eosinófila es una complicación poco frecuente.

2.3.4 Agentes alquilantes

CiclofosfamidaExisten dos patrones distintos de toxicidad pulmonar. La neumonitis precoz apa-rece entre el primero y sexto mes de iniciar el tratamiento en forma de tos, disnea,fiebre y astenia. La radiografía muestra un patrón intersticial o en vidrio deslustrado.El cese del tratamiento y el uso de corticosteroides pueden revertir el cuadro. Laneumonitis tardía o fibrosis puede aparecer 6 años después del tratamiento en pa-cientes que han recibido el fármaco varios meses o años.

La radioterapia concomitante, el uso de otros agentes citotóxicos y altas concen-traciones de oxígeno pueden empeorar esta toxicidad.

IfosfamidaAgente alquilante usado en tumores sólidos como los sarcomas, cáncer de ovarioo pulmón. En combinación con otros fármacos antineoplásicos se describen casosde neumonitis intersticial grave.

2.3.5 Antimetabolitos

GemcitabinaAnálogo fluorado de la desoxicitidina. Constituye el tratamiento de elección actual-mente del cáncer de páncreas, pero es activo también en el cáncer de pulmón, devejiga, de mama, cáncer de ovario y sarcomas.

La toxicidad pulmonar por gemcitabina tiene diferentes formas de presentación. Enun 10% de los pacientes aparece disnea progresiva a las pocas horas de la infusiónque mejora con diuréticos y corticosteroides. En un 0.6% aparece broncoespasmo.Estas reacciones relacionadas con la infusión son moderadas y raramente resultanen una discontinuación del fármaco. La neumonitis se ha descrito en un 13.8% delos pacientes en tratamiento con gemcitabina. Existen tres tipos de presentación: a)“Capillary leak síndrome” con edema pulmonar, b) daño alveolar difuso o c) hemo-rragia alveolar. También se han reportado casos de fibrosis pulmonar con reducciónde la capacidad de difusión. Enfermedades pulmonares previas, radioterapia torácicay tratamiento concurrente con otros fármacos son posibles factores de riesgo.

MetotrexateAntimetabolito usado en varias neoplasias y enfermedades inflamatorias crónicas.La toxicidad pulmonar más frecuente es la neumonitis por hipersensibilidad y sueleaparecer durante el primer año después de finalizar el tratamiento. Se presenta enforma de tos, disnea, fiebre alta e hipoxemia. La radiografía muestra opacidades in-




tersticiales que evolucionan a consolidaciones parcheadas junto con derrame pleu-ral y adenopatía hiliares y mediastínicas(17). La discontinuación del tratamiento y eluso de corticosteroides pueden revertir el cuadro. Otras manifestaciones observa-das son bronquitis con hiperreactividad bronquial, edema pulmonar no cardiogénico,fibrosis pulmonar y BONO.

2.3.6 Antimicrotúbulos

TaxanosUtilizados mayoritariamente en el cáncer de mama, ovario y pulmón. Paclitaxel yDocetaxel se han asociado a neumonitis con frecuencias del 0,73 al 12% y del 7 al26% respectivamente. Se presenta con tos, disnea con hipoxemia e infiltrados pul-monares que aparecen entre la primera semana y los tres meses de haber finalizadoel tratamiento. Los posibles factores de riesgo serían el uso de regimenes sema-nales o bisemanales o combinaciones con otros fármacos cómo gemcitabina.

También se han descrito reacciones de hipersensibilidad con rash cutáneo, eritema,hipotensión, disnea y broncoespasmo. Para prevenir su frecuencia y gravedad se re-comienda la administración profiláctica de corticoesteroides, antihistamínicos y an-tagonistas-H2 en el caso del paclitaxel, y premedicación rutinaria con corticoidesdurante 3 días empezando el día antes del tratamiento en el caso del Docetaxel.

2.3.7 Agentes inhibidores de la topoisomerasa

Irinotecan (CPT-11)Usado mayoritariamente en el tratamiento del cáncer colorectal. Se ha descrito dis-nea de aparición brusca en un 20% de los pacientes, siendo en un 4% de los pa-cientes de intensidad grave. Existen casos de neumonitis dosis-dependiente, laincidencia suele ser baja y se ve aumentada con combinaciones con otros fármacoscómo paclitaxel o radioterapia.

Topotecan (VP-16)Fármaco radiosensibilizante. La toxicidad pulmonar es mucho más rara que en elirinotecán. Esta puede ser en forma de neumonitis, daño alveolar difuso, neumoníaorganizada y fibrosis intersticial.

EtopósidoInhibidor de la topoisomerasa II. Usado principalmente en el cáncer microcítico depulmón. La reacción de hipersensibilidad es la toxicidad pulmonar más frecuente yse presenta con síntomas de anafilaxis, angioedema, presión torácica, broncoes-pasmo e hipotensión. La neumonitis aparece en raras ocasiones y se ve incremen-tada con el uso de otros agentes neumotóxicos. También se ha descrito un aumentodel riesgo de neumonitis rádica con etopósido.



2.3.8 Inhibidores tirosin-quinasa, gefitinib, imatinib y erlotinib

Gefitinib (IRESSA®)Gefitinib inhibe la fosforilización intracelular de numerosas tirosinquinasas asociadasa receptores transmembrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados alfactor de crecimiento epidérmico (EGFR). Aprobado en el CPNCP, ha demostrado ac-tividad en el cáncer de ovario, colon, cabeza y cuello y mama. Se han descrito casosde enfermedad intersticial pulmonar, siendo la incidencia más frecuente en pobla-ción japonesa. Un tercio de los casos fueron fatales. Se caracteriza por una apariciónsúbita de disnea, algunas veces asociada a tos o a fiebre leve, que se agrava en unplazo corto y que requiere hospitalización. Factores de riesgo pueden ser la enfer-medad previa pulmonar asociada al tabaco, quimioterapia, radioterapia, infección ofibrosis pulmonar. También puede producir daño alveolar difuso, hemorragia alveo-lar y fibrosis pulmonar.

Imatinib (GLEEVEC®)Inhibidor de la tirosinquinasa se usa en el tratamiento de la LMC y en tumores delestroma gastrointestinal. Las complicaciones pulmonares son raras, y suelen estarrelacionadas con la retención de fluidos, presentándose en forma de edema pul-monar o derrame pleural. La neumonitis asociada a imatinib es poco frecuente ycursa con disnea, fiebre e hipoxemia, observando un patrón en vidrio deslustrado di-fuso o parcheado en el TC.

Erlotinib (TARCEVA®)Inhibe la fosforilación intracelular de HER1/EGFR y se usa en el tratamiento delCPNCP. La toxicidad pulmonar es inferior al 1% y aparece en forma de neumopatíaintersticial en algunos casos mortal. En la literatura se ha descrito como: neumoni-tis, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome dedistrés respiratorio agudo e infiltración pulmonar. En la mayoría de los casos se aso-ció a otros factores contribuyentes, como quimioterapia concomitante o previa, ra-dioterapia previa, neumopatía parenquimatosa preexistente, neumopatía matastásicao infecciones pulmonares. Se presenta de forma aguda con síntomas pulmonaresnuevos o progresivos, como disnea, tos y fiebre.

2.3.9 Anticuerpos monoclonales. Bevacizumab y Tratuzumab

Bevacizumab (AVASTIN®)Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de crecimiento del en-dotelio vascular. En cáncer de pulmón no microcítico, el tratamiento con bevacizu-mab se relaciona con un aumento en la incidencia de hemoptisis, hemorragiapulmonar y hematemesis, que en algunos casos puede llegar a ser grave. Se ha re-lacionado con neoplasias centrales próximas a grandes vasos, con neoplasias cavi-




tadas o necrosadas y con histología de células escamosas. También se ha descritoun aumento del riesgo de embolia arterial.

Trastuzumab (HERCEPTIN®)Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el receptor delfactor de crecimiento epidérmico 2 (HER2). La toxicidad pulmonar es infrecuente.Se han descrito algunos casos de disnea con broncoespasmo a las pocas horas dela infusión en pacientes con patología pulmonar de base o con índice de karnofskybajo. También se ha descrito algún caso de neumonía organizada.

2.4 Prevención y tratamiento toxicidad pulmonarNo hay una estrategia de prevención útil en la toxicidad pulmonar secundaria a la qui-mioterapia. Los tratamientos concurrentes con corticoides no son útiles para evitar estosefectos. Hay que tener en cuenta los factores de riesgo individuales de cada paciente.

El tratamiento, cuando se hayan descartado otras causas, consiste en interrumpir la ad-ministración del agente causante y administrar corticoides endovenosos. A pesar queel tratamiento con corticosteroides es el tratamiento ampliamente utilizado, nunca hasido evaluado en ensayos clínicos. Se recomienda utilizar metilprednisolona (Urbason®)1-1.5 mg/Kg/día al menos los tres primeros días y luego ir bajando lentamente las dosis.

Frecuentemente los pacientes presentan una rápida mejoría clínica una vez instauradoel tratamiento. En algunos casos serán necesarios fluidos, drogas vasopresoras o ven-tilación mecánica(15).

3. CONCLUSIONES

Los tratamientos oncológicos son cada vez más complejos y las cifras de largos super-vivientes en los países occidentales se han incrementado en los últimos años y se prevéque aumenten progresivamente con los avances diagnósticos y terapéuticos. Las con-secuencias del cáncer y de los tratamientos administrados en supervivientes pueden sersignificativas.

En este capítulo se ha expuesto la toxicidad cardíaca y pulmonar que se puede presen-tar debido al tratamiento oncológico. El tipo de afectación cardiaca puede ser muy varia-ble, desde un daño directo miocárdico (Cardiopatía isquémica), defectos de conducción(arritmias), la miocarditis o pericarditis, la hipertensión o la cardiomiopatía con insuficien-cia cardiaca congestiva secundaria. La toxicidad pulmonar también tiene una forma di-versa de presentación, la neumonitis con infiltrados pulmonares es la forma depresentación más frecuente.

El potencial cardiotoxico debería ser reconocido antes de iniciar el tratamiento quimiote-rápico para hacer un buen seguimiento y aplicar estrategias de prevención, y así dismi-nuir la posibilidad de desarrollar toxicidad.



En cuanto a la toxicidad pulmonar las estrategias de prevención son escasas, pero hay queconsiderar los factores de riesgo individuales para identificar los pacientes de más riesgo.

Cada vez las estrategias de prevención y la identificación de los pacientes de más riesgoserán más importantes y permitirán desarrollar estrategias de detección y tratamientoadecuados para que nuestros pacientes tengan una mejor calidad de vida.

4. BIBLIOGRAFÍA

1. Yeh ET, Tong AT, Lenizan DJ, Yusuf WS, Swafford J, Champion C, et al: Cardiovascu-lar complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management. Cir-culation 109: 3122-31, 2004.

2. Ewer MS, Lippman SM:Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to re-cognize a new entity. J Clin Oncol 23: 2900-2, 2005.

3. Chanan-Khan A, Srinivasan S, Czuczman S. Prevention and management of Cardioto-xicity from antineoplastic Therapy. J.Support Oncol 2: 251-66, 2004.

4. Sereno M, Brunello A, Chiappori A, Barriuso J, Casado E, Belda C et al. Cardiac toxi-city: old and new issues in anti-cancer drugs. Clin Transl Oncol 10: 35-46, 2008.

5. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, et al: Anthracyclines: Molecular advances and phar-macologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev56:185-229, 2004.

6. Swain SM, Vici P: The current and future role of dexrazoxane as a cardioprotectant inanthracycline treatment: Expert panel review. J Cancer Res Clin Oncol 130: 1-7, 2004.

7. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, Meropol NJ, Cohen GI, Broder G, et al: Ame-rian Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemothe-rapy and radiotherapt protectants. J Clin Oncol 17: 3333-55, 1999.

