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Disolución comparativa: Tecnología automatizada y productos comerciales
INTRODUCCIÓN
La fabricación, prescripción y dispensación de un medicamento tienen como objetivo común obtener una eficacia terapéutica adecuada para el paciente; sin embargo, durante los últimos 30 años, diversas investigaciones han demostrado que tanto la formulación como las variables del proceso de manufactura pueden intervenir en el efecto farmacológico del producto terminado, por lo que ya no se considera que un medicamento sea eficaz y seguro si únicamente se le han efectuado las pruebas tradicionales de control físico, químico y biológico, y es necesario garantizar la liberación del (de los) principio (s) activo (s) en el organismo.
Se han establecido relaciones cuantitativas entre ciertas variables fisicoquímicas del fármaco y del medicamento con las variables de la respuesta clínica, y con base a esto, se han desarrollado e implementado estudios de Disolución, Biodisponibilidad y Bioequivalencia.
En consecuencia de ello, resulta de particular importancia el detectar aquellos fármacos o formulaciones que presenten problemas potenciales de disolución en nuestro país, dadas las variaciones que frecuentemente se encuentran en los excipientes que componen las formulaciones elaboradas por diferentes fabricantes y lo que es más común, las diferencias de formulaciones de un producto comercial elaborado por el mismo laboratorio en su lugar de origen y en las subsidiarias que tienen en otros países; por lo que los profesionales del área de farmacia envueltos en el desarrollo, manufactura y evaluación de productos farmacéuticos necesitan actualizarse constantemente como reto para su dominio porque al no atender el seguimiento de su fundamento, avance tecnológico con los novedosos sistemas automatizados de disolución y normas regulatorias, se excluirán del desarrollo pleno en una de las áreas fundamentales de la actividad farmacéutica.
En la actualidad, la prueba de disolución en México se encuentra descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos para cápsulas de gelatina dura y tabletas.
GENERALIDADES (DEFINICIONES)
DISOLUCIÓN
La disolución puede definirse como “Pérdida de la cohesión de un sólido bajo la acción de un líquido, que conduce a la dispersión homogénea en estado molecular o iónico”. Es básicamente una herramienta analítica “in vitro” que determina el porcentaje de un producto farmacéutico que se ha disuelto en un
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tiempo dado y mediante un equipo debidamente especificado en la bibliografía correspondiente para su realización.
La metodología utilizada para evaluar la disolución de una forma farmacéutica oral es diferente a la disolución de un fármaco puro. En la primera se determina la velocidad de disolución aparente; en ésta, el tamaño de la partícula disminuye a través del tiempo. En el segundo caso se estudia la disolución intrínseca del fármaco y la superficie del sólido de disolución se mantiene constante durante el experimento. Así, los estudios de disolución intrínseca permiten evaluar la disolución del fármaco pero en forma de tableta no-desintegrante y proporcionan información acerca de posibles problemas de absorción en el organismo.
En términos prácticos, lo que interesa medir es el porcentaje disuelto del fármaco a estudiar.
PORCENTAJE DISUELTO
Se define como “Suma de ingrediente activo de un producto farmacéutico disuelta en la interfase líquido-sólido en una unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas de temperatura y composición del medio”.
CINÉTICA DE DISOLUCIÓN
A diferencia de los ensayos de disolución, los principios cinéticos que rigen las velocidades de disolución correspondientes, no han sido profundamente investigados. El interés en la práctica está en identificar las distintas cinéticas existentes, estableciendo algunas constantes y sus dimensiones.
1. CINÉTICA DE ORDEN CERO
(Liberación proporcional al tiempo) para la fracción de acción inmediata. En este caso, la velocidad es constante con el tiempo e independiente de la cantidad de soluto presente.
Se observa en los casos en los que se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente, según el esquema:
En donde A es la cantidad de fármaco agregada inicialmente al medio de disolución, Q es la cantidad de fármaco en disolución y Ko es la constante de velocidad de disolución de orden cero.
Teóricamente, la cantidad del fármaco disuelta al tiempo infinito (Q ) corresponde a A; aunque se planeta con frecuencia que el principio activo incluido en la forma farmacéutica no siempre se disuelve completamente en el medio de disolución, con lo que Q se transforma en la cantidad máxima del fármaco que es capaz de disolverse al tiempo infinito.
La ecuación que describe la cinética de disolución de orden cero es:
A = Ao – Kot
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En donde Ao = Q . Las unidades se obtienen en masa/tiempo.
Además del Ko, otro parámetro importante es el tiempo de vida media (t ½), que indica el tiempo al cual el 50% del fármaco está disuelto. Se calcula por la ecuación:
2. CINÉTICA DE PRIMER ORDEN
(Logaritmo de la cantidad liberada proporcional al tiempo) para la fracción retardada. En los procesos que siguen la cinética de disolución de primer orden a medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Este mismo hecho crea que, al ir aumentado la concentración de la solución, la velocidad de disolución esté en función de la concentración del fármaco disuelto; esto es según el esquema:
En donde K1 es la constante de velocidad de disolución de primer orden.
