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2. LIBERACIÓN CONTROLADA 12horas
2.1 Liberación retardada, sostenida, específica en un sitio.
2.2 Liberación en el receptor.
2.3 Velocidad de liberación y consideraciones posológicas.
2.4 Ventajas y limitaciones de la liberación controlada.
2.5 Características del fármaco vs. liberación: fisicoquímicas (pKa,
estabilidad, fijación a proteínas, etc.) y biológicas (absorción, distribución,
metabolismo, vida media biológica y efectos colaterales).
2.6 Formas farmacéuticas orales, pulmonares, vaginales, etc.
2.7 Formas farmacéuticas parenterales. Implantes.
Forma Farmacéutica Lugar de absorción Lugar de acción
Liberación del fármaco absorción Eliminación
klib
kabs
kel
Forma Farmacéutica
Lugar de acción
Liberación del fármaco Eliminación
klib
kel
Las formas farmacéuticas convencionales se
caracterizan porque liberan sus componentes activos de
manera inmediata hacia el lugar de absorción, siguiendo el
siguiente esquema:
Implicando que la velocidad de liberación es mayor
que la de absorción y por lo tanto, es esta última la que
gobierna el suministro de fármaco.
Sin embargo, en las formas de liberación modificada, kabs
es mayor que klib, es decir el principio activo se ajusta al
siguiente esquema:
Concentr
ació
n p
lasm
ática
Tiempo
Concentración tóxica
Concentración subterapéutica
Infusión venosa
Liberación Prolongada o sostenida O extendida
Liberación retardada
Dosis única
Dosis doble
Multidosis
Sistemas de liberación modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad y/o el lugar en donde se liberan el p.a.
1.-Sistemas de liberación prolongada (extended release (XR, SR))
Sistemas que permiten un τ mínimo igual a 2 veces al convencional
El valor de tmax está dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmáticos en estado de equilibrio estacionario Cee.
Debido a la gran semivida de absorción, la semivida de eliminación es modulable
por la absorción.
2.-Sistemas de liberación retardada (delayed release (retard, R))
Sistemas que no liberan el fármaco inmediatamente después de administralos.
El valor de Cee será prácticamente el mismo que se obtendría con un sistema
convencional. El valor de tmax , será mayor y existe un gran período de latencia
3.-Sistemas de liberación lenta.
Sistemas que liberan el fármaco más lentamente que un sistema
convencional. Están diseñados para prevenir o minimizar los efectos secundarios
que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales. Existe una disminución
en la concentración plasmática máxima y aumento de tmax.
Control del lugar
dónde se produce
la liberación
VECTORIZACIÓN
Liberación selectiva de principios
activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer
su acción, mediante la utilización
de acarreadores
Formas farmacéuticas convencionales
No hay control del lugar
dónde se produce
la liberación
Formas de liberación controlada
Administración
Liberación
Distribución
Biofase
Exofase
(Absorción) Administración
Distribución
Liberación
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberación constante del activo, cinética de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.
• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.
• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)
• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (
.- Sistemas de liberación sostenida o prolongada
.- Sistemas terapéuticos
.- Vectores y/o acarreadores
Prolongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el
mínimo riesgo. ¿Cómo?: .- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o
eliminación (adrenalina-procaina)
.- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto
menos soluble.
.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorción.
Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un
período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o
local.
Sistemas resultado de microingeniería
Formas microscópicas de transporte del fármaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin, Polonia), 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo, 20 de
agosto de 1915).
Eminente bacteriólogo alemán, ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908.