8. Schwartz Rg, McKenzie WB, Alexander J, et al. Congestive heart failure and left ven-tricular dysfunction complicating doxorubicin therapy: seven-year experience usingserial raionuclide angiocardiography. Am J Med 82: 1109-18, 1987.

9. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS: Congestive heart failure un patints treated with do-xorubicin: A retrospective analysis of three trials. Cancer 97: 2869-79, 2003.

10.Floyd JD, Nguyen DT, Lobins RL, Bashir Q, Doll DC, and Perry MC. Cardiotoxicity ofCancer Therapy. J Clin Oncol 23: 7685-96, 2005.




11.Arbuck SG, Strauss H, Rowinsky EK, et al: A reassessment of the cardiac toxicity as-sociated with Taxol. J Natl Cancer Inst Monogr 15: 117-130, 1993.

12.Grazette L, Boecker W, Matsui T et al. The inhibition of ErbB2 causes mitochondrialdysfunction in cardiomyocytes. Implications for Herceptin-induced cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol 11: 2231-38, 2004.

13.Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinicaltrials experience. J Clin Oncol 20: 1215-21, 2002.

14.Mozter R, Rini B, Bukowski R et al (2006) Sunitinib in patients with metastatic renalcell carcinoma. JAMA 21: 2516–24.

15.Bobbak Vahid, Paul E. Marik. Pulmonary complications of novel antineoplastic agentsfor solid tumors. Chest 133: 528-538, 2008-06-02.

16.Meadors M, Floyd J, and Perry MC. Pulmonary Toxicity of Chemotherapy. Seminarsin oncology.

17.Kreisman H, Wolkove N: Pulmonary toxicity of antineoplastic therapy. Semin Oncol 19:508-20, 1992.

18.Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy. BrJ cancer 91(suppl): S31-S37, 2004.

19.Limper AH. Chemotherapy-induced lung disease. Clin Chest Med 25: 53-64, 2004.

20.I Dimopoulou, A.Bamias, P.Lyberopoulos, M.A.Dimopoulos. Pulmonary toxicity fromnovel antineoplastic agents. Ann Oncol 17(3): 372-9, 2006.




(1, 2)Servicio de Oncología Médica; (3)Servicio de Neurología.Hospital Universitario de Salamanca

Capítulo

TOXICIDADNEUROLÓGICAINDUCIDA POR

QUIMIOTERAPIA

9

CESAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ(1)

LUIS MIGUEL NAVARRO MARTÍN(2)

MÓNICA ALAÑÁ GARCÍA(3)


Toxicidad Neurológica Inducida por Quimioterapia


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

2. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

3. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

4. TOXICIDAD NEUROLÓGICA DE DIVERSOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

4.1 Agentes alquilantes

4.1.1 Sales de platino

4.1.2 Ifosfamida

4.1.3 Nitrosoureas

4.1.4 Temozolomida

4.2 Antimetabolitos

4.2.1 Metotrexate

4.2.2 Citarabina

4.2.3 5-Fluoruracilo

4.2.4Capecitabina

4.3 Agentes antimicrotúbulo

4.3.1 Táxanos

4.3.2 Alcaloides de la Vinca

4.3.3 Epotilonas

4.4 Inmunoterapia

4.4.1 Interferones

4.4.2 Interleucina-2

4.5 Anticuerpos monoclonales

4.5.1 Rituximab

4.5.2 Trastuzumab

4.5.3 Fármacos antiangiogénicos



4.6 Otros fármacos

4.6.1 Talidomida

4.6.2 Bortezomib

4.6.3 Tamoxifeno

4.6.4Antieméticos

4.6.5 Coticosteroides

5. EVALUACIÓN DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA

6. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA POLINEUROPATÍA PERIFÉRICA

6.1 Analgésicos

6.2 Antidepresivos

6.3 Anticonvulsivantes

6.4 Agentes neuroprotectores

7. CONCLUSIONES

8. BIBLIOGRAFÍA



1. INTRODUCCIÓN

En el paciente con cáncer, la presencia de síntomas neurológicos es muy frecuente y suscausas son muy diversas. De manera muy esquemática, la etiología de estos síntomaspuede resumirse en cuatro grandes apartados:

1. Síntomas relacionados con el propio tumor, como sucede con las metástasis cere-brales, carcinomatosis meníngea, diversos síndromes paraneoplásicos o las crisis co-miciales derivadas de la diseminación al sistema nervioso.

2. Enfermedades neurológicas no relacionadas con la presencia del tumor, similares alas presentes en la población general (ictus, infecciones o enfermedades desmieli-nizantes entre otras).

3. En relación con una descompensación endocrino-metabólica como sucede con la hi-percalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, etc.

4. Finalmente, los síntomas neurológicos pueden ser secundarios al tratamiento deltumor con radioterapia, quimioterapia u otros agentes antineoplásicos; o bien cau-sados por tratamientos sintomáticos o de soporte como analgésicos, sedantes, an-tieméticos, etc.

Dentro de este último grupo, la toxicidad neurológica inducida por quimioterapia consti-tuye un problema frecuente en la práctica oncológica cotidiana. Es fundamental para elcorrecto diagnóstico de una posible causa iatrogénica descartar las otras causas descri-tas con anterioridad, así como estar familiarizado con el tratamiento que recibe el pa-ciente e investigar los posibles acontecimientos adversos y potenciales complicacionesde los fármacos antineoplásicos los fármacos administrados en cada caso.

Los efectos secundarios neurológicos pueden ser en ocasiones limitantes de dosis y portanto repercutir negativamente en la eficacia del tratamiento, así como alterar de maneraimportante la calidad de vida de los pacientes.

Es necesario recordar que los síntomas neurológicos pueden aparecer inmediatamentedespués de recibir un fármaco, pero en ocasiones pueden tener lugar tras haber sus-pendido este. Una vez instaurada la toxicidad inducida por quimioterapia, no se disponeen el momento actual de un tratamiento claramente eficaz. Dependiendo del fármacoempleado, de las dosis y de la vía de administración, la toxicidad neurológica será rever-



sible de una manera total o parcial con la retirada del fármaco, pero en algunas ocasionesesta toxicidad será irreversible. Para evitar estas secuelas será fundamental la detecciónprecoz de los síntomas y la pronta retirada del agente farmacológico implicado.

2. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La barrera hematoencefálica constituye un elemento esencial en la protección del Sis-tema Nervioso Central frente a la agresión de múltiples fármacos. Si no fuera por ella, latoxicidad del SNC sería el principal factor limitante de dosis para los tratamientos con qui-mioterapia. A pesar de esta barrera, podemos encontrar toxicidad, principalmente ence-falopatía, con las dosis convencionales de algunos citostáticos. Globalmente, laencefalopatía es rara con las dosis habituales de la mayor parte de los fármacos, con laexcepción de la encefalopatía causada por Ifosfamida.

Se han comunicado casos de encefalopatía con prácticamente todos los quimioterapicosconocidos. Otros síndromes clínicos que pueden presentarse por toxicidad sobre el SNCson: cefaleas, vasculopatías e ictus, síndromes cerebelosos, crisis comiciales, me-ningitis asépticas, neuropatías craneales y mielopatías. La incidencia de la toxicidadsobre el SNC se ve incrementada cuando la acción de la barrera hematoencefalica se so-brepasa con altas dosis sistémicas, con la infusión del fármaco por vía intracarotidea, ocuando la barrera se evita con la administración intratecal de quimioterapia.

Los fármacos quimoterapicos pueden, en algunos casos ser causas potenciales de ictus,aunque su papel exacto en la patogenia no esté aclarado. Casos de ictus relacionados concisplatino y la presentación stroke-like de la encefalopatía por metotrexate han motivadoesta asociación.

Los corticoides y los antiepilépticos son fármacos usados habitualmente en neuroonco-logía. Estos fármacos pueden interferir el efecto de la quimioterapia a través de la induc-ción enzimática de P450. Además, los antiepilépticos pueden provocar efectossecundarios neurológicos como trastornos de memoria y de atención que incluso puedensugerir una progresión de la enfermedad. Los nuevos antiepilépticos como levetiracetamno presentan inducción enzimática y son mejor tolerados, por lo que su uso cada vez esmás frecuente en pacientes oncológicos.

En la tabla 1 se resumen las principales complicaciones sobre el SNC relacionadas conel uso de fármacos en el paciente con cáncer.




TABLA 1. Complicaciones del SNC causadas por QT

3. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

La quimioterapia es la causa mas frecuente de neuropatía periférica en el paciente oncológicoy a su vez, la neuropatía periférica es la complicación neurológica más frecuente por trata-mientos antineoplásicos. Esta toxicidad es tan común, entre otros motivos, por la ausencia enel sistema nervioso periférico de una barrera hematoencefálica, como sucede en el SNC.


Síndrome Fármacos Signos y síntomas

Encefalopatía BCNU Confusión

Ciclofosfamida Alucinaciones

Cisplatino Afasia

Citarabina Crisis

Ifosfamida Deterioro cognitivo

Interferón

Metrotexate

5-Fluorouracilo

Cefalea Etopósido

Tamoxifeno

Temozolomida

Trastuzumab

Ictus BCNU Focalidad neurológica

Cisplatino Síndrome stroke-like por metotrexate

Metotrexate

Toxicidad Cerebelosa Citarabina Dismetria, ataxia, disartria, nistagmo

5-Fluoruracilo

Parálisis de BCNU Oculomotores (III,IV,VI)

Pares Craneales Cisplatino Facial (VII)

Vincristina

Mielopatia Citarabina Nivel sensitivo,

Metotrexate Dolor lumbar,

Tiotepa Incontinencia

Meningitis aséptica Citarabina Cefalea, rigidez de nuca, fiebre

Metotrexate


No se deben olvidar otros posibles factores (metabólicos, infecciosos, paraneoplásicos,etc...) que pueden también afectar a la función nerviosa. Ante un paciente con historia clí-nica sugerente de neuropatía periférica, debemos tener en cuenta las diversas etiologíasque se resumen en la tabla 2.

En muchos pacientes, la neuropatía periférica puede suponer una toxicidad limitante dedosis. El tipo y grado de neuropatía va a depender de los agentes quimioterápicos y delos esquemas de tratamiento. Los pacientes con neuropatías previas, como los diabéti-cos, tienen un alto riesgo de desarrollar esta complicación.

En algunos pacientes, los signos y síntomas de neuropatía periférica van a progresar sema-nas e incluso meses tras la retirada del fármaco. Este empeoramiento fuera de tratamientoquimioterápico, ha sido bien documentado con agentes como la vincristina y el cisplatino.

Los avances en la terapéutica del cáncer permiten mayores intervalos libres de enfer-medad, lo que ha incrementado la importancia de la calidad de vida y de las secuelas tar-días del tratamiento, teniendo la neuropatía periférica, cuando es irreversible, unimportante impacto negativo sobre estos aspectos.

TABLA 2. Neuropatías periféricas en el paciente oncológico



I. Neuropatías periféricas paraneoplásicas

i. Neuronopatía sensitivas subagudas. (Síndrome de Denny-Brown)

ii. Neuropatía sensitivo-motora crónica

iii. Neuropatía asociada a gammapatía monoclonal

iv. Neuropatía sensitivo-motora aguda. (Síndrome de Guillain- Barre)

v. Neuropatía autonómica paraneoplásica

vi. Vasculitis paraneoplásica del nervio periférico

II. Neuropatías por compresión ó infiltración tumoral

i. Mononeuropatías

ii. Plexopatías

iii. Neurolinfomatosis

III. Neuropatías de causa nutricional

i. Tiamina-Vitamina B1

ii. Cobalamina-Vitamina B12

IV. Neuropatías inducidas por quimioterapia

V. Neuropatías producidas por radiación

VI. Neuropatías del enfermo crítico

VII. Neuropatías infecciosas


A continuación, se resumen, de forma breve, los principales efectos secundarios neuro-lógicos relacionados con los principales agentes quimioterápicos.

