ESCLERODERMA Y SINDROMES RELACIONADOS 

La escleroderma o esclerosis sistémica progresiva, es una enfermedad generalizada del tejido conjuntivo, que se caracteriza por el desarrollo de fibrosis difusa después de cambios degenerativos e inflamatorios.

Afecta la dermis, tejidos subdérmicos y ciertos órganos internos, principalmente el tubo digestivo, corazón, pulmón y riñón. El fenómeno de Raynaud es un síntoma regular y frecuentemente temprano, y otras alteraciones vasculares que afectan principalmente a la microcirculación, constituyen un signo común de la enfermedad.

Escleroderma, que significa engrosamiento, tirantez y endurecimiento de la piel, es el signo característico de la esclerosis sistémica progresiva, pero este término se aplica también a un grupo heterogéneo de enfermedades agrupadas colectivamente como escleroderma localizada, incluyendo la morfea y la escleroderma lineal.

La expresión de la esclerosis sistémica es muy variable y el espectro va desde la participación cutánea generalizada con participación visceral rápidamente progresiva y fatal hasta una forma indolente con participación cutánea restringida (dedos y cara). En algunos pacientes la participación cutánea está ausente (esclerosis sistémica sine escleroderma).

Incidencia

Esta es una enfermedad rara que afecta todas las razas y tiene distribución mundial. Afecta a las mujeres tres o cuatro veces más frecuentemente que a los hombres y aparece mas comúnmente de los 30 a los 60 años. Aunque aparece a cualquier edad, es rara en los niños. Se han reportado casos en familiares pero es raro.

Etiología

La etiología de esta enfermedad es desconocida. Existen evidencias convincentes de que los cambios escleróticos cutáneos y viscerales son el resultado de la sobreproducción de colágena por los fibroblastos. Los desencadenantes de este proceso se ignoran. Algunas evidencias sugieren que las citoquinas liberadas por células mononucleares activadas son las responsables de la síntesis exagerada de colágena. El daño celular endotelial es considerado por algunos como el evento primario en la enfermedad. Los mecanismos patógenos sugeridos para tal lesión incluyen: 1)mecanismos inmunológicos y 2)un componente sérico, hasta ahora indefinido, selectivamente citotóxico para las células endoteliales, el cual ha sido detectado en pacientes con escleroderma.

Mecanismos inmunológicos

Estos pueden jugar un papel en la patogenia. Los anticuerpos antinucleares que frecuentemente producen un patrón nucleolar o moteado de inmunofluorescencia se encuentran virtualmente en todos los pacientes. Además los linfocitos de sangre periférica

de pacientes con escleroderma responden in vitro a constituyentes parcialmente caracterizados de extractos de piel.

Patología

El cambio patológico más temprano parece ser vascular, con proliferación de la íntima, fibrosis de la adventicia y en algunas ocasiones degeneración fibrinoide que afecta a las arterias pequeñas y arteriolas de todo el cuerpo. Los otros cambios característicos son fibrosis progresiva de la dermis y órganos intensos.

En la piel, por ejemplo, el cambio más temprano es edema, acompañado por infiltración perivascular de los tejidos subcutáneos intersticiales con células mononucleares. Posteriormente se produce un aumento en la cantidad de la colágena dérmica y los cambios tardíos incluyen atrofia de la epidermis y los anexos. Los estudios de microscopía electrónica y bioquímica indican que la colágena es predominantemente inmadura.

Hallazgos clínicos

Presentación

Un paciente “típico” es una mujer en los cuarenta que comienza con edema en los dedos, frecuentemente acompañado por fenómeno de Raynaud durante meses o años. Otros modos de presentación menos comunes son poliartritis, debilidad muscular proximal con datos de polimiositis o hipertensión acelerada. El engrosamiento evidente de piel sigue generalmente a estas manifestaciones después de varios meses. Raramente, la enfermedad gastrointestinal involucrando el esófago o intestino delgado, o la enfermedad pulmonar pueden ser las manifestaciones iniciales. 

Fig. 1. Escleroderma de cara, tronco y extremidades.