La ecuación que define la cinética de disolución de primer orden es:
A = (Ao)(e-k1t)
La linearización de esta ecuación que permite obtener los parámetros de disolución y cuyas unidades son 1/tiempo, es:
InA = Ao-k1t
En donde el tiempo de vida media se obtiene de:
En este caso, la velocidad es proporcional a la cantidad que permanece por disolver; la liberación del soluto disminuye con el tiempo de manera exponencial.
3. MODELO DE LA RAÍZ CÚBICA
Según Hixson y Crowell, la velocidad de disolución de un sólido en un líquido está expresada en función del área superficial y de la concentración. Los supuestos en los que se basa la ley de la raíz cúbica son:
El proceso de disolución se lleva a cabo en forma normal con respecto a la superficie del sólido y el efecto de la agitación contra cualquier parte de la superficie es el mismo.
La forma cristalina es esférica a lo largo del proceso de disolución. No es necesario postular ninguna forma geométrica definida para la
partícula que se esté disolviendo y no es necesario hacer otra medición que no sea el peso.
Diferencias en la velocidad de disolución en las diferentes caras de la partícula son insignificantes puesto que todas las carcas participan para proporcionar una velocidad promedio.
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La agitación en los alrededores de la partícula es tan intensa que el líquido no se estanca en esa región. La ley no es aplicable cuando hay agitación.
Partiendo de la ecuación de Noyes y Whitney, se llega a la ecuación final de la Ley de la Raíz cúbica (de dimensiones: masa 1/3 tiempo):
Wo1/3 – Wt1/3 = K1/3 t
En donde: Wo representa el peso original del polvo inicial de las partículas, Wt es el peso de las partículas al cabo del tiempo t y k1/3 es la constante de velocidad de aparición de disolución.
4. MODELO DE LA RAÍZ CUADRADA
La influencia de la superficie creada por los poros en una asa cristalina ha sido estudiada siguiendo la velocidad de disolución de comprimidos de ácido benzóico en agua destilada a la que se le ha agregado un detergente, y de comprimidos a los que se les ha extraído el aire de los poros mediante la aplicación de vacío. Así se ha podido demostrar que la velocidad de disolución de los comprimidos en los que se ha eliminado el aire de los poros, es más elevada que aquellos que no son sometidos a este tratamiento, debido a un mejor contacto del líquido con la superficie porosa. Este mismo resultado se ha obtenido empleando soluciones de detergentes, en las cuales la pequeña tensión superficial favorece el contacto con la superficie total de los poros, provocando un aumento de la velocidad de disolución.
En el caso de los productos sólidos obtenidos por granulación u otros procedimientos en los cuales hay grandes superficies a causa de la porosidad del material, la velocidad de disolución también se ve aumentada. En otros estudios se ha tratado de demostrar el efecto de la porosidad sobre los productos liofilizados, en estos casos se ha encontrado que a causa de la gran superficie creada por el proceso de liofilización, poseen velocidades de disolución enormemente aumentadas.
El efecto de la porosidad en la liberación de fármacos a partir de una matriz insoluble ha sido objeto de estudios por parte de Higuchi y expresada en la ecuación conocida como la “Ley de la raíz cuadrada”. Los autores encontraron que todos los datos son descritos por el supuesto de que el espesor de la capa de difusión es proporcional a la raíz cuadrada del diámetro del volumen del medio de disolución. Esto es:
Wo1/2 – W1/2 = K1/2 t
5. MODELO DE LA RAÍZ DE LOS DOS tercios
Higuchi y Hiestand desarrollaron ecuaciones de disolución bajo condiciones “sink” para partículas esféricas donde la velocidad de difusión es controlada bajo la teoría de Nernst, en resumen ellos asumieron que el espesor de la capa de difusión es directamente proporcional al diámetro de la partícula y que la constante de proporcionalidad es 2; llegando a la ecuación:
Wo2/3 – W2/3 = K2/3 t
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En general, el tratamiento de Hixson y Crowell asume que el espesor de la capa de difusión es independiente del diámetro de la partícula y predice una relación de raíz cúbica. Niebergall asumió que el espesor de la capa de difusión es proporcional al cuadrado del diámetro de la partícula, resultando en la ley de la raíz cuadrada. Posteriormente, Higuchi y Hiestand asumen que el espesor de la capa de difusión está directamente relacionado al diámetro de la partícula, resultando la ley de los dos tercios.
TEORÍA DE LA DISOLUCIÓN
El perfil de disolución como prueba evaluadora es una herramienta analítica “in vitro” barata, segura y confiable para evidenciar aspectos de la consistencia física de un fármaco y revelar información sobre su disponibilidad biológica. Lo que se detecta mediante la prueba de disolución, no puede ser detectado por las pruebas fisicoquímicas tradicionales.
Sobre este proceso de disolución, por medio del cual un sólido llega a solución, Noyes y Whitney publicaron un artículo en 1897 titulado “The rate of solution of solids in their own solution”, en el cual sugieren que la velocidad de disolución de las sustancias sólidas está determinada por la velocidad de difusión de una capa muy fina de solución saturada que se forma instantáneamente alrededor de la partícula sólida y el gradiente de solubilidad del sólido.