4. TOXICIDAD NEUROLÓGICA DE DIVERSOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

4.1 Agentes alquilantes

4.1.1 Sales de platinoLa neuropatía periférica es una toxicidad frecuente con estos fármacos. Es mayorcon cisplatino y oxaliplatino que con carboplatino. La neuropatía del cisplatino es pri-mariamente sensitiva y relacionada generalmente con dosis acumuladas superio-res a 400 mg/m2, aunque puede haber una gran variabilidad individual en estesentido. Los síntomas consisten en parestesias, ataxia, perdida de sensibilidad vi-bratoria y alteración en los reflejos tendinosos. La neuropatía puede persistir apesar de la suspensión del fármaco. Aunque carboplatino rara vez es causa de neu-ropatía periférica, sí hay descritas neuropatías sensitivas graves en pacientes tra-tados con altas dosis de este agente que previamente habían estado expuestos acisplatino.

La neuropatía periférica por oxaliplatino es un efecto adverso común, pudiendo seraguda y crónica. La neuropatía aguda ocurre en más del 90% de los pacientes ypuede comenzar durante la infusión o en las horas siguientes tras su administra-ción. Es habitualmente autolimitada y puede exacerbarse de manera muy caracte-rística por la exposición al frío. Se presenta en forma de parestesias distales yperiorales y en ocasiones, en el 1-2% de pacientes, con la aparición de disestesiasfaringolaringeas reversibles.

TABLA 3. Principales fármacos que causan con más frecuencia síntomas neurológicos en oncología


FármacosGrupofarmacológico

Efectos secundariosmás frecuentes

Efectos secundariosraros

Cisplatino Alquilante Neuropatía periférica Encefalopatía

Ototoxicidad Neuritis óptica

Signo Lhermitte Ceguera cortical

Neuropatía autonómica Leucoencefalopatíareversible posterior

Ictus

Carboplatino Alquilante Neuropatía periférica Neuritis óptica

Oxaliplatino Alquilante Neuropatía periférica Neuritis óptica

Encefalopatía


TABLA 3. Principales fármacos que causan con más frecuencia síntomas neurológicos en oncología(Continuación)

Por su parte, la neuropatía crónica es acumulativa y aparece en pacientes que hanrecibido dosis totales superiores a 540 mg/m2. Aunque es una neuropatía sensitiva,su intensidad puede afectar a actividades de la vida diaria como el manejo fino deobjetos o la escritura. A diferencia de la neuropatía del cisplatino, el pronóstico de



FármacosGrupofarmacológico

Efectos secundariosmás frecuentes

Efectos secundariosraros

Ifosfamida Alquilante Crisis Signos extrapiramidales

Coma

Aracniditis IT

Citarabina Alquilante Síndrome cerebeloso Neuropatía periférica

Toxicidad corneal

Meningitis aséptica IT

Metrotexate Antimetabolito Encefalopatía IT Mielopatía transversa

Stroke like síndrome

Leucoencefalopatía

5- Fluorouracilo Antimetabolito Síndrome agudo cerebeloso

Neuropatía periférica

Paclitaxel Antimicrotubulo Mialgias

Escotoma

Docetaxel Antimicrotubulo Neuropatía periférica

Vincristina Antimicrotubulo Neuropatía periférica Crisis

Atrofia óptica

Ceguera cortical

Talidomida Inmunomodulador Neurpatia periférica Cefalea

Somnolencia

Ixabepilona Antimicrotúbulo Neuropatía Periférica

Tamoxifeno Hormonal Ictus

Tromboembolismo

Retinopatía

Bortezomib Inh proteosoma Neuropatía periférica


la neuropatía por oxaliplatino es más favorable, ya que es más susceptible de re-solverse con la retirada del fármaco.

Muchos fármacos (ácido glutámico, vitamina E, amifostina, glutation) han sido usa-dos como tratamiento preventivo de la neuropatía inducida por sales de platino conresultados contradictorios y series cortas de pacientes. La administración de Vita-mina E a dosis de 300-600 mg/día ha mostrado en al menos 2 estudios aleatoriza-dos un efecto protector frente a la polineuropatía periférica inducida por cisplatino.

La ototoxicidad es un fenómeno también dosis dependiente y después de la neu-ropatía periférica el segundo efecto secundario neurológico más frecuente causadopor cisplatino. La perdida auditiva está asociada a altas frecuencias (>4000Hz) ysuele acompañarse de tinitus. Hay algunos datos que relacionan la toma de vita-mina E con una reducción en la incidencia de la ototoxicidad, por lo que puede re-comendarse su uso en determinados casos. Es interesante recordar el signo deLhermitte (sensación de descarga eléctrica con la flexión del cuello), que se ha des-crito en algunos casos en relación con tratamientos con sales de platino.

Complicaciones poco frecuentes son la encefalopatía, síndrome de leucoencefalo-patía reversible posterior, vestibulopatía, retinopatía y neuritis óptica.

TABLA 4. Fármacos antineoplásicos que causan raras veces síntomas neurológicos


Fármacos Grupo farmacológico Efectos secundarios

Busulfan Alquilante Crisis comiciales a altas dosis

Clorambucil Alquilante Crisis comiciales, encefalopatía, debilidad

Temozolomida Alquilante Cefalea

Ciclofosfamida Alquilante Encefalopatía. Visión borrosa

Hidroxiurea Antimetabolito Cefalea, encefalopatía, crisis comiciales

Capecitabina Antimetabolito Desorientación (raro)

Gemcitabina Antimetabolito Somnolencia (raro), parestesias

Topotecan Inhibidor topoisomerasa Cefalea y parestesias

Irinotecan Inhibidor topoisomerasa Alteraciones visuales transitorias

Etopósido Inhibidor topoisomerasa Polineuropatia sensitiva-motora

Neuropatía autonómica. Cefaleas

Sunitinib Inhibidor multikinasa Leucoencefalopatia reversible posterior

Bevacizumab Antiangiogénico Leucoencefalopatía reversible posterior

Sorafenib Inhibidor multikinasa Leucoencefalopatía reversible posterior

Trastuzumab Anticuerpo monoclonal Cefalea, insomnio, mareo, parestesias


4.1.2 IfosfamidaA dosis convencionales es el fármaco más neurotóxico. Aproximadamente el 10%de los pacientes expuestos presentan encefalopatía con altas dosis de ifosfamida.El cuadro clínico consiste en disfunción cerebelosa, alucinaciones, parkinsonismo,delirio y convulsiones. Los síntomas progresan en las primeras 24 horas y puedeevolucionar a coma, siendo muy raramente mortal. Los pacientes con insuficienciahepática y renal son los más susceptibles. El tratamiento y la prevención consistenen administrar tiamina o azul de metileno, aunque la mayoría de los pacientes me-joran espontáneamente sin tratamiento, por lo que el uso de azul de metileno, des-crito hace más de 10 años y basado únicamente en series de casos, podría no estarjustificado.

4.1.3 NitrosoureasLa Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) y Nimustina (ACNU) son agentes alqui-lantes que atraviesan barrera hematoencefálica y usados, especialmente en el tra-tamiento de tumores cerebrales. Estos fármacos presentan poca neurotoxicidad asus dosis habituales. Dosis altas de BCNU pueden ocasionar encefalomielopatía ycrisis comiciales. La administración intracarotídea de BCNU produce efectos neu-rotóxicos y pérdida visual hasta en un 50% de los pacientes. Los estudios de ima-gen, en pacientes tratados con BCNU intrarterial, muestran hallazgos similares a laradionecrosis en el territorio prefundido por el BCNU. El uso de Gliadel® (wafers deBCNU) en el tratamiento del glioblastoma multiforme se asocia complicacionescomo infecciones, problemas de cicatrización y edema cerebral.

4.1.4 TemozolomidaLa temozolomida, es un agente empleado especialmente en el tratamiento de tu-mores cerebrales y melanoma. Presenta poca toxicidad neurológica y, aunque estáasociado a la aparición de cefaleas, muchos síntomas neurológicos que presentanlos pacientes con tumores del SNC están relacionados con la enfermedad y nodeben ser atribuidos, en la mayor parte de los casos, al fármaco.

4.2 Antimetabolitos

4.2.1 MetotrexateSu toxicidad varía en función de la vía de administración y las dosis empleadas. Así,La meningitis aséptica es el efecto neurotóxico más común asociado con la ad-ministración intratecal, ocurriendo aproximadamente en el 10% de los pacientes. Laclínica consiste en cefalea, meningismo, rigidez de nuca y fiebre. La instauraciónde estos síntomas ocurre de manera brusca, de 2 a 4 horas después de la admi-nistración intratecal. El estudio de líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis y pro-teínas elevadas. Los síntomas son autolimitados y generalmente se resuelven en 72horas. La premedicación con corticoides puede prevenir este síndrome. El trata-miento posterior con metotrexate no esta contraindicado.




La mielopatía transversa es una rara complicación de la administración intrate-cal de metotrexate. La clínica consiste en dolor lumbar seguido de parálisis pro-gresiva ascendente, perdida sensitiva e incontinencia de esfínteres con ausenciade lesiones compresivas. Estos síntomas aparecen entre 30 minutos y 48 horastras la administración intratecal. No hay mejoría con el uso de esteroides, a dife-rencia de otras mielopatías. La mayoría de los pacientes mejoran, pero la exten-sión de la recuperación es variable. Se piensa que esta mielopatía es debida a unareacción idiosincrásica al fármaco, por lo que identificar previamente a los pa-cientes susceptibles no es posible. El tratamiento posterior con metotrexate estacontraindicado.

La encefalopatía subaguda es el efecto secundario más frecuente con la admi-nistración de altas dosis de metotrexate. Los síntomas consisten en déficits foca-les similares a los de la patología isquémica vascular, síndrome stroke-like,confusión y ocasionalmente crisis comiciales. El estudio de líquido cefalorraquídeo(LCR) y la TAC cerebral son inespecíficos. El electroencefalograma puede mostrarenlentecimiento difuso inespecífico compatible con encefalopatía. La patogénesisde este cuadro no está definida.

La toxicidad crónica por metotrexate consiste en una leucoencefalopatía que ocu-rre meses después de la administración del fármaco. La clínica consiste en deteriorocognitivo de moderado a severo, incluyendo las formas más graves hemiparesia,cuadriparesia, convulsiones y coma. Los hallazgos de neuroimagen muestran atro-fia cerebral y afectación de sustancia blanca. El curso clínico es variable, muchos pa-cientes permanecen estables, pero en otros, el cuadro puede ser progresivo y enocasiones mortal. No hay tratamientos efectivos.

La sobredosis accidental de metrotexate intratecal puede conducir a encefalopatía,mielopatía aguda y muerte. Los pacientes con sobredosis se tratan con glucarpi-dasa, para metabolizar metotrexate, leucovorin intravenoso y corticoides.

4.2.2 CitarabinaProduce escasa neurotoxicidad a dosis convencionales. Las altas dosis ocasionan unsíndrome cerebeloso agudo en más del 25% de pacientes. Los síntomas habi-tuales son disartria, nistagmo y ataxia. La interrupción del tratamiento conlleva unamejoría lenta, aunque solo en un 30% de los casos se alcanza una recuperacióncompleta.

El uso intratecal de citarabina puede producir una encefalopatía o una mielopatíasimilar a la producida por metotrexate. El uso de la presentación de liberación sos-tenida actualmente disponible, mantiene concentraciones del fármaco en LCR du-rante más de 14 días, se asocia a una alta frecuencia de meningitis aséptica, yhace necesaria la administración profiláctica de corticoides.



Otras complicaciones más raramente descritas son la neuropatía periférica, la ple-xopatía braquial, anosmia y toxicidad ocular.

No hay tratamientos efectivos para la toxicidad neurológica inducida por citarabina,aunque es importante destacar que en la mayoría de los casos los síntomas se re-suelven con la retirada del fármaco.

4.2.3 5-FluoruraciloA dosis convencionales ocasiona escasa neurotoxicidad. Con dosis altas puede pre-sentarse un síndrome cerebeloso agudo similar al descrito con la administraciónde citarabina que, habitualmente, mejora con la suspensión del fármaco.