“magic bullets”
http://es.wikipedia.org/wiki/Silesiahttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Strzelin&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/wiki/Poloniahttp://es.wikipedia.org/wiki/14_de_marzohttp://es.wikipedia.org/wiki/14_de_marzohttp://es.wikipedia.org/wiki/1854http://es.wikipedia.org/wiki/Hamburgohttp://es.wikipedia.org/wiki/20_de_agostohttp://es.wikipedia.org/wiki/20_de_agostohttp://es.wikipedia.org/wiki/1915http://es.wikipedia.org/wiki/Bacteriolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Alemaniahttp://es.wikipedia.org/wiki/Premio_Nobel_de_Medicinahttp://es.wikipedia.org/wiki/1908
CLASIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN
DE FÁRMACOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
1.- SLF de velocidad preprogramada
1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas
Protein capsules with cross-linked, semipermeable,
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
1.3.- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+capsul*)&relpos=3&relpos=3&citeCnt=0&searchTerm=TITLE(/"controlled+release/"+and+capsul*)http://www.scopus.com/record/display.url?eid=2-s2.0-84906216911&origin=resultslist&sort=plf-f&src=s&st1="controlled+release"+and+capsul*&sid=1B0AF7475C4CC77A2DB764432FDB8FFC.fM4vPBipdL1BpirDq5Cw:330&sot=b&sdt=b&sl=39&s=TITLE("controlled+release"+and+caps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2.- SLF modulados por activación
2.1.- Estímulos físicos
2.1.1.- Presión osmótica: Controlled release of metformin hydrochloride and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
2.1.2.- Presión hidrodinámica
2.1.3.- Presión de vapor
2.1.4.- Activados mecánicamente
2.1.5.- Activados magnéticamente: Controlled Release from Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
2.1.6.- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
2.1.7.- Activados por iontoforesis Release characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III. Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
2.1.8.- Activados por hidratación Hydration- Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets: Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
2.2.- Estímulos químicos
2.2.1.- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for riboflavin controlled release
2.2.2.- Activados por iones pH and ionic sensitive chitosan/carboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
2.2.3.- Activados por hidrólisis The role of pH and ring-opening hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
2.3.- Estímulos bioquímicos
2.3.1.- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3.-SLF regulados por retroalimentación
3.1.- Regulados por bioerosión Controlled Drug Release by Polymer Dissolution 11: Enzyme-Mediated Delivery Device
3.2.- Regulados por biorespuesta Programmable drug release using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
3.3.- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4.-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras:
• Sistema reservorio o capsular: el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio, que puede ser de naturaleza líquida
o sólida, el cual se haya envuelto por una fina
película del material de recubrimiento.
• Sistema matricial: el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimérica.
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 días t1 = 28 días
Matrices hidrofílicas
Constituidos por un esqueleto poroso, inerte, el que incorpora el
p.a. y agentes solubilizantes. Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificación.
Cinética de liberación Q = k*T1/2
Factores que influyen en le proceso de liberación
p.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidad
Polímeros matriciales
*Naturales : agar, alginatos.
*Semisintéticos (chitosanos, almidomes modificados ).
*Eteres de celulosa: Metil, hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil éteres.
*Derivados del ácido acrílico: Grupo de los carbómeros y el carbopol®.
El grupo de los carbómeros posee una variada aplicación el los SLC en sistemas de
inclusión (p.a.en los interticios de la red 3D), sistemas megaloporosos y matrices
hidrofílicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipídicas
Sistemas constituidos por grasas o lípidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosión, liberando así lentamente el p.a.
Problemas de estabilidad: transiciones polimórficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento.
La velocidad de liberación del p.a. está determinada por la difusión del p.a.
y la erosión (enzimática, hidrólisis o solubilización iónica ) de la matriz.
Por lo anterior la velocidad de liberación del p.a es altamente dependiente
de la composición de los fluidos del TGI y su pH.
Exc.: Lipasa pancreática, CaCO3 , tensoactivos o polímeros hidrófilos.
Gelucires: Corresponden a mezclas de mono, di y triésteres de glicerol y
mono y diésteres de PEGs. Debido a sus diversos PF y dispersión en agua permiten
obtener un elevado control de la liberación del p.a.
Aplicaciones farmacéuticas:
• Reducir el efecto irritante de compuestos ácidos en la mucosa
gástrica. Ejemplo: aspirina (D’onofrio, Oppenheim y Bateman,
1979).
• Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sódico (Al-
Omran y col., 2002) y paracetamol (Chiappetta y col., 2004).
• Conseguir una liberación sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmacéutica. Esta es, en la
actualidad, la aplicación más frecuente de la
microencapsulación (Dash, 1997).
• Encapsular proteínas y polipéptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradación
enzimática (ejemplo: vía oral) (Couvreur y Puisieux, 1993).
Principios activos microencapsulados:
Principio
activo
Finalidad
microencapsulación
Presentación final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reducción de irritación
gástrica
Liberación controlada
Comprimido / cápsula
Bromocriptina
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Nitroglicerina
Liberación controlada
Cápsula
Progesterona
Liberación controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulación
Presentación final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor y/o reducción de
irritación gástrica
Comprimido / cápsula
Bromocriptina
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberación controlada
Suspensión inyectable
Nitroglicerina
Liberación controlada
Cápsula
Progesterona
Liberación controlada
Varios
Productos en el mercado:
• Lupron Depot® (Takeda-Abott), empleado en el tratamiento de cáncer de próstata.