Posteriormente, numerosos científicos como Barrot, Edwards, Shenoy, Levy, Nelson, Higuchi, Wagner, Wood, Garret, Tolloczko, Underwood y Cadwallader, realizaron diversos estudios abocados a la investigación de los aspectos fisicoquímicos de la disolución como una aplicación a las sustancias químicas. Uno de los resultados más importantes fue la aplicación de la primera Ley de la difusión de FICK a la ecuación de Noyes y Whitney por Brunner y Nernst en 194 y el desarrollo de la famosa “Ley de la razón cúbica” de disolución por Hixson y Crowell en 1931.
De acuerdo a la teoría de la película desarrollada por Nernst, si un sólido (fármaco) se disuelve sumergido en un líquido (fluido gastrointestinal), en constante agitación, el líquido pasará por los lados del sólido a cierta velocidad. Sin embargo, una capa estacionaria del líquido de “h” cm de espesor se encuentra sin movimiento rodeando al sólido. La concentración del fármaco en esta capa es igual a la concentración de saturación (Cs) y la concentración en el resto de la solución a una distancia h de la partícula sólida será (Cb).
El proceso de disolución explicado en términos de una ecuación simplificada basada en la teoría de Nernst, se fundamenta en el supuesto de que el fármaco se disuelve uniformemente en toda la superficie de las partículas, las partículas son esféricas y todas del mismo tamaño, h es constante y ambas, h y Cs, son independientes del tamaño de partícula.
La ecuación que describe la teoría de Nernst es la siguiente:
dc/dt =Ka (Cs – Cb)
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En donde: dc/dt es la velocidad de disolución, a es el área efectiva de las partículas del fármaco, Cs es la concentración del fármaco disuelto al tiempo t, K es el coeficiente de disolución del fármaco en los fluidos solubilizantes del tracto gastrointestinal, el cual depende del espesor h de la capa estacionaria.
En 1978, Underwood y Cadwallader mantuvieron el área superficial del sólido que fue expuesto al solvente a un nivel constante y redujeron la ecuación a:
dc/dt = K
Para definir K, se han ideado varios sistemas para mantener un área de superficie constante; en la práctica, K también incluye el porcentaje de cizalla o rose entre sólido y solvente, que es el porcentaje al cual el solvente fresco contacta la superficie del sólido.
El factor de disolución es complejo, porque la transferencia del principio activo sólido de sus sistemas de liberación implica procesos secuenciales de desintegración, deagregación en pequeñas partículas y la disolución de esas partículas.
En la literatura se puede encontrar una rigurosa revisión de importantes principios teóricos para el proceso de disolución. La intención es conocer modelos de disolución y conceptos de fisicoquímica concernientes a la interacción de sólidos y líquidos que puedan causar inconsistencia en los resultados, enfrentando problemas de la resolución cotidiana de pruebas de disolución.
La finalidad es determinar la velocidad con la que el producto pasa la solución; esto es, se trata de establecer una velocidad de liberación a partir de liberación de las formas solidas que, en la mayoría de los casos no son enteramente solubles y que esta velocidad no sólo está condicionada por la solubilidad de principio activo y forma farmacéutica sino que la naturaleza fisca de la parte no soluble (humectación, porosidad, etc.) y de las uniones entre el soluto y algunos constituyentes insolubles en el disolvente (intercambio de iones, adyuvantes lipídicos, derivados de la celulosa, etc.) y es necesario que en cada instante la solución sometida a prueba sea de tal concentración que refleje la cantidad de soluto realmente disuelto.
En la mayoría de los casos, sólo se puede determinarse la cinética mediante los métodos que proporcionan la concentración de soluto en el disolvente (algunas veces puede determinarse la cantidad que queda en la forma sólida). El control de la liberación se fundamenta en un fenómeno global: Cuando una forma sólida se obtiene por un solo procedimiento, como la compresión directa, es lógico suponer que la liberación de principio activo se realizará únicamente según la cinética que puede condicionar su biodisponibilidad, por el contrario, como puede ocurrir para comprimidos multicapas o para comprimidos con varios núcleos, podemos encontrarnos con la yuxtaposición de varias cinéticas (cero y primer orden, raíz cúbica, cuadrada y dos tercios).
Así, la farmacocinética basada en el hecho de que un principio activo pasa a solución y puede transitar por los distintos compartimentos del organismo, ha conducido al desarrollo de numerosos métodos para determinar su disolución y la
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cinética a la que ésta obedece por lo que se confirma que el comportamiento biofarmacéutico reposa en parte en el conocimiento de las condiciones de liberación de todas las formas sólidas.
La determinación de una cinética de disolución exige que el único parámetro variable sea la concentración del principio activo a determinar.
FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIÓN
A) PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DEL FÁRMACO
Las propiedades fisicoquímicas juegan un papel primordial en el control de la disolución del fármaco de su forma farmacéutica.
1. SOLUBILIDAD ACUOSA
La importancia de la solubilidad acuosa puede verse en la ecuación de disolución de Noyes y Whitney. Se ha demostrado que la solubilidad es inversamente proporcional al radio de partícula.
2. TAMAÑO DE PARTÍCULA
Existe una relación directamente proporcional entre el área superficial del fármaco y su porcentaje de disolución. Generalmente un incremento en el área superficial aumenta la disolución, esto fundamenta el uso de la técnica de micronización para fármacos escasamente solubles.