4.2.4 CapecitabinaLas complicaciones neurológicas relacionadas con la administración de capecita-bina son raras. Menos de un 10% de los pacientes refieren cefalea, vértigos, in-somnio o parestesias. Ha sido descrito un cuadro de encefalopatía subaguda quecursa con confusión, perdida de memoria y cambios en sustancia blanca en los es-tudios de neuroimagen. Los síntomas normalmente desaparecen en pocos días conla retirada del fármaco.

4.3 Agentes antimicrotúbulo

4.3.1 TaxanosLa neuropatía periférica constituye el efecto neurológico secundario más frecuenteen este grupo terapéutico. Se presenta neuropatía periférica grado 3 ó 4 hasta enun 10% de los pacientes tratados con yaxanos, especialmente con paclitaxel.

Paclitaxel produce una neuropatía de predominio sensorial, que provoca funda-mentalmente hormigueos y dolor en manos y pies con perdida de reflejos osteo-tendinosos. También causa una neuropatía motora con afectación predominante demúsculos proximales. Dosis de 175 mg/m2 de paclitaxel producen una alta tasa deneurotoxicidad en comparación de dosis menores. Hay mayor incidencia de neuro-patía con los esquemas semanales respecto a los trisemanales. No hay diferenciasentre la administración en una hora de paclitaxel comparada con la infusión de 3horas. Se incrementa el riesgo de neurotoxicidad con dosis totales acumuladas ma-yores de 1.000 mg/m2, con la existencia de comorbilidades como la diabetes o conla administración concurrente de fármacos neurotóxicos, como el cisplatino. El me-canismo fisiopatológico de esta complicación no esta completamente aclarado, perogeneralmente se observa mejoría tras finalizar el tratamiento, aunque existen casosde neuropatía permanente e irreversible.

Otras neurotoxicidades potenciales de paclitaxel son neuropatías autonómicas, en-cefalopatías transitorias, toxicidad oftálmica -con escotomas transitorios- y mialgias,




que comienzan de forma característica entre uno y tres días tras el tratamiento yduran una media de cinco días.

Docetaxel presenta menor incidencia de polineuropatía (entre el 7% y 15% de lospacientes tratados) y en relación con las dosis acumuladas. La clínica es similar a laque se presenta con paclitaxel y que ha sido descrita con anterioriad.

No hay tratamientos claramente eficaces para la polineuropatía inducida por taxanos.La administración de amifostina no ha demostrado eficacia. Existen datos prome-tedores con la administración de Vitamine E que sugieren un efecto protector y unamenor incidencia de polineuropatía (ver más adelante). Del mismo modo existenestudios que muestran resultados favorables con el uso de glutamina, aunque setrata de pacientes tratados con dosis muy elevadas de paclitaxel y los resultados noson extrapolables a la práctica clínica habitual.

4.3.2 Alcaloides de la VincaLa Vincristina presenta como toxicidad limitante de dosis la neuropatía periférica.Clínicamente la vincristina causa una polineuropatía dolorosa, crónica, de recupera-ción tardía, siendo su manifestación inicial más característica la abolición del reflejoaquíleo. El tratamiento con dosis superiores a 5 mg provoca síntomas sensitivos enla mayoría de pacientes y síntomas motores con dosis acumuladas superiores a 30-50 mg. Vincristina también puede ocasionar neuropatías de pares craneales, espe-cialmente de los oculomotores, y neuropatías autonómicas con estreñimiento,impotencia e hipotensión ortostática.

Otros efectos secundarios son SIADH, encefalopatía, ceguera cortical, atetosis, par-kinsonismo y crisis comiciales.

No hay tratamientos eficaces para la neuropatía periférica inducida por vincristina.Tras la retirada del fármaco, la mejoría es gradual pudiéndose resolver en meses,pero en algunos pacientes puede persistir toxicidad residual de manera crónica.

Vinorelbina puede producir neurotoxicidad, aunque con una frecuencia muchomenor que vincristina, describiéndose sólo en el 10% de los pacientes tratados yprecisando para ello altas concentraciones plasmáticas. Es sin embargo importantetener en cuenta que con frecuencia se asocia a esquemas que contienen otros fár-macos neurotóxicos como cisplatino o taxanos, lo que puede condicionar un mayorriesgo de polneuropatía.

Vinflunina es un alcaloide de la vinca semisintético de tercera generación con ac-tividad en diversos tumores como cáncer de mama y cáncer de vejiga. Como agenteúnico y a dosis de 320 mg/m2 produce neuropatía sensorial en aproximadamente un12% de los pacientes, raramente grado 3-4.



4.3.3 EpotilonasLas epotilonas constituyen una nueva familia de citostáticos con efecto antimicro-túbulo. Ixabepilona es una epotilona con eficacia especialmente mostrada en el tra-tamiento de cáncer de mama metastásico. Los efectos adversos de ixabepilona sonsimilares a los presentados con paclitaxel e incluyen neuropatía periférica hasta enun 65% de los pacientes, alcanzando grado 3-4 (grave) hasta en un 15% de los pa-cientes. Se recomienda un descenso del 20% de la dosis en neuropatías grado 2que duran más de 7 días y en neuropatías grado 3. Neuropatías más graves obligana la retirada del fármaco. Como con paclitaxel debemos tener especial cuidado enpacientes predispuestos a sufrir polineuropatía como diabéticos o ancianos.

4.4 Inmunoterapia

4.4.1 InterferonesLos efectos neurotóxicos más frecuentes del tratamiento con diversos tipos de in-terferón son cefalea, letargia, encefalopatía y convulsiones. Generalmente se rela-cionan con dosis altas. Interferón alfa-2b está relacionado con riesgo de patologíaneuropsiquiátrica como psicosis, depresión y riesgo autolítico.

4.4.2 Interleucina-2La toxicidad de interleucina-2 es dosis dependiente. Las complicaciones más fre-cuentes son neuropsiquiátricas y ocurren hasta en un 30-50% de los pacientes. In-cluyen alteraciones cognitivas, alucinaciones y depresión. También se han descritodéficits focales neurológicos, leucoencefalopatía aguda y síndrome del túnel del carpo.

4.5 Anticuerpos monoclonales

4.5.1 RituximabLas complicaciones neurológicas con este anticuerpo son infrecuentes, aunqueestán descritas cefaleas, mialgias, vértigos y parestesias.

4.5.2 TrastuzumabMenos del 15% de las pacientes tratadas con trastuzumab padecen cefaleas, vérti-gos e insomnio. Las parestesias y la neuropatía periférica son aún más infrecuentes.

4.5.3 Fármacos antiangiogénicosRecientemente se han publicado casos que relacionan fármacos como bevacizu-mab, sorafenib y sunitinib con el síndrome de Leucoencefalopatía ReversiblePosterior. Este síndrome se caracteriza por la clínica neurológica (cuadro confusio-nal con alteraciones visuales, crisis comiciales y cefalea), hallazgos característicosen la neuroimagen y evolución satisfactoria con la retirada precoz del fármaco des-encadenante. Clásicamente este síndrome se relacionaba con fármacos como ci-closporina, tacrolimus, cisplatino e interferón.




4.6 Otros fármacos

4.6.1 TalidomidaLa neuropatía periférica es la principal complicación en el uso actual de la talidomida.Produce una neuropatía crónica sensitiva, siendo las parestesias en miembros inferio-res su principal manifestación. Su toxicidad es dosis dependiente e irreversible por loque cuando aparezcan signos iniciales de neuropatía debe considerarse suspender suuso. Lenalidomida, un derivado de talidomida, parece ser mucho menos neurotoxica.

4.6.2 BortezomibFármaco inhibidor del proteosoma, usado en el tratamiento del mieloma múltiple.Esta asociado a neuropatía sensitiva. En un estudio fase 2 de 202 pacientes, 31%desarrollaron neuropatía periférica, siendo grado 3 en un 12% de los casos.

4.6.3 TamoxifenoTamoxifeno provoca un incremento de episodios vasculares trombóticos, aumen-tando el riesgo de ictus. A altas dosis puede ocasionar encefalopatía y ataxia.

4.6.4 AntieméticosEs importante destacar las reacciones distónicas secundarias a antiguos fármacosantieméticos como metoclopramida. El tratamiento consiste en la retirada del fár-maco y la administración de anticolinérgicos en la fase aguda (Akineton® 1 amp i.m).Crisis oculógiras y distonías también han sido comunicadas con ondasetron.

4.6.5 CoticosteroidesLa miopatía ocurre en función de dosis diarias y acumuladas. Se pueden presentarsíntomas neuropsiquiátricos como episodios de depresión y de manía, especial-mente en pacientes susceptibles por tener antecedentes psiquiátricos.

5. EVALUACIÓN DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Es necesario recordar, por su importancia en la práctica clínica habitual, la necesidad deun mantener un estrecho control del paciente en tratamiento quimioterápico con fárma-cos neurotóxicos. La neuropatía periférica es el efecto secundario neurológico más fre-cuente y limitante de dosis. Se debe interrogar al paciente acerca de la aparición o elagravamiento de síntomas de neuropatía, realizando una valoración de la función motora,sensitiva y autonómica antes y después de cada tratamiento (tabla 5).

Hay que ser especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo de desarro-llar neuropatías como ancianos, diabéticos o pacientes malnutridos (tabla 6). Así mismolos pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clínicas de la neu-ropatía periférica y las maneras de evitarlas (ej.: evitando la exposición al frío), sus posi-bles consecuencias en las actividades de la vida diaria y posible irreversibilidad.



TABLA 5. Escalas de valoración de neuropatía periférica

TABLA 6. Factores de riesgo para desarrollar neuropatía

6. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA POLINEUROPATÍA PERIFÉRICA

Una vez desencadenada la neuropatía, si ésta es clínicamente relevante, el fármaco neu-rotóxico debe ser, por norma general, suspendido, pues el mantenimiento del agente res-ponsable hará progresar la sintomatología.



Escala Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

NCI-CTCversión 3Motor

Asintomático,debilidad solo enexploración

Debilidad, nointerfiere enactividades vida diaria

Debilidad queinterfiere enactividades vida diaria

Incapacidad, ejemploparálisis

NCI-CTCversión 3sensitivo

Asintomático,disminución dereflejos o parestesiasque no interfierencon función

Alteración sensorial oparestesias que nointerfierenactividades vidadiaria

Alteración sensorial oparestesias queinterfierenactividades vidadiaria

Incapacidad

WHO Parestesias y/oalteración reflejos

Parestesias gravesy/o debilidadmoderada

Parestesiasintolerables y/operdida motora grave

Parálisis

ECOG Reflejos disminuidoParestesias levesEstreñimiento leve

Reflejos ausentesParestesias gravesDebilidad moderada

Perdida sensorialincapacitante, dolorneuropaticodisfunción vesical

Disfunción respiratoria2º a debilidad,Paralisis que precisade silla de ruedas

AlcoholismoDiabetesEnfermedades reumatológicasEnfermedades tiroideasEnfermedad inflamatoria intestinalAntecedente de exposición a metales pesadosNeuropatías hereditarias como Charcot-Marie-Tooth


El principal tratamiento es el sintomático, en especial del dolor neuropático asociado. Mu-chas recomendaciones sobre el uso de de fármacos para tratar esta complicación, están ba-sadas en estudios para el tratamiento de la neuropatía diabética y neuralgia postherpética.

6.1 AnalgésicosEl dolor neuropático clásicamente se ha relacionado con una pobre respuesta a los fár-macos no opioides. Durante mucho tiempo se ha considerado que el dolor neuropáticoera también resistente al tratamiento con opioides. Existen datos recientes que apoyanque opioides como tramadol y oxicodona tienen efecto analgésico en pacientes con dolorneuropático. La asociación de oxicodona y gabapentina es superior a gabapentina sola. Delmismo modo, la asociación de morfina y gabapentina es especialmente útil. Reciente-mente la pregabalina, sola o en asociación con opioides mayores como la oxicodona seha mostrado también eficaz en el tratamiento del dolor neuropático (ver apartado 6.3).