• Sandostatin LAR® (Novartis) y Enantone Depot® (Takeda-Abott), utilizados en el tratamiento de cáncer.
• Parlodel LA® (Novartis), empleado para tratar la acromegalia.
• Decapeptyl® (Debiopharm), utilizado en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado.
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento:
• Grasas (cera carnauba, alcohol estearílico
y gelucires®).
• Proteínas (gelatina y albúmina)
• Polímeros: -Naturales (alginatos, dextrano,
chitosan)
-Semisintéticos (derivados de las
celulosas) -Sintéticos (derivados acrílicos,
poliésteres alifáticos)
•Sustancias de alto peso molecular formadas
por la repetición de unidades químicas
simples llamadas monómeros.
•Las moléculas de los polímeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retículos tridimensionales.
Polímeros
*HOMOPOLÍMEROS
Formados por la misma unidad monomérica.
*COPOLÍMEROS
Formados por distintas unidades
monoméricas.
Clasificación
Tipos de copolímeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
polímeros: Tacticidad
•Polímero isotáctico: configuración en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del polímero.
•Polímero sindiotáctico: los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal.
•Polímero atáctico: la disposición de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar.
Polímeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales sólidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos.
Biomateriales
• Biodegradables: Ácido poli(láctico), ácido
poli(láctico-co-
glicólico), poli(ε-
caprolactona),
poliamidas,
polianhídridos,
polialquilcianoacrilatos
, etc.
• No
biodegradables: Poli(metilmetaacrilato),
poli(hidroxietilmetaacrilato
),
poli(isobutilcianoacrilato),
poli(acrílico) (Carbomer),
poli(metaacrilatos)
(Eudragit®), etc.
Liberación de
fármaco desde una
matriz
Liberación de
fármaco desde un
reservorio a) oral
b) transdérmica
Partículas monoliticas
Multipartículas
Cronoterapia
Liberación retardada
Influencia del pH en la liberación
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH — swelling
— release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
— change in
concentration of ions
inside gel — change in
swelling — release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds — formation
of charge/transfer
complex — change in
swelling — release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present —
enzymatic conversion —
product changes swelling
of gel — release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field —
change in pores in gel —
change in swelling — release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature —
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions —
change in swelling — release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field —
membrane charging —
electrophoresis of charged drug
— change in swelling — release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation —
temperature increase — release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberación inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberación por activación de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba: Hidrólisis ácida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando
cadenas simples superficiales
Abajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidrólisis ácida de los lípidos.
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberación de fármacos (son las responsables de la
interconversión en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas:
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas:
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO.
Riki Goldbart., Joseph Kost. Pharmaceutical
Research, Vol. 16, No 9, 1999. Pp 1483-1486.
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberación vía oral
La vía oral es la más ampliamente usada
Diseño de medicamentos
Fisiología gastrointestinal y anatomía
Farmacocinética, farmacodinamia
y Fisicoquímica.
Diseño de la formulación
Fisicomecánica
Consideraciones en el diseño de SLM
Orientado a una base farmacoterapéutica racional, el fármaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquímicos, farmacocinéticos y biofarmacéuticos.
1.-Requisitos Fisicoquímicos
*El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberación del fármaco.
*Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del fármaco debe ser mayor a 0.1mcg/mL.
*Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y lípidos de membrana del TGI.
2.-Requisitos Farmacocinéticos
*Farmacocinético lineal (aclaramiento plasmático independiente de la dosis).
*Fármacos con actividad baja deben poseer un VD bajo.
*Semivida biológica no superior a las 12 hr (1-8 hr).
3.-Requisitos Biofarmacéuticos
*Elevada absorción del fármaco en el TGI (difusión pasiva).
*Biodisponibilidad cercana al 100% (> 75%).
*Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorción del fármaco.
SLM para administración oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberación y elementos de la
fisiología del TGI, los SLM se pueden clasificar como sigue:
1.- Sistemas con liberación continua del p.a.