3. ESTADO CRISTALINO Y POLIMORFISMO
Se ha demostrado que la amorficidad, cristalinidad, estado de hidratación y estructura polimórfica tienen una influencia significativa en el porcentaje disuelto. Se ha encontrado que las formas amorfas de novobiocina, griseofulvina, fenobarbital y cloramfenicol tienen una mayor disolución que las formas cristalinas respectivas.
B) FACTORES RELATIVOS A LA FORMA FARMACÉUTICA
Los efectos de varias formulaciones tienen magnitudes y significados que deben ser determinados individualmente para cada producto, sin embargo, se mencionarán los puntos generales:
Factores de formulación. Diluyentes y desintegrantes. Compactadores y agentes granulantes. Lubricantes. Factores de proceso en tabletas y cápsulas. Fuerza de compresión (Métodos de tableteado).
Se ha demostrado que la adición de excipientes para satisfacer ciertas funciones farmacéuticas como diluyentes, secadores, agentes granulantes, desintegrantes y lubricantes producen diferencias significativas en los porcentajes de disolución de sus principios activos.
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En este punto deben considerarse los Parámetros de la liberación del fármaco de las formas farmacéuticas:
Características de humectación de la forma farmacéutica. Capacidad de penetración del medio en la forma farmacéutica. El proceso de hinchazón. Desintegración y deagregación.
C) PARÁMETROS DE LA PRUEBA
1. AGITACIÓN
La disolución por libre convección es muy lenta aún para fármacos muy solubles. La agitación lenta provoca una velocidad de difusión lenta. La agitación enérgica disminuye el espesor de la capa de película formada.
2. TEMPERATURA
Aumenta el valor de la concentración de saturación del fármaco en la capa estacionaria. Al aumentar la energía cinética de las moléculas (agitación térmico-molecular) favorece la difusión y disminuye en forma sensible a la viscosidad, la cual es temperatura dependiente.
3. MEDIO DE DISOLUCIÓN
Deaereado (hasta un +/- 50%), calidad y volumen (sustanciales), pH (+/- 10%), tensión superficial, viscosidad.
D) FACTORES RELATIVOS AL EQUIPO DE DISOLUCIÓN
Esencialmente, si no están dentro de especificaciones, alteran el patrón de fluido en la interface líquido-sólido, ocasionando con ello variaciones notorias en el porcentaje de disolución.
1. EXCENTRICIDAD DEL APARATO DE AGITACIÓN Y ALINEAMIENTO
Puede variar el porcentaje de un 4 a un -8%.
2. VIBRACIÓN EXTERNA
Puede afectar entre un 5 y -10% a los datos originales.
3. GEOMETRÍA DEL APARATO DE DISOLUCIÓN
De 2 1 -25% la horizontalidad y de un 2 a -13% el centrado de los vasos.
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4. PORCENTAJE DE AGITACIÓN
Puede afectar en un +/- 10% aproximadamente.
E) FACTORES DE ALMACENAJE Y EMPAQUE
Se refiere básicamente a la temperatura y humedad como condiciones de almacenamiento y empaque, ya que estas condiciones pueden alterar el contenido límite permisible de humedad del fármaco, o bien puede sensibilizar la afinidad por la humedad de los diferentes excipientes, alterando con ello el proceso de disolución.
Por otra parte, las altas temperaturas también han demostrado alterar el proceso de disolución.
EVOLUCIÓN DE LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Hacia 1050, la única prueba que relacionaba indirectamente a la biodisponibilidad del fármaco y la aceptación del producto era la desintegración.
La desintegración y la disolución exhiben ambas el mismo tipo de curva “S” en los gráficos y sin embargo, aunque la desintegración condiciona en general la velocidad de disolución, no ha probado ser un buen indicador de la biodisponibilidad por la turbulencia que se mantiene durante la realización de la prueba.
Así mismo, el tiempo de desintegración depende de los propios parámetros de la forma farmacéutica como: peso, resistencia a la erosión, grado de porosidad, etc., por lo que únicamente garantiza reproducibilidad desde un punto de vista tecnológico. De la misma manera, existen factores que no tienen relación con la desintegración y sí con la disolución como solubilidad, tamaño de partícula, estructura cristalina, etc. Por todo ello y dado que el tiempo de desintegración está incluido en el tiempo total de una prueba de disolución, se recomendó suprimir la desintegración cuando se especificara una prueba de disolución, exceptuando cuando se dispusiera un medio hidroalcohólico, en cuyo caso tendrían que realizarse ambas pruebas.
Actualmente, la prueba desintegración puede conservarse para preparaciones sublinguales que presenten un tiempo corto de desintegración. La FEUM establece tiempos límite específicos para algunos fármacos preparados farmacéuticos.