6.2 AntidepresivosLos antidepresivos han demostrado ser efectivos para proporcionar analgesia en eldolor neuropático. El fármaco más utilizado es la amitriptilina. Entre los nuevos fárma-cos antidepresivos destacan los inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninay noradrenalina como venlafaxina que pueden ser tan efectivos como amitriptilina conuna mejor tolerancia.

Amitriptilina. (comp 25 mg, comp 50 mg, comp 75 mg). En el tratamiento del dolor,se inicia con una dosis de 10-25 mg/24 horas, que se aumenta hasta encontrar el efectodeseado, por lo general sin sobrepasar los 75 mg/día. La sedación es uno de los prin-cipales efectos secundarios que puede minimizarse con la administración nocturna.También pueden aparecre los derivados de su efecto anticolinérgico (retención urina-ria, sequedad bucal...). Su efecto analgésico se manifiesta a los pocos días de su ad-ministración.

Venlafaxina (comp 37,5 mg, comp 50 mg, comp 75 mg, retard caps 75 mg, retard150 mg). La dosis inicial es de 37,5 mg/12 horas, que se aumenta a razón de 37,5 mgcada 3 días hasta 75-225 mg en tomas divididas.

6.3 AnticonvulsivantesLos fármacos antiepilépticos son una opción importante en el tratamiento del dolorneuropático, considerándose actualment primera línea de tratamiento.

Carbamacepina (comp 200 mg, comp 400mg). Dosis inicial 200 mg/ vo por la noche,que se puede aumentar en las semanas siguientes a 200 mg/12 h, o a 200 mg/8h.Uso limitado por su perfil de toxicidad.

Los nuevos fármacos anticonvulsivantes como gabapentina o pregabalina presentanmenor toxicidad con una eficacia similar o incluso superior.



Gabapentina (caps 300 mg, caps 400 mg, comp recub 600 mg, comp recub 800 mg).La dosis inicial es de 300 mg, 3 veces al día, que se incrementa 300 mg/día mante-niendo las 3 tomas diarias; la dosis recomendada es de 1.800-3.600 mg/día. Su elimi-nación es por vía renal, por lo que precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal.Posee una excelente tolerancia. Los efectos adversos más comunes son somnolen-cia, vértigo, ataxia y astenia. Otros posibles efectos son edema periférico, aumento depeso y molestias gastrointestinales.

Pregabalina (comp 75 mg, comp 150 mg). Tiene un perfil de actividad farmacológicamuy similar al de gabapentina. Su farmacocinética es lineal. El 98% de la dosis se eli-mina por vía renal. Sus dosis deben reducirse en insuficiencia renal. Las dosis varíanentre 150 mg y 600 mg al día, que se administran en 2 tomas, comenzando las dosisprogresivamente desde 75 mg/día según la tolerancia.

6.4 Agentes neuroprotectoresMuchos fármacos han sido usados como tratamiento preventivo de la neuropatía in-ducida por quimioterapia. Varios medicamentos que demostraron eficacia en estudiosen vitro o en modelos animales no lo hicieron en ensayos con pacientes (tabla 7).

Un efecto protector para las infusiones de calcio con magnesio fue observado en pa-cientes que recibieron oxaliplatino y gluconato calcico y sulfato de magnesio antes ydespués de la infusión de oxaliplatino. Se diseñaron 2 estudios fase III controlados conplacebo para pacientes en tratamiento con oxaliplatino (el ensayo CONCEPT para colonmetástasico y el ensayo N04C7 para tratamiento adyuvante) Un análisis interino del en-sayo CONCEPT encontró una tasa de respuesta menor en el brazo de los pacientes tra-tados con calcio y magnesio por lo que el ensayo fue suspendido, así como elreclutamiento para el ensayo N04C7.

TABLA 7. Fármacos con resultados negativos en neuroprotección en estudios con pacientes



Fármacos Probado en:

Acido glutámico neuropatía inducida por vincristina

Org-2766 neuropatía inducida por vincristina y cisplatino

Amifostina neuropatía inducida por paclitaxel y cisplatino

Glutation neuropatía por cisplatino

Gluconato calcico + Sulfato Mg neuropatía por oxaliplatino ( ensayo CONCEPT)

Carbamacepina neuropatía por oxaliplatino

Xaliproden neuropatía por oxalplatino


Se disponen de datos iniciales muy prometedores para algunos agentes, como ami-fostina, xaliproden, glutamina o vitamina E. En global, se requieren ensayos apropiados,con el número suficiente de pacientes, para confirmar el efecto neuroprotector de laintervención y para descartar interferencias con el tratamiento antineoplásico.

Existen al menos tres estudios aleatorizados que muestran un efecto protector frenteal desarrollo de polineuropatia por paclitaxel y cisplatino con el uso de Vitamina E, adosis de entre 300 y 600 mg/día, por lo que en ausencia de otros agentes activos puedeconsiderarse una alternativa útil en pacientes de riesgo (tabla 8). Del mismo modo, re-cientemente se ha mostrado un efecto protector con el uso de Glutamina en la pre-vención de la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino, con dosis de 15 mg cada 12 horasadministrados en los 7 primeros días tras la administración de la quimioterapia (tabla 8).

No hay que olvidar el tratamiento rehabilitador, imprescindible en los pacientes con sín-tomas motores, la cirugía en caso de neuropatías compresivas, y otros tratamientossintomáticos, como ciertas medidas de soporte en caso de neuropatías autonómicas.

TABLA 8. Fármacos con resultados positivos en neuroprotección en estudios con pacientes

7. CONCLUSIONES

La presencia de síntomas neurológicos es muy frecuente en el paciente con cáncersiendo su etiología muy diversa. De todas las posibles causas la toxicidad neuroló-gica inducida por agentes antineoplásicos, especialmente quimioterapia constituyeun problema de interés frecuente y magnitud creciente, debido a la incorporación alarsenal terapéutico de algunos agentes como taxanos, oxaliplatino, epotilonas o nue-vos alcaloides de la vinca que presentan neurotoxidad como uno de sus efectos ad-versos más característicos. Los efectos secundarios neurológicos pueden ser enocasiones limitantes de dosis y por tanto repercutir negativamente en la eficacia deltratamiento, así como alterar de manera importante la calidad de vida de los pa-cientes.


Fármacos Dosis Tipo de toxicidad tratada

Vitamina ENeurology. 2005Support Care Cancer. 2006J Clin Oncol. 2003

300-600 mg/día Neuropatía por PaclitaxelNeuropatía por Cisplatino

GlutaminaOncologist. 2007

15 mg/12 h Neuropatía por Oxalipatino


Es necesario recordar, por su importancia en la práctica clínica habitual, la necesidad deun mantener un estrecho control del paciente en tratamiento quimioterápico con fárma-cos neurotóxicos, siendo especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgode desarrollar neuropatías como ancianos, diabéticos o pacientes malnutridos. Así mismolos pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clínicas de la neu-ropatía periférica y las maneras de evitarlas para anticiparse a las posibles consecuen-cias en las actividades de la vida diaria y a una potencial irreversibilidad.

En lo que se refiere al tratamiento farmacológico de la toxicidad neurológica inducida porquimioterapia, el tratamiento con analgésicos, antidepresivos y anticonvulsivantes puedeser de utilidad. El uso de agentes neuroprotectores es más controvertido, aunque exis-ten resultados prometedores en algunos casos con el uso de vitamina E y glutamina.

8. BIBLIOGRAFÍA

1. Weiss RB. Miscellaneus Toxicities. En DeVita VT Hellman S, Rosenberg SA, eds. Can-cer Principles Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins 2005;2602-15.

2. Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principios de Neurología, 6º edición. 1º edición enespañol. México. McGraw-Hill Interamericana, 1999.

3. Sul JK, DeAngelis LM. Neurologic complications of cancer chemotherapy. SeminOncol 2006; 33: 324-32.

4. Hildebrand J. Neurological complications of cancer chemotherapy. Curr Opin Oncol2006; 18: 321-4.

5. Walker M, Ni O. Neuroprotection during chemotherapy. Am J Clin Oncol 2007; 30:82-90.

6. López Martín A, Paz-Ares Rodríguez L. Manejo de la toxicidad neurológica. En CampsHerrero C, Carulla Torrent J, Casas Fernández de Tejerina A, González Barón M, Sanz-Ortiz J, Valentín V eds. Manual SEOM de Cuidados Continuos. 2004; 223-38.

7. Navarro Martín LM, Alañá García M, Rodríguez Sánchez CA. Neuropatías Periféricas.En Carulla Torrent J, Casas Fernández de Tejerina A. Uso de los fármacos antiepilep-ticos en oncología. Guía SEOM 2006; 71-92.

8. Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, et al. 2002 update of recomendation for theuse of chemotherapy and radiotherapy protectans: clinical practice guidelines of theAmerican Society of Clinical oncology. J Clin oncol 2002; 20: 2895-903.




9. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of bortezomib in relap-sed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 2069-617.

10.Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheral nerves. Curr OpinNeurol 2005; 18: 598-603.

11.Ocean AJ, Vahdat LT. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: pathogenesisand emerging therapies. Support Care Cancer 2004; 12: 619-25.

12.Cersosimo RJ. Oxaliplatin-associated neuropathy: a review. Ann Pharmacother. 2005;1: 128-35.

13.Lee JL, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by microtubule stabilizing agents.J Clin Oncol 2006; 24: 1633-42.

14.Apfel SC, Zochodne DW. Thalidomide neuropathy. Too much or too long. Neurology2004; 62: 2158-59.

15.Kalkanis JG, Withworth C, Rybak LP: Vitamin E reduces cisplatin ototoxicity. Laryn-goscope 2004; 114: 538-42.

16.Hipert F, Stähle A, Tomé O et al. Neuroprotection with amifostine in the first line tre-atment of advanced ovarian cancer with carboplatino/paclitaxel-based chemotherapy:a double-blind, placebo controlled, randomized phase II study from the Arbeitsgemein-schaft Gynákologische Onkologie (AGO) Ovarian Cancer Study Group. Support CareCancer 2005; 13: 797-805.




Hospital Universitario Virgen del Rocío.Sevilla

Capítulo10TRATAMIENTO

DE LAS METÁSTASISÓSEAS EN ONCOLOGÍA:

NUEVAS PERSPECTIVAS Y APORTACIONESDESDE LA BIOLOGIA MOLECULAR

ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINAMª JOSÉ FLOR ONCALAJESÚS CORRAL JAIME


Tratamiento de las Metástasis Óseas en Oncología


ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN

1.1 Prevalencia e impacto de las metástasis óseas

1.2 Biología de las metástasis óseas

2. TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS

2.1 Objetivos del tratamiento

2.2 Parámetros de valoración

2.3 Utilización de bifosfonatos en el tratamiento de las metástasis óseas

2.4 Acontecimientos adversos secundarios al uso de bifosfonatos

3. NUEVAS APORTACIONES DESDE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

3.1 Fundamentos de Inhibición de la resorción ósea frente al ligando RANKL

3.2 Utilización de Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de las metástasis

óseas. Experiencia clínica con Denosumab

3.3 Efectos secundarios potenciales

4. CONCLUSIONES

5. BIBLIOGRAFÍA


1. INTRODUCCIÓN

1.1 Prevalencia e impacto de las metástasis óseasUna de las características más agresivas y distintivas del cáncer en general, es su ca-pacidad para producir metástasis(1, 2). El esqueleto es la localización más frecuente demetástasis en muchos tumores sólidos. La prevalencia de metástasis óseas (MO) esmayor en los tumores de mama y próstata (65-75%), tiroides (60%), pulmón (40%) yvejiga urinaria (30-40%)(3).