Sistemas osmóticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofílicas y lipídicas
Resinas intercambiadora de iones
2.- Sistemas con liberación continua con tránsito GI retardado
3.- Sistema de liberación diferida
Sistemas entéricos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberación controlada de fármacos
Sistema de liberación que proporciona una liberación de
fármaco vía oral con una cinética predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado.
Sistemas que actúan en una región gastrointestinal
específica.
Sistema de liberación controlada
Velocidad efectiva terapéuticamente, lugar deseado,
tiempo requerido: Desarrollo del sistema de liberación.
Modulación del tiempo de tránsito gastrointestinal:
Para conseguir que el sistema de liberación del fármaco
sea transportado al “target” o al lugar de absorción y estar
allí por un tiempo prolongado para maximizar la liberación
del fármaco.
Minimización del efecto del primer paso:
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberación de fármacos para
liberación controlada vía oral
a) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados
por presión osmótica.
b) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados
por presión hidrodinámica.
c) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por
permeación de membrana.
c1) Membranas microporosas
c2) “target” intestino por resistencia fluido gástrico
d) Sistema de liberación gastrointestinal controlados
por difusión en gel.
e) Sistemas de liberación gastrointestinal
controlados por pH.
f) Sistema de liberación gastrointestinal controlados
por intercambio iónico.
Desarrollo de sistema de liberación de fármacos
para liberación controlada vía oral
Núcleo del fármaco más agente activo osmóticamente
Membrana semipermeable rígida de polímero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diámetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberación gastrointestinal por
presión osmótica
Liberación: velocidad de orden cero
Cuando la concentración del agente osmóticamente activo
baja, el patrón de liberación no rige cinética de orden cero:
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto tz=tiempo en el cual el fármaco se
libera con cinética de orden cero
tr = Duración del tiempo de
residencia
Sistemas de liberación gastrointestinal por
presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por
presión osmótica
Orificio de liberación
osmótica
Núcleo osmótico
Conteniendo al fármaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberación gastrointestinal por
presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por
presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
osmótica
Si un sistema osmótico se cubre con un polímero
bioerosionable (cubierta entérica)
Liberación en la región baja gastrointestinal
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
osmótica
Orificio para la liberación
de droga
Compartimiento
osmóticamente activo Partición movible
Reservorio de
fármaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
hidrodinámica
Orificio para la liberación
de droga
Líquido con la
formulación del
fármaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
fármaco
Lámina de
polímero hidrofílico
hinchable
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión
hidrodinámica
( )esm
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberación del fármaco de orden cero
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por
permeación de membrana
USOS:
Parches transdérmicos (nitroglicerina)
Liberación ocular (pilocarpina)
Liberación intrauterina (progesterona)
Membranas:
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados
por permeación de membrana
Liberación oral:
Cubierta polimérica no porosa
Tránsito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por
permeación de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Núcleo con el fármaco más excipientes
Cubierta = Copolímero de cloruro de vinilo más acetato de
vinilo (polímero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgánico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberación controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo más plastificante,
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por
permeación de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por
permeación de membrana
“target” intestino por resistencia fluido gástrico
Tableta = Núcleo con el fármaco más excipientes
Cubierta = Etil celulosa más metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gástrico)
Cubierta entérica resistente al fluido gástrico
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por
permeación de membrana
“target” intestino por resistencia fluido gástrico
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
difusión en gel
Se hace con polímeros formadores de geles
Se dispersa el fármaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable.
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
difusión en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y así
formular dos fármacos incompatibles juntos
Fármacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberación por la difusión a través de gel
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los fármacos ( ácidos o básicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el fármaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un polímero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeación del fluido
gastrointestinal. La permeación también
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren.
La liberación:
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
intercambio iónico
Liberación controlada por fármacos iónicos o ionizables
Se compleja el fármaco con una resina de intercambio
Se cubre con polímero no soluble pero permeable al
agua
(copolímeros modificados con ésteres
poliacrilicos y metacrílicos)
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
intercambio iónico
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
intercambio iónico
Fármacos catiónicos
Resina-SO3- · fármaco+ + H+
Resina-SO3H + fármaco
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
intercambio iónico
Fármacos aniónicos
Resina-[N(CH3)3+] · fármaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + fármaco
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
intercambio iónico
Ventajas
La velocidad de liberación es independiente del pH,
temperatura y volumen actividad enzimática.
El sistema se administra como gránulos, lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gástrico.
Se puede formular como suspensión estable.
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por
intercambio iónico
Ejemplo