En base a la solubilidad acuosa poco a poco se empezó a considerar necesaria una prueba de disolución en fármacos que presentara una solubilidad en medio acuoso menor al 1%. Aparecieron entonces los aparatos para realizar esta prueba, propuestos por la USP, que fueron: (1) canastas, principalmente destinadas a cápsulas y formas farmacéuticas que flotan o se desintegran lentamente, y (2) paletas, generalmente destinadas para tabletas y formas farmacéuticas desintegrantes. Teóricamente, dado que la canastilla rota o gira,
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imparte movimiento de fluido a través de ella; la paleta está diseñada para crear un movimiento de fluido en el vaso. Se elaboraron los instructivos respectivos y aparecieron también las tabletas calibradoras para las verificaciones periódicas del equipo. Las tabletas calibradoras están disponibles en dos lotes diferentes: J y K para el tipo no desintegrante de ácido salicílico, así como I y J para las del tipo desintegrante de prednisona, de ambos tipos el fabricante determina las especificaciones correspondientes para el cumplimiento de la prueba.
En la actualidad, para fines farmacopeicos se establecen tiempos de entre 30 y 60 minutos, con un solo punto de especificación, aunque se consideren los perfiles de disolución para establecer los tiempos de prueba y tolerancia.
La prueba únicamente no se indica cuando no es apropiada como en el caso de fármacos no absorbibles.
CALIBRACIÓN DE UN SISTEMA DE DISOLUCIÓN
Dentro de los parámetros de los que depende la prueba de disolución, los únicos regulables por el farmacéutico son los relativos al medio de disolución y al dispositivo utilizado, y para que los resultados de pruebas sucesivas de la misma forma farmacéutica sean reproducibles y consistentes deben controlarse las variables que estén afectando mediante verificaciones y calibraciones periódicas del equipo como lo indican la USP, NIST (National Institute of Standards Technology), FDA (Food and Drug Administration) y otras normas internacionales, ya que es de esperar de cualquier procedimiento analítico de resultados repetibles. Esto ha representado un problema entre los diferentes laboratorios.
Los sistemas de disolución se calibraron obedeciendo a lo establecido en la USP (Longitudes del sistema de agitación y procedimiento general de la prueba de disolución) y Hanson Research Corporation, uno de los fabricantes de disolutores más importantes en Estados Unidos. A la fecha no se han especificado requisitos en cuanto a la frecuencia de la calibración; sin embargo, BPM (Buenas Prácticas de Manufactura) sugiere realizarla cada 6 meses, además propone que el equipo de disolución sea calibrado cada vez que se mueva o cuando se hagan cambios significativos en su entorno, así como cuando se remplace cualquier parte del sistema automatizado: Muestreadores, tubería, etc.
Por otro lado, la USP y el fabricante de las tabletas calibradoras definen las variables a controlar durante la realización de la prueba así como la correcta medición de éstas para su ajuste y los límites permisibles.
Los parámetros a medir en el sistema de disolución son los siguientes:
A) INSPECCIÓN VISUAL GENERAL
La inspección visual general incluye limpieza y la detección de gritas, roturas y/o cualquier otra condición del equipo que pueda provocar heterogeneidad en el medio de disolución y/o en el patrón de flujo de la muestra
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hacia la celda de lectura. También incluye las mediciones (longitud) correspondientes al equipo de agitación.
B) INSPECCIÓN DEL EQUIPO DE DISOLUCIÓN
La inspección del equipo se refiere tanto a la geometría (horizontalidad de la base) como al nivel del baño de disolución y a la eliminación de la vibración externa presente.
C) INSPECCIÓN DEL SISTEMA DE AGITACIÓN
La inspección del sistema de agitación incluye verificar la verticalidad y el centrado de los vástagos que sostienen las canastillas y/o paletas.
Los vasos deben centrarse con una base de referencia.
Altura: La medición de la altura auxilia para que las paletas y/o las canastillas se sumerjan en el medio de disolución a la altura necesaria y al mismo nivel.
La velocidad del sistema de agitación consiste en medir que las rpm coincidan con lo que indica el disolutor. La temperatura del medio de disolución debe medirse con un equipo previamente calibrado.
El bamboleo des una de las mediciones más importantes puesto que altera el patrón del movimiento que define el porcentaje de roce entre fluido y sólido. Se mide con un aparato especial y la toma de lectura se hace justo en la unión del vástago o flecha con la paleta o canasta.
D) LÍNEAS, CELDILLAS Y FILTROS DEL SISTEMA DE MUESTREO
Es importante que el sistema de muestreo esté limpio y trabaje adecuadamente.
E) FLUJO DE LA BOMBA
Independientemente de cuál sea la bomba que se esté utilizando, se debe verificar que tome la cantidad adecuada de muestra en un intervalo de tiempo dado (para equipos automatizados).
Es importante anotar que hay factores que influyen en el porcentaje de disolución que deben tomarse en cuenta al momento de trabajar, como son el desgasificado del medio de disolución, la correcta medición del pH, etc. El equipo analítico utilizado debe estar previamente calibrado.
Las pruebas a realizar son las siguientes:
No. de prueba Aparato (*) Velocidad (rpm) Tipo de tableta (*)
1 1 50 No desintegrante
2 1 100 No desintegrante
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3 2 50 No desintegrante
4 2 100 No desintegrante
5 1 50 Desintegrante
6 1 100 Desintegrante
7 2 50 Desintegrante
8 2 100 Desintegrante
(*) Según USP XXII y Hanson.