Las metástasis óseas afectan a muchos pacientes oncológicos con enfermedad avanzaday con frecuencia producen complicaciones esqueléticas como dolor, fracturas patológicas,compresión medular ó hipercalcemia etc., que precisan en múltiples ocasiones tratamientocon radioterapia y con cirugía(4-7) (figura 1). Generalmente, las metástasis óseas acarreanuna morbilidad muy importante produciendo una disminución de la movilidad y con ello dela autonomía personal y de la función social, todo lo cual afecta la calidad de vida del paciente.Además, las metástasis óseas influyen negativamente en los tiempos de supervivencia ypor tanto en el incremento de la mortalidad. Como consecuencia de todo lo anterior se pro-duce un aumento de los costes sanitarios y se percibe la necesidad de instaurar tratamientosque desde un abordaje multidisciplinar impidan de forma eficaz su aparición y desarrollo.

FIGURA 1. Prevalencia de complicaciones esqueléticas por metástasis óseas en los pacientesoncológicos


• Lipton A, Theriault RL, et al Cancer 2000; 88: 1082-1090• Rosen SL et al. Cancer 2004; 100: 2613-2612

• Berenson JR, Lichtenstein A, et al. J Clin Oncol. 1998; 16: 593-602• Saad F, Gleason DM, Murray R et al. JNCI; 2002; 94: 1458-68

60

50

40

30

20

10

0Mama Próstata Mieloma CNMP y otros

Fractura Patológica Radioterapia Cirugía Compresión Medular


1.2 Biología de las metástasis óseasActualmente disponemos de una gran cantidad de información acerca de los factoreslocales y sistémicos que regulan la fisiología de la remodelación ósea. El mayor cono-cimiento de todos estos mecanismos así como de los sistemas de señales que influ-yen a nivel molecular nos está permitiendo actuar cada vez más y mejor frente a lasalteraciones del metabolismo óseo, entre las que se encuentran las metástasis óseas.

Recordando la fisiología vemos como al inicio de la 3ª década de la vida se alcanza lamasa ósea máxima. La masa ósea está formada por células y por matriz extracelular.Para su mantenimiento, el tejido óseo experimenta dos fases de remodelado conti-nuo con objeto de abastecer las demandas orgánicas de calcio y fósforo y las tensio-nes mecánicas del esqueleto. Por una parte, se produce la resorción ósea, de unas 3semanas de duración, mediante los osteoclastos que son células de la línea monocito-macrófago con capacidad para producir resorción de la matriz. Por otra, se produce laformación ó remodelación de hueso, de unos 3-4 meses de duración, llevada a cabopor los osteoblastos que se ocupan de organizar la matriz extracelular.

En ambas fases intervienen numerosos factores locales y sistémicos de naturaleza en-docrina e inmunológica, regulando el metabolismo del calcio y la dirección del recam-bio óseo (tabla 1). Los factores locales modulan el efecto final y, a su vez, modifican laconcentración de las hormonas y la respuesta biológica a nivel de los osteoblastos y lososteoclastos. De este modo se consigue un balance que se altera con la llegada de lascélulas tumorales, pudiendo producirse un aumento de la resorción sobre la formaciónósea con las consiguientes lesiones osteolíticas ó un aumento del número de ciclos deremodelado óseo y junto a las áreas de resorción habrá otras con un incremento de laformación ósea, en forma de metástasis osteoblásticas o mixtas.

TABLA 1. Factores hormonales que afectan al metabolismo óseo



PTHHr. Paratiroidea

Se secreta por las glándulas paratiroides Mantiene la calcemia. Aumenta laresorción ósea, la resorción tubular de calcio y la absorción intestinal de calcio.Estimula la síntesis renal de Vit. D y aumenta la calcemia. Su secreción aumentacuando desciende la calcemia

Vitamina D Se sintetiza en la piel por la acción de la luz solar sobre el 7-dehidrocolesterol. Setransforma en el riñón por estímulo de la PTH en 1,25- Vit. D para tener actividadbiológica. Produce un aumento de la absorción intestinal de calcio, mantiene losniveles normales de calcemia y contribuye a la mineralización del hueso

Calcitonina Es secretada por las células C del tiroides. Disminuye la resorción ósea y lareabsorción tubular de calcio. Su secreción se estimula por el aumento de la calcemia

Otras hormonas:esteroides gonodalesy suprarrenales,tiroxina, insulina y hr.del crecimiento

Su secreción no depende de la concentración extracelular de calcio


Las células de la estirpe osteoblástica están implicadas en la función y diferenciaciónosteoclástica a través del factor RANKL (Ligando Receptor del Activador del FactorNuclear Kappa-B), presente en su membrana. El factor RANKL es miembro de la familiade ligandos del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Su producción es mayor en las cé-lulas indiferenciadas del estroma y se reduce a medida que maduran los osteoblas-tos. Estimula la diferenciación, la fusión y la supervivencia de las células precursorasde osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. De este modo,aumenta la expansión de la masa osteoclástica y la resorción ósea(8).

Los efectos de RANKL se producen al activar, mediante su unión, un receptor especi-fico: el RANK. Se trata de una proteína transmembrana expresada por los osteoclas-tos. La unión de RANK (Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B) con suligando (RANKL) activa una cascada de intracelular que conduce a la diferenciación yactivación de los osteoclastos.

Por otra parte, se ha identificado la Osteoprotegerina (OPG) que es una proteína queinhibe el desarrollo de los osteoclastos. Es también miembro de la familia de recepto-res del TNF y funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no an-clados a la membrana. Actúa como un receptor señuelo que se une al RANKL, loneutraliza y ocupa e impide su unión con el RANK. Inhibe la diferenciación, la fusión yla supervivencia de las células precursoras de osteoclastos, bloquea su activación e in-duce a su apoptosis (figura 2).

FIGURA 2. Sistemas de señales: RANK, RANKL y Osteoprotogerina (OPG): Formación, activacióny supervivencia de los osteoclastos inhibidas por la OPG


RANKLRANKOPG

Factores de crecimientoHormonasCitocinas

CFU-M

Osteoclasto antesde la fusión

Osteoclastomultinucleado

Osteoclasto inactivo

RANK, Receptor activador del factor nuclear Kappa BCFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos

Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337-342


Vemos por tanto que las células de estirpe osteoclástica para diferenciarse y madurardeben tener contacto directo con los osteoblastos, mediante la unión de un receptor asu ligando presentes en las respectivas membranas. Cuando hay suficiente OPG en elmedio, esta proteína se unirá al RANKL de los osteoblastos impidiendo su interacción conel RANK de los precursores osteoclásticos lo que frenara el proceso de resorción ósea.

El balance óseo se altera con la llegada de las células tumorales. Puede producirseun aumento de la resorción sobre la formación ósea ó un aumento del número de ci-clos de remodelado óseo y junto a las áreas de resorción habrá otras con un incre-mento de la formación ósea.

Las metástasis óseas se clasifican como osteolíticas, caracterizadas por la destruc-ción del tejido del hueso normal y osteoblásticas con formación ectópica de hueso re-ticular. Esta distinción no es absoluta. Muchos pacientes presentan simultáneamentemetástasis osteolíticas y osteoblásticas y asimismo, de forma individual, las metásta-sis pueden contener simultáneamente componentes osteolíticos y osteoblásticos. Enambos tipos de lesiones existe una alteración del remodelado óseo.

2. TRATAMIENTO DE LAS METASTÁSIS ÓSEAS

2.1 Objetivos y beneficios del tratamiento Las metástasis óseas provocan una morbilidad significativa. Como complicaciones másimportantes cabe destacar las siguientes: dolor óseo intenso, fracturas espontáneas,compresión medular e hipercalcemia maligna. Las estrategias tradicionales paliativasincluyen los tratamientos antineoplásicos sistémicos (quimioterapia ó terapia bioló-gica), radionúclidos y radioterapia para el tratamiento del dolor localizado secundario ametástasis óseas o para estabilizar lesiones óseas y evitar fracturas inminentes. Deigual modo, la cirugía ortopédica para tratar y para evitar fracturas ó compresión me-dular. Junto a todos estos tratamientos debe utilizarse el tratamiento de soporte másconveniente, principalmente para aliviar el dolor bien con AINEs ó con opiáceos.

Además de estas intervenciones paliativas en los últimos años se han introducido losbifosfonatos, tanto para el tratamiento como para la prevención de las complicacionesóseas secundarias a metástasis óseas y, más recientemente, los anticuerpos mono-clonales como el Denosumab.

2.2 Parámetros de valoración de los tratamientosLos Bifosfonatos inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos, de ahí su em-pleo en el tratamiento de las metástasis óseas y en la protección del esqueleto de la os-teoporosis. Presentan grandes diferencias en su estructura, en su potencia y en suspropiedades físico-químicas y biológicas. Los nuevos bifosfonatos nitrogenados (BF-N)como el ibandronato, pamidronato, risendronato y zolendronato son varias veces más po-tentes que los bifosfonatos de la anterior generación (etidronato, tiludronato y clodronato).




Los efectos clínicos beneficiosos de los bifosfonatos se han evaluado siguiendo crite-rios de valoración combinados que incluyen datos de todos los episodios clínicamenterelevantes, ya que tanto los efectos del tratamiento como la morbilidad de la enfer-medad constan de múltiples aspectos, (tabla 2).

TABLA 2.

El principal criterio clínico de valoración combinado es el de Episodio Óseo queincluye eventos tales como fracturas espontáneas, radioterapia ósea, compresiónmedular, cirugía ósea e hipercalcemia maligna. La FDA ha indicado como criteriode valoración a elegir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio. Es impor-tante valorar también los episodios posteriores en forma de tasa de morbilidad es-quelética (TME) y tasas periódicas de morbilidad esquelética (TPME) que evalúanel número de episodios que aparecen durante un período determinado (ej. episo-dios/año). Como los episodios óseos muestran una frecuencia y variación consi-derable y además no presentan una distribución aleatoria sino que surgenagrupados, es preciso efectuar análisis de regresión. Estos análisis permiten defi-nir un modelo de todos los episodios y el tiempo transcurrido entre ellos teniendoen cuenta las variaciones inter e intraindividuales de las tasas de episodios. Lamejor opción es el análisis de episodios múltiples de Andersen-Gill que calcula elriesgo relativo (RR) e indica el grado en el que un tratamiento completo modificael riesgo de episodios óseos con respecto a otro por lo que un RR menor a 1, in-dicaría un riesgo favorable. Se han descrito también métodos no paramétricos quecalculan la incidencia acumulada de complicaciones óseas y tienen en cuenta losdatos censurados adecuadamente de forma que consideran las muertes ó retira-das del estudio por otros motivos.


OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• Prevención de las complicacionesesqueléticas/episodios óseos

• Retraso del inicio de lascomplicacionesesqueléticas

• Reducción de la tasa de aparición decomplicaciones

• Reducción del número de complicacionesy/ó retraso en el tiempo hasta la primeray posteriores complicaciones con lo quesereduce la morbilidad esquelética global

VARIABLE DE VALORACIÓN

• Porcentaje de pacientes con uno ó variosepisodios

• Tiempo hasta el primer episodio• TME ó Tasa de Morbilidad Esquelética

(episodios por año) y TPME ó Tasa de Períodode morbilidad esquelética (nº de períodosde 12 semanas en los que un pacienteexperimenta nuevos episodios óseos divididopor el nº de períodos del estudio)

• Análisis de episodios múltiples (expresado enrazón de riesgos)


Entre los objetivos principales del tratamiento de las metástasis óseas está el mante-nimiento de la Calidad de Vida. La reducción y el retraso de las complicaciones es-queléticas y la morbilidad asociada a ellas y su repercusión en la calidad de vida sonesenciales. Para ello se insiste en la necesidad de su valoración a través de diferentesinstrumentos(10). Entre ellos se ha utilizado el Spitzer QoL que consiste únicamente en5 items, actividad, vida diaria, estado de salud, necesidad de soporte y apariencia fí-sica(11). Otros estudios han utilizado el EORTC QLQ-C30 que consiste en 30 items sub-divididos en 5 escalas funcionales: función física, funcional, cognitiva, emocional ysocial. Sin embargo se considera que ninguna de las dos satisface plenamente los as-pectos de la calidad de vida relacionados con las complicaciones de las metástasisóseas tales como movilidad, afectación funcional y los efectos colaterales de la pro-gresión ósea (fracturas patológicas, hipercalcemia y compresión medular). Existe unanecesidad urgente de desarrollar un instrumento específico(12).

Como parámetros de laboratorio se han introducido recientemente los marcadores se-rológicos del recambio óseo. Son muy prometedores para intentar identificar los pa-cientes que responden y/ó pueden beneficiarse del tratamiento. Entre ellos, los másutilizados son el telopéptido urinario (N-terminal cross-linked type I collagene telopep-tide -uNTx-) y el telopéptido colágeno (C-terminal cross-linked type I collagen telopep-tide -CTX-). La elevación de los niveles de uNTX seria un signo predictivo de apariciónde nuevos eventos óseos y por el contrario su disminución significaría una reducciónde eventos óseos y mejora de los síntomas.

2.3 Utilización de los bifosfonatos en el tratamiento de las metástasis óseasLos bifosfonatos han demostrado ser, hasta el momento actual, una buena opción te-rapéutica para reducir, retrasar y prevenir las complicaciones esqueléticas asociadas ametástasis óseas. Por ello, controlan y reducen el dolor, mantienen y restablecen la mo-vilidad del cuerpo, la función social y la calidad de vida.

En la paliación del dolor, los bifosfonatos proporcionan una opción adicional a la radio-terapia, cuya indicación preferente es para el dolor localizado, ya que son útiles en eldolor óseo generalizado y en las recurrencias del dolor en áreas previamente irradiadas.Aproximadamente la mitad de los pacientes muestran una mejoría significativa deldolor y este efecto suele ser independiente de la naturaleza del tumor subyacente yde la apariencia radiológica de las metástasis.

Al final de los años 90, como resultado de grandes ensayos clínicos randomizados, losbifosfonatos se convirtieron en el estándar del tratamiento y de la prevención de lascomplicaciones relacionadas con las metástasis óseas en los pacientes con cáncer demama y mieloma múltiple(13). Posteriormente demostraron beneficios en los pacientescon metástasis óseas secundarias a otros tumores, incluido el cáncer de próstata (Saad)(14), cáncer de pulmón (Rosen)(15) y otros tumores sólidos. Este uso profiláctico delos bifosfonatos en el manejo de las metástasis óseas ha tenido un impacto muy be-




neficioso en la frecuencia y gravedad de la morbilidad esquelética alcanzando un 30-50% de reducción de la aparición de eventos óseos de la que ha resultado un impor-tante beneficio de la calidad de vida y de mejora de la función.

Por otra parte, en estadios iniciales del cáncer no metastásico, los ensayos clínicoshan demostrado que los bifosfonatos previenen la pérdida ósea inducida por los trata-mientos oncológicos secundarios a la deprivación hormonal (POITC)(16-18) especialmentesi el paciente tiene una densidad mineral baja o presenta factores de riesgo para eldesarrollo de fracturas ante mínimos traumas(19). En este contexto, el acido zoledrónicoadministrado cada 6 meses, el ibandronato oral mensual y el risendronato semanalhan demostrado prevenir la perdida ósea asociada al uso de inhibidores de la aroma-tasa en cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.

Existen también evidencias científicas sobre la utilidad de los bifosfonatos para prevenirla aparición de metástasis óseas(20-22). Inicialmente se realizaron estudios con Clodro-nato que no demostraron mejoras en la supervivencia(23). Posteriormente se iniciaronvarios ensayos con zolendronato en comparación con clodronato o ibandronato entrelos que destaca en ensayo AZURE, el NSABP-B-34 y el S0307. Mas recientemente elensayo ABCSG-12, prospectivo y aleatorizado, compara el uso preventivo de zolen-dronato frente a no bifosfonatos adicionales junto a un régimen de hormonoterapiaconsistente en tamoxifeno + goserelina ó anastrozol + goserelina en pacientes pre-menopáusicas que no habían recibido tratamiento con quimioterapia. Los resultados,presentados en ASCO 2008 muestran una reducción del 36% del riesgo de recurren-cia tanto locoregional como a distancia, menor tasa de metástasis óseas y no óseas ymenor tasa de recurrencia en la mama contralateral(24).

2.4 Acontecimientos adversos secundarios al uso de bifosfonatosLos acontecimientos adversos (AA) secundarios al uso de bifosfonatos son general-mente controlables. Los AA relacionados con el efecto resortivo de los BF consistenen osteomalacia e hipocalcemia. La hipocalcemia puede prevenirse con el empleo decalcio y vitamina D desde el inicio del tratamiento.

Los AA no relacionados con sus efectos resortivos incluyen las reacciones de faseaguda, problemas gastrointestinales, reacciones locales en el lugar de punción y menosfrecuentemente nefrotoxicidad y uveitis. Las reacciones de fase aguda son transitorias,se caracterizan por la aparición de fiebre y mialgias y se dan en un 15-30% de los pa-cientes generalmente tras la primera infusión de un bifosfonato nitrogenado. No sonun motivo para suspender su administración y se tratan y previenen bien con analgé-sicos (paracetamol ó ibuprofeno). La nefrotoxicidad se caracteriza por una elevación dela concentración sérica de creatinina y una posible necrosis tubular aguda, las cualesse han observado con mayor frecuencia con tiempos rápidos de infusión. Para su mi-nimización deben seguirse las recomendaciones de los tiempos de administración y lospacientes deben tener una hidratación adecuada, (tabla 3).



TABLA 3. Ajuste de la dosis de zometa según aclaramiento de creatinina

En los últimos años se ha descrito la osteonecrosis de mandíbula (ONM), complicacióninfrecuente pero grave asociada principalmente al uso de bifosfonatos nitrogenados po-tentes sobre todo en el tratamiento del mieloma múltiple y del cáncer de mama. La in-fección (osteomielitis) en los lugares de traumatismos dentales/mandibulares puedecontribuir a causar el trastorno. El riesgo de sufrir ONM depende del tiempo y de ladosis. Otros posibles factores de riesgo son la Quimioterapia y los esteroides.

3. NUEVAS APORTACIONES DESDE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

3.1 Fundamentos de inhibición de la resorción ósea frente al ligando ranklComo comentamos anteriormente, el hueso es el tejido diana de metástasis óseas envarios tipos de tumores. Esto es debido por una parte a la propia irrigación ósea y tam-bién a la gran variedad de tipos celulares y factores de crecimiento IGF-1, FGF, PDGF,etc., que ejercen una gran atracción para las células cancerosas y constituyen un medioadecuado para el crecimiento celular. El tejido óseo constituye el mayor reservorio deTGF-B, un potente factor de crecimiento que regula multitud de procesos celulares(25).

La atracción de las células neoplásicas por los huesos es debida a las propiedades delas propias células y a factores del entorno. Esto se explica por la hipótesis del “seedand soil”(26) (Stephen Pager, 1889) que compara la compatibilidad que debe existir entre“la semilla y la tierra fértil”(27). Para que se produzcan las metástasis óseas es necesarioque las células neoplásicas queden retenidas en los sinusoides de la médula ósea, mi-gren y atraviesen la pared vascular y se adhieran a la matriz extracelular de la superfi-cie ósea del periostio para poder estimular a osteoblastos y osteoclastos.

El receptor del activador del factor nuclear kappa (RANK), su ligando (RANKL) y su re-ceptor señuelo, la osteoprotegerina (OPG) juegan conjuntamente un papel fundamentalen la osteoclastogénesis. Las alteraciones en el cociente RANKL/OPG son decisivasen la patogénesis de la pérdida ósea, desde la osteoporosis hasta las metástasis óseas.Este mecanismo ha favorecido el desarrollo de intervenciones terapéuticas frente a



Aclaramiento inicial de creatinina ml/mn Dosis recomendada de Ac. Zoledrónico

> 60 ml/mn50-60 ml/mn40-49 ml/mn30-39 ml/mn

4,0 mgrs3,5 mgrs3,3 mgrs3,0 mgrs


las alteraciones del metabolismo óseo y sitúa el bloqueo de RANKL en el eje de ac-tuación como una diana excepcional(28). Esto ha conducido al desarrollo de un nuevoagente –DENOSUMAB–, anticuerpo monoclonal completamente humano, con una altaafinidad y especificidad, que produce una inhibición dosis-dependiente de la resorciónósea, (figura 3).

FIGURA 3. Anticuerpo monoclonal completamente humano contra el ligando RANK (RANKL). IgG2

3.2 Utilización de Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de las metástasisóseas. Experiencia clínica con Denosumab

Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, una IgG2 nocitotóxica con una extremada afinidad para el ligando RANKL (Kd 3 x 10 - 12 M). No seune a TNF , TNFß, TRAIL, o CD40L humanos. Inicialmente fuere denominado AMG162.Actualmente está en investigación en ensayos clínicos fase III.

Hasta ahora, la experiencia clínica con Denosumab se ha realizado a través de 21ensayos clínicos en pacientes con osteoporosis postmenopáusica (OP), artritis reu-matoide, mieloma múltiple, cáncer de próstata, cáncer de mama y otros tumores só-lidos. Los ensayos fase I en OP, mieloma múltiple y cáncer de mama valoraron sufarmacocinética, farmacodinamia y monitorizaron los efectos adversos. Se demos-tró que el fármaco tiene un inicio de acción rápido (12 hrs) que se mantiene hasta6 meses después. Estos estudios no mostraron efectos adversos importantes,(tabla 4).


DENOSUMAB: Representación espacialAlta afinidad para el RANKL (Kd 3 x 10 -12 M)No se une a TNF , TNFß, TRAIL, o CD40L humanosInicialmente fuere denominado AMG162


TABLA 4. Selección de ensayos clinicos con denosumab en metastasis óseas y mieloma múltiple



Fase Nº pacientes Objetivo Principal

Estudio del inhibidor biológico de RANKL,Denosumab, en pacientes con mieloma múltiple ymetástasis óseas de cáncer de mama

Fase I 54 Farmacocinética yfarmacodinamia

Estudio randomizado y controlado con Denosumaben pacientes con cáncer de mama con metástasisóseas previamente tratadas con bifosfonatos i.v.

Fase II 255 Telopéptido urinario

Estudio randomizado con Denosubmab frente aa BFi.v. en tumores sólidos con metástasis óseas conevidencia de un nivel elevado de resorción ósea

Fase II 135 Telopéptido urinario

Ensayo abierto multicéntrico, fase II conDenosumab en el tratamiento de mielomamúltiple en recaída

Fase II 100 Respuestacompleta/respuestaparcial

Ensayo abierto multicéntrico fase II de seguridady eficacia de Denosumab en paciente con tumorde células gigantes óseo recurrente ó irresecable

Fase II 25 Tasa de respuestaradiológica y tisular

Estudio multicéntrico, randomizado doble ciegocon Denosumab comparado con ac. Zoledrónicoen el tratamiento de las metástasis óseas decáncer de próstata hormonorefractario

Fase III 1.700 Eventos esqueléticosrelacionados

Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciegocon Denosumab comparado con ac zoledronicoen el tratamiento de pacientes con cáncer demama y metástasis óseas


Estudio doble ciego de Denosumab comparadocon ácido zoledronico en el tratamiento de lasmetástasis óseas en pacientes con cánceravanzado (excluyendo cáncer de mama y depróstata) ó mieloma múltiple


Estudio multicéntrico fase III, randomizado, dobleciego, controlado con placebo, con Denosumabpara valorar la supervivencia libre de metastasisóseas en pacientes con cáncer de próstatahormonorefractario

Fase III 1.400 Tiempo hasta elprimer evento demetastasis óseas ómuerte por cualquiercausa


Se han realizado ensayos fase II para determinar la dosis ideal y el régimen terapéu-tico idóneo en osteoporosis con el objetivo puesto en la valoración de la densidad mi-neral ósea. En cáncer de mama el objetivo de los ensayos fase II fue la disminución dela excreción urinaria del marcador de resorción ósea N-telopéptido (NTx). Hay otrosensayos fase II en marcha con el objetivo primario de valorar su efecto sobre la es-tructura ósea, en mieloma múltiple y en artritis reumatoide(29).