En la USP se encuentra el procedimiento de las pruebas de disolución. El fabricante indica las especificaciones de disolución que deben cumplir las tabletas calibradoras. Es importante anotar que para la elaboración de un P.B.O. (Procedimiento Básico de Operación) de disolución deben tomarse en cuenta diferentes especificaciones como las internas de un laboratorio, las que respaldan al laboratorio y las correspondientes al organismo encargado de la Salud del país en que se encuentre el laboratorio, en el caso de que se trate de una subsidiaria (es decir, las de la casa matriz), dado que no están unificados los criterios en este aspecto.
AUTOMATIZACIÓN EN LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Es deseable que la variabilidad inherente en cualquier método de disolución sea menor que la inherente a la del producto. Desde este punto de vista, para los fármacos que se descomponen fácil y rápidamente son preferibles mecanismos automáticos de filtración y métodos analíticos simples.
Los sistemas automáticos ahorran tiempo y esfuerzo para el análisis e incrementan el nivel de confianza en la reproducibilidad de los procedimientos de la prueba. Además, incrementan los puntos de muestreo para realizar un perfil de disolución, como lo requiere el énfasis en la correlación de datos de disolución y biodisponibilidad.
Sin embargo, se necesita capacitar personal en la práctica automatizada y se tienen que considerar factores como: la elección adecuada del equipo (en base a la naturaleza química del producto, método de ensayo, diseño terapéutico y % intrínseco de disolución), el seguimiento adecuado en caso de que el sistema falle y el almacenamiento de muestra para reanálisis, además de determinar si el equipo es para investigación o para el control analítico industrial común.
A) SISTEMAS DE AUTOMATIZACIÓN
1. SISTEMAS AUTOMATIZADOS DE FLUJO CONTINUO
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Son los equipos más simples y se originaron de la adaptación de una línea de filtración al aparato de desintegración de la USP, modificándose hasta obtener sistemas con registro de datos para 6 vasos de disolución y un estándar de referencia así como la adaptación de equipo analítico mediante el uso de válvulas. Estos sistemas están limitados de fármacos que absorban en el ultravioleta.
Por otro lado, la muestra es circulada a través de una válvula de inyección y se envía al cromatógrafo de líquidos de alta resolución.
2. SISTEMAS DE MUESTREO AUTOMATIZADO DISCRETE
A diferencia de los sistemas automatizados de flujo continuo, en este tipo de sistemas se toman ciertas alícuotas de cada vaso de disolución a intervalos pre-programados y se almacenan en un colector de muestra hasta el tiempo de análisis. En otros casos, la muestra puede ser liberada automáticamente al equipo a un ciclo predeterminado. Las muestras también pueden diluirse y se pueden adicionar reactivos antes de liberar la alícuota a la celda para el análisis espectrofotométrico. Estos sistemas no están limitados a la absorción en el ultravioleta.
Sistema Beckman: Trabaja con un sistema de muestreo adaptado a una bomba de vacío que recicla las muestras leídas. El equipo analítico es un espectrofotómetro visible-ultravioleta. El reporte de los datos incluye absorbancias, concentraciones, porcentajes disueltos y un gráfico de porcentaje disuelto contra tiempo.
Sistema Hewlett Packard: El Sistema Hewlett Packard para pruebas de disolución automatiza el procesamiento de la muestra transportándola hacia el espectrofotómetro mediante una bomba peristáltica que toma la muestra y la desecha, corrigiendo el volumen para los cálculos correspondientes. También realiza las lecturas de medición, los cálculos y la preparación de los reportes del perfil de disolución del producto. Dado que el sistema incluye un espectrofotómetro que trabaja por arreglo de diodos, es capaz de realizar tanto análisis simples como de multi-componentes, con el correspondiente almacenamiento permanente de los resultados.
Sistema Perkin Elmer: Este sistema de disolución automatiza el análisis de los datos utilizando celdas de 6 posiciones y es de diseño mexicano, utiliza equipo de disolución. El operador puede seleccionar hasta 7 tipos diferentes de formatos para el reporte final de los datos, tales como % disuelto a intervalo de tiempo especificados, tiempo a porcentajes disueltos especificados, estadística de los datos de porcentaje disuelto, gráficos de porcentaje disuelto para cada posición, gráficos de porcentaje disuelto por composición de las 6 celdas y gráficos promedio de porcentajes de disolución.
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B) ROBÓTICA Y AUTOMATIZACIÓN TOTAL POR OPERACIONES UNITARIAS
Los esfuerzos recientes se han enfocado al desarrollo de sistemas de robótica que garanticen la reproducibilidad deseada. Algunos estudios han demostrado que la precisión obtenida en la disolución por un sistema robótico es mejor que el obtenido por un sistema manual atribuible al muestreo cuidadosamente controlado: toma de muestreo en la misma posición, con el mismo volumen y el mismo patrón de flujo. Sin embargo, estos sistemas están basados en análisis espectrofotométricos por lo que todavía deben realizarse más estudios al respecto.
La automatización total implica la eliminación de la intervención humana en el proceso de medición.
Hanson propone una automatización modular analizando cada operación unitaria envuelta en una prueba de disolución, evaluando costos de operación, exactitud, validación, disponibilidad de personal, etc., bajo los siguientes criterios principales:
Evaluar la necesidad de versatilidad, esto es, si el sistema estará dedicado para un producto o método o para varios diferentes.