Actualmente hay 10 ensayos fase III en marcha en Osteoporosis Postmenopáusica (OP)en mujeres sanas (60 mgrs sc cada 6 meses) y en paciente con cáncer (120 mgrs sc almes). En OP se han valorado sus efectos en la reducción de fracturas y también han sidocomparados frente a los bifosfonatos y como profilaxis, en mueres postmenopáusicas.Asimismo, en pacientes con cáncer de próstata y cáncer de mama se ha analizado el efectodel denosumab en la pérdida de masa ósea secundaria a los tratamientos de la deprivaciónandrogénica secundaria al tratamiento hormonal y a los inhibidores de la aromatasa.

Una cuestión central en los pacientes con metástasis es si la inhibición de la resorción óseava a influir en la progresión de la enfermedad en el sentido de prolongar la supervivencialibre de progresión ósea en pacientes con cáncer de próstata hormonorefractarios que notienen metástasis óseas de inicio. Asimismo, si va a ser capaz de reducir los eventos es-queléticos (fracturas patológicas, radioterapia, cirugía y compresión espinal) en pacientescon metástasis óseas en cáncer de próstata, mama y otros tumores sólidos.

3.3 Efectos secundarios potencialesEn base a la información derivada de la propia biología de RANKL, los datos proce-dentes de los modelos preclínicos de la inhibición de RANKL y la experiencia clínicahasta el momento actual en el tratamiento con bifosfonatos, se han identificado trestipos de potenciales efectos adversos.

• "Frozen Bone" ó hueso congelado. Se trata de un proceso donde la completa in-hibición de la resorción ósea conduce a la acumulación de microfracturas y portanto a un aumento de la fragilidad ósea. Hay cierto consenso en que la acumula-ción de bifosfonatos en el hueso por un período prolongado podría llevar a una ex-cesiva reducción de la resorción ósea, lo que podría conducir a un hueso congelado(“froxen bone”). Esta posición está sustentada por datos provenientes de expe-riencias animales que mostraron la ocurrencia de microfracturas con altas dosis debifosfonatos(30) y es uno de los temores que se han tenido siempre en el trata-miento con bifosfonatos en mujeres postmenopáusicas aunque nunca han lle-gado a materializarse.

• Inmunosupresión. El sistema de señales RANK-RANKL fue identificado original-mente como una via co-estimulatoria durante la activación de las células T. Poste-riormente se ha visto que el papel de la co-estimulación RANK-RANKL en laactivación de las células T solo es evidente en ausencia de señales del ligando



CD40-CD40. También se ha visto que la inhibición de RANKL con OPG no altera lainmunidad celular ni humoral ni tampoco la susceptibilidad para infecciones bacte-rianas(31). No obstante , en los actuales ensayos fase III se está prestando una granatención a la presencia de infecciones y a la aparición de segundas neoplasias.

• Osteonecrosis de mandíbula. Este hallazgo ha surgido recientemente como efectoadverso de los bifosfonatos(32), aunque por el momento no se conoce su etiologíaprecisa. En la mayor parte de los casos se ha observado en pacientes neoplásicasen tratamiento con bifosfonatos nitrogenados i.v. pero también en una pequeñaproporción de pacientes postmenopáusicas con bifosfonatos orales. En el 60% delos casos ha estado precedida de una extracción dental ó procedimiento quirúrgicopor lo que se podría deducir que en su etiología se combinaría el aumento de la re-sorción ósea con una infección. No obstante se requiere una mayor investigación(33).

4. CONCLUSIONES

1. Las metástasis óseas son una fuente importante de morbilidad para los pacientesoncológicos con enfermedad avanzada. Con frecuencia producen complicacionesesqueléticas importantes como dolor, fracturas patológicas, compresión medular óhipercalcemia etc., que pueden precisar tratamiento con radioterapia ó con cirugíay la consiguiente hospitalización.

2. Todo esto produce una alteración manifiesta en la calidad de vida de los pacientesy una privación de sus funciones personales y sociales que hace necesaria una res-puesta preventiva y terapéutica eficaz desde un abordaje multidisciplinar.

3. Una consecuencia muy importante de todo lo anterior es el aumento de los costessanitarios tanto directos como indirectos.

4. De forma tradicional, para el tratamiento de las metástasis óseas se han utilizado es-trategias paliativas entre las que se incluyen la quimioterapia y la terapia biológica, ra-dionúclidos, radioterapia y cirugía ortopédica junto a tratamiento analgésico de soporte.

5. En los últimos años hemos dispuesto de los bifosfonatos, tanto para el tratamientocomo para la prevención de las complicaciones óseas secundarias a metástasis óseas.

6. La valoración de los efectos de los bifosfonatos ha hecho necesaria la introducciónde nuevos parámetros clínicos muy eficaces para la evaluación de los eventos es-queléticos secundarios a las metástasis óseas. Principalmente miden el tiempo enque el paciente permanece libre de eventos esqueléticos relacionados y su tasa depresentación. De igual modo han aparecido marcadores sexológicos de actividadosteoblástica y principalmente osteoclástica de los nuevos tratamiento.




7. El mejor conocimiento del metabolismo óseo, los avances en biología molecular yuna mejor caracterización de los sistemas de señales de la vía RANK, RANKL y Os-teoprotegerina, ha generado grandes expectativas respecto al potencial de un ana-tagonista biológico, el anticuerpo monoclonal Denosumab, para el tratamiento delos pacientes con procesos metabólicos e inflamatorios óseos entre los que se in-cluyen las metástasis óseas.

8. La experiencia acumulada hasta el momento actual indica que Denosumab es unagente biológico que inhibe de forma efectiva la resorción ósea con mínimos efec-tos secundarios. Esto representa un avance muy importante en el tratamiento de lasmetástasis óseas, asi como, para la prevención de los estados de osteopenio y os-teoporosis secundarias a los tratamientos en oncología.

5. BIBLIOGRAFÍA

1. Yokota J. Tumor progression and metastasis. Carcinogenesis 2000; 21: 497-503.

2. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70.

3. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treat-ment strategies. Cancer Treat rev 2001; 27: 165-76.

4. Lipton A, Theriault RL, Hortobagy GN et al Pamidronate prevents skeletal compli-cations and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and os-teolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized placebo-controlledtrials. Cancer 2000; 88: 1082-90.

5. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zole-dronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma. J NatlCancer Inst 2002; 94: 1458-68.

6. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L et al. Long-term pamidronate treatment of ad-vanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. J Clin Oncol. 1998; 16:593-602.

7. Rosen SL et al. Cancer 2004; 100: 2613-12.

8. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature2003; 423: 337-42.

9. G.D. Rodman. Mechanisms of Disease: Mechanisms of Bone Metastases. NEJM,Vol. 350: 1655-64. 2004.



10. Weinfurt KP, Kastel LD, Li Y et al. Health-retlated quality of life among patients withbreast cancer receiving zoledronic acid or pamidronate disodium for metastatic bonelesions. Med Care 2004; 42; 164-75.

11. Spitzer WO, Dobson AJ, Hall J et al. Measuring the quality of life of cancer patients:a concise QL-index for use by physicians. J Chronic Dis1981; 34: 585-97.

12. Mark Clemons, George Dranitsaris, David Cole, Mary C. Gainford. Too Much, Too Lit-tle, Too Late to Start Again? Assessing the Efficacy of Bisphosphonates in Patientswith Bone Metastases from Breast Cancer. The Oncologist 2006; 11: 227-33.

13. Coleman R. Bisphosphonates: clinical experience. The Oncologist 2004; 9 (suppl 4): 14-27.

14. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al.; Zole-dronic Acid Prostate Cancer Study Group. A randomized, placebo-controlled trial ofzoledronic acid acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carci-noma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458-68.

15. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedvian NS et al. Long-term efficacy and safety of zole-dronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lungcarcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004, Jun 15: 100 (12) : 2613-21.

16. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Zoledronic acid prevents can-cer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant en-docrine therapy for hormona-res`ponsoive breast cancer: a report from the AustrianBreast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007; 25; 829-36.

17. Brufsky A. Management of cancer-treatment-induced bone loss in postmenopausalwomen undergoing adjuvant breast cancer therapy: a Z-FAST update. Semin Oncol2006; 33: S13-S7.

18. Brufsky A., Harkner WG, Beck JT et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozol-in-duced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol2007; 25: 829-36.

19. Lindsay R, Christiansen C, Einhorn TA, McKay Hart D, Ljunghall S, Mautalen CA,Meunier PJ, Morii H, Mundy GR, Rapado A, Stevenson J (1997) Consensus deve-lopment statement: who are candidates for prevention and treatment for osteopo-rosis? Osteoporos Int 7: 1-6.

20. Paterson, A. H.G. Oral biphosphonates as adjuvant therapy for operable breastcancer. Clin Cancer Res 206; 12: 6301s-04s.




21. Die lJ:Biphosphonates in prevention of bone metastases: current evidence. SemOncol 2001; 28: 75-80.

22. Lindsay R, Christiansen C, Einhorn TA, McKay Hart D, Ljunghall S, Mautalen CA,Meunier PJ, Morii H, Mundy GR, Rapado A, Stevenson J (1997) Consensus deve-lopment statement: who are candidates for prevention and treatment for osteo-porosis? Osteoporos Int 7: 1-6.

23. T C Ha and H Li. Meta-analysis of clodronate and breast cancer survival. British Jour-nal of Cancer (2007) 96, 1796-1801.

24. M. Gnant. Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastro-zole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women withhormone-responsive satge I and II breast cancer: First efficacy results fromABCSG-12. 2008 ASCO Annual Meeting. Abstract No: LBA4.

25. Mundy GR, Chen D, Zhao M, Dallas S, Xu C, Harris S. Growth regulatory factorsand bone. Rev Endocr Metab Disord 2001; 2: 105-15.

26. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889;1: 571-3.

27. Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis re-visited. Nat Rev Cancer 2003; 3: 453-8.

28. Lorenz Z Hofbauer, M Schoppet. Clinical implications of the Osteoprotegerin /RANKL/ -RANK System for Bone and Vascular Diseases. JAMA, July 28, 2004 _ vol 292 No 4.

29. Edgard M Schwartz and Christopher T Ritchlin. Clinical development of anti-RANKLtherapy. Artritis Research and Therapy. 2007. 9 (Suppl 1): S7 ( doi: 10.1186/ar2171).

30. Allen MR, Iwata K, Phipps R, Burr DB. Alterations in canine vertebral bone turnover,microdamage accumulation, and biomechanical properties following 1-year treat-ment with clinical treatment doses of risedronate or alendronate. Bone. 2006; 39:872-9. doi: 10.1016/j.bone.2006.04.028.

31. Stolina M, Guo J, Faggioni R, Brown H, Senaldi G. Regulatory effects of osteoprotegerinon cellular and humoral immune responses. Clin Immunol.10.1016/ j.clim. 2003.09.001.

32. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: bisphosphnates and osteo-necrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006; 144: 753-61.

33. Shane E, Goldring S, Christakos S, Drezner M, Eisman J, Silver-man S, Pendrys D. Os-teonecrosis of the jaw: more research needed. J Bone Miner Res. 2006; 21: 1503-05. doi: 10.1359/jbmr.060712.





C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

desarrollo.eps 16/10/08 13:57:44desarrollo.eps 16/10/08 13:57:44

Documents

desarrollo.eps 16/10/08 13:57:44 - SEOM: Sociedad Espaseom.org/seomcms/images/stories/recursos/sociosyprofs/document… · Editorial que forma parte de la Sección SEOM de Cuidados