Los intervalos de muestreos cubren un periodo sustancial de tiempo para justificar instrumentos analíticos caros o es probablemente mejor archivar muestras y analizarlas más tarde.
Considerar los planes de expansión.1. AUTOMATIZACIÓN POR OPERACIÓN UNITARIA.
Instalación.- Incluye el establecimiento y validación del volumen de medio deaereado de composición y temperatura adecuada, líneas y filtros de muestreo no contaminados y la correcta geometría del aparato de prueba de disolución. Lo que consume más tiempo es lo relativo al deaereado y preparación del medio así como el lavado o remplazo del sistema, ambos esenciales para lograr un rápido seguimiento lote a lote, y existe equipo comercial para ambas operaciones, recomendadas siempre en pruebas menores de 12 horas y en el caso de utilizar un robot, aprovecharlo para otras tareas alternas.
Proceso de disolución.- Incluye la introducción de la forma farmacéutica, comienzo y validación del aparato de agitación, establecimiento del tiempo cero, control y validación de la velocidad de agitación y temperatura durante la prueba. Algunos protocolos pueden incluir también cambio y validación del pH del medio. El equipo disponible para la introducción del a forma farmacéutica en el medio (tiempo “cero”) casi está limitado a los métodos de paletas y se contempla el uso de robots para el método de canastas.
Muestreo: Incluye toma de alícuotas de las muestras, manteniendo el volumen del medio por reemplazo o corrección de datos por cambios en el volumen del medio; transporte de las alícuotas a una ubicación conveniente para la preparación de las muestras o análisis, tales
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como celda de flujo, viales o columnas cromatográficas, control y validación del tiempo, volumen y filtrado de las alícuotas y control de las pérdidas por absorción, degradación o evaporación durante esos procesos. Tipos de sistemas muestreadores:
Colectores.- Son los más simples y baratos. La desventaja es la reducción gradual del volumen del medio en los vasos de disolución, a menos que sea provisto un reemplazamiento.
Detectores.- Son muy populares y ampliamente utilizados. Toman muestras con la bomba a intervalos pre-programados y la regresan al vaso de disolución bajo programas específicos.
Colectores y detectores.- Son más versátiles pues reúnen las ventajas de ambos aditamentos, pueden almacenar muestras siempre que se vigile la evaporación de éstas.
Problemas comunes con los Muestreadores:
Sondas.- Su posición no debe variar y si son muy largas pueden interferir con la dinámica del fluido de disolución.
Bombas.- Las bombas peristálticas son ampliamente utilizadas pero algunas veces no son aptas para bombear volúmenes pequeños. Si la tubería se sobre-utiliza, el porcentaje de fluido decrece porque el poder de restricción de la bomba está disminuido. También hay bombas de pistones o de inyección (jeringas).
Filtros.- Deben ser purgados o reemplazados en cada muestreo para evitar obstrucciones o contaminación. Deben enjuagarse abundantemente después de cada cambio de disolución. Se obtienen mejores resultados si se utilizan pre-filtros.
Evaporación.- Puede presentarse cuando la muestra se colecta a otro tiempo que el de lectura.
Degradación de productos.- Cuando se presenta en ingredientes activos o en excipientes poliméricos puede contribuir a inexactitudes.
Análisis.- Incluye la determinación de la concentración de principio activo en la alícuota, validación contra un estándar, identificación de degradación y/o contaminación y preparación de muestras paso a paso (dilución, adición de reactivos, cambio de temperatura, cromatografía, etc.). La absorbancia ultravioleta y la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) son los métodos más populares, aunque parece haber una tendencia más amplia hacia la cromatografía. El análisis UV ha ganado terreno con el uso de detectores por arreglo de diodos. También pueden adaptarse sistemas con cromatografía de gases, fluorescencia y detectores electroquímicos.
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Sistemas de datos.- Incluyen el almacenaje de los datos de los procedimientos analíticos, su evaluación estadística, la expresión de los datos en porcentaje disuelto contra tiempo, evaluación corrección de contaminantes o degradantes, presentación de datos en formas convenientes como gráficos. También se contemplan paquetes para el formato de los datos con los que casi invariablemente se requiere una computadora personal separada.
Finalmente puede predecirse que la automatización en la disolución durante la próxima década combinará elementos de todas estas tecnologías expuestas.
PANORAMA ACTUAL
La creencia generalizada de que el principio activo es la única base para asegurar la efectividad biológica de un producto farmacéutico ha disminuido notablemente, pues ahora se considera que la prueba de disolución es básica para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos que finalmente llegan a las farmacias públicas, privadas y de hospital.
Esta prueba se utiliza principalmente para cumplir con BPM en diferentes fases de estudio, tales como:
A) DESARROLLO DE FÁRMACOS
Nuevos y de nuevas formulaciones con el fin de evaluar la liberación del fármaco de la forma farmacéutica, así como modificaciones de formulaciones ya existentes.
B) CONTROL DE CALIDAD
Para determinar si existen diferencias de lote a lote.
C) EVALUACIÓN DE LA BIOEQUIVALENCIA
La prueba de disolución no implica una situación ideal de la biodisponibilidad pero ha llegado a ser la mejor arma disponible como indicador potencial de problemas en la absorción del fármaco (principalmente en las etapas iniciales de desarrollo de un medicamento o en fármacos que aún se encuentran en fase II.
Paralelamente, el interés está puesto en estudios de disolución para otras formas farmacéuticas (cápsulas de gelatina suave, supositorios y ungüentos) y cada vez más para novedosas formas de dosificación (sistemas de liberación controlada, sistemas de liberación prolongada y productos transdérmicos), y se ha propuesto un equipo alternativo de disolución.
Además, extraoficialmente, la prueba se está utilizando en el control de calidad de vitaminas (como complemento alimenticio) y de productos veterinarios.
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Por todo ello, numerosos científicos se han interesado en el tema, particularmente en cuanto a la estandarización de los análisis, pues existen diferencias en algunos aspectos en torno a las pruebas, por ejemplo en cuanto a las especificaciones para los procedimientos de calibración, USP marca un +/-4% en el porcentaje de agitación sobre la velocidad indicada en rpm en tanto que la BP (British Pharmacopoeia) contempla un +/-5%. Para el bamboleo, USP establece “Bamboleo no significante” en tanto que la BP dice “Bamboleo no perceptible”. Para la altura del aparato de agitación (canastas y paletas) indica un 2.5 +/- 0.2 cm y la Farmacopea Europea indica 2.5 cm.
Internacionalmente se tiende a la unificación de criterios. Los japoneses y los británicos tienden a seguir de cerca a la USP. El uso de tabletas calibradoras está ampliamente aceptado y recomendado por la USP. Existen dos tipos: Las del tipo desintegrante de prednisona en base de lactosa y Las del tipo no-desintegrante de ácido salicílico.
Mucho se ha especulado sobre la estabilidad de las tabletas calibradoras y aunque algunos estudios han evidenciado que la exposición a la humedad excesiva de las tabletas desintegrantes provoca efectos en las características de disolución, también se ha demostrado variaciones estadísticamente insignificantes lote a lote entre diversos proveedores indicando uniformidad y estabilidad similares aún después de varios meses de almacenamiento. Sin embargo, el uso de estas tabletas calibradoras no entusiasma mucho a los europeos quienes argumentan que una estricta geometría, tolerancias mínimas y chequeo regular de los parámetros dinámicos del equipo de disolución son suficientes para asegurar la confiabilidad de los resultados.
De la misma manera, en Europa no están de acuerdo con el uso del aparato (1) de la USP (canastilla) pues piensan que éstas deben ser de oro para resistir el paso del tiempo, ya que se ha demostrado que las canastillas del mercado se desgastan con el HCl aunque esté diluido y porque el polvo se puede adherir entre las rendijas durante la prueba. No obstante, Europa y USA han trabajado para minimizar diferencias, por ejemplo en los métodos de estudio con el aparato de flujo continuo.
La USP a la fecha ha adoptado nuevos aparatos con lo que incrementa la aceptación de métodos novedosos de pruebas de disolución los cuales de presentan en la siguiente tabla.
Clasificación de Técnicas de Disolución (*)
Aparato Indicado para Método de agitación
1.- Canastas Sólidos, granulados, polvos Agitador de rotación
2.- Paletas Sólidos Agitador de rotación
3.- Cilindro recíproco Sólidos, granulados, polvos Recíproco
4.- Celda de flujo Sólidos, granulados, polvos Movimiento de fluido
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5.- Paleta sobre disco Parches transdérmicos Agitador de rotación
6.- Cilindro rotatorio Parches transdérmicos Agitador de rotación
7.- Disco recíprocoParches transdérmicos, sólidos, granulados, polvos
Recíproco
A ellos puede adicionarse el siguiente método no-oficial:
8.- Técnicas de absorción percutánea
Parches transdérmicos, supositorios, implantes
Movimiento de fluido
(*)Según USP XXII.
Últimamente ha aumentado el interés por conocer cuáles son los factores de los cuales depende el proceso de disolución, así como la correlación de los resultados de estas pruebas con parámetros “in vivo”, en especial con parámetros farmacocinéticos, con el objeto de obtener datos precisos que puedan ser utilizados en la industria farmacéutica y aseguren la disponibilidad biológica del fármaco después de la administración del medicamento. El estudio de la velocidad de disolución es aplicable cuando la velocidad de liberación de la forma dosificada es menor o al menos comparable con la velocidad de absorción en el tracto gastrointestinal.
En México, la determinación de los perfiles de disolución y su aplicación comparativa entre diversos lotes de un mismo fármaco ha provocado gran interés en la academia, la industria y el gobierno y en la propuesta de normas para el registro de medicamentos se incluye la solicitud del perfil de disolución para fármacos ya conocidos.
Other class number: QFB232.
Autor personal: Rojas Flores, Ruth.
Título: Disolución comparativa: tecnología automatizada y productos comerciales.
Pie de imprenta: Xalapa: Facultad de Ciencias Químicas, U.V., 1994.
Descripción física: 95 p.
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Nota de tesis: Trabajo Práctico Científico (Químico Farmacéutico Biólogo) -- Universidad Veracruzana.
En Biblioteca(s): USBI-X.
Carrera: Químico Farmacéutico Biólogo.