Fenómeno de Raynaud

La exposición al frío y la tensión emocional pueden inducir vasoespasmo, causando episodios característicos de palidez, cianosis e hiperemia de los dedos. La participación de los dedos y algunas veces de los ortejos, es la regla. El infarto tisular en las puntas de los dedos puede dar lugar a cicatrices digitales deprimidas o a gangrena franca. En la escleroderma limitada, el fenómeno de Raynaud está presente casi universalmente, y frecuentemente precede a otras manifestaciones de la esclerosis sistémica por años o incluso décadas. El fenómeno de Raynaud se encuentra al comienzo en el 75% de los pacientes con esclerosis sistémica. Es atribuible tanto a vasoespasmo como a enfermedad estructural de los vasos sanguíneos. Patológicamente, los vasos de calibre arteriolar son los mas frecuentemente afectados. Pero las arterias digitales o vasos incluso mayores pueden ser anormales tambien. La hiperplasia de la íntima, de intensidad variable causa estrechamiento y ocasionalmente obliteración de la luz. En los capilares del pliegue ungueal pueden encontrarse anormalidades que incluyen asas capilares dilatadas y distorsionadas mediante capilaroscopía. 

Fig. 2. Facies de escleroderma.

Piel

Su participación incluye tres fases: edematosa, indurada y atrófica. Los cambios cutáneos ocurren en el 95% de los pacientes con esclerosis sistémica.

En la fase edematosa, los dedos edematosos o con piel rígida son frecuentemente el primer signo de participación cutánea y la incapacidad para la retracción de los párpados inferiores es el primer signo de la afección facial. Conforme la escleroderma avanza, en la fase indurada la piel se torna progresivamente rígida, indurada y fija a tejidos subyacentes, en forma centrípeta, afectando así en el curso de varios meses, antebrazos, brazos, cara y finalmente tronco, particularmente cara anterior del tórax y abdomen. Otros datos pueden ser pérdida de los pliegues cutáneos normales, aspecto lustroso e hiper- o hipopigmentación. Existe disminución de la movilidad de las manos, con deformidades en flexión de los dedos y la cara asume un aspecto afilado, con surcos radiales alrededor de la boca, con una apertura bucal disminuída (microstomía). Después de varios años la dermis tiende a suavizarse algo y en muchos casos hay regresión a un espesos igual o menor que el normal (fase atrófica). Dentro de los datos tardíos están: telangiectasias, principalmente en los dedos, palmas, cara, labios y lengua, pérdida de los pulpejos, ulceraciones cutáneas sobre prominencias óseas (nudillos, maléolos internos), calcificaciones subcutáneas (calcinosis circunscripta) principalmente en falanges terminales, y antebrazos. 

Fig. 3. Edema de manos en escleroderma 

Articulaciones y tendones

Pueden ocurrir poliartralgias o poliartritis, habitualmente al inicio de la enfermedad, afectando principalmente dedos, muñecas, rodillas y tobillos. La limitaciòn y la rigidez articular en los casos de ESP con participación cutánea se deben al endurecimiento de la piel y de los tejidos subyacentes. Ocasionalmente se pueden observar erosiones articulares en las radiografías y los cambios óseos usualmente están limitados a las falanges distales en forma de osteólisis. La participación tenosinovial se confirma por la presencia de síndrome de túnel del carpo y frotes palpables, gruesos sobre los tendones extensores y flexores de los dedos, antebrazos distales, rodillas y tobillos.

Musculo esquelético

Existen tres tipos de participación a este nivel: 1)Atrofia por desuso debida a la limitación del movimiento articular por participación de piel, articulaciones ó tendones. 2)Miositis inflamatoria indistinguible de la polimiositis, clasificándose como ESP con miositis ó ESP con miositis ó ESP en sobreposición con polimiositis y 3)Una miopatía no progresiva, con fibrosis sin inflamación, ésto no ocurre en las otras enfermedades del tejido conjuntivo.

Tubo digestivo

El adelgazamiento de los labios (microqueilia) y la apertura oral disminuída (microstomía) es común. La disfunción motora del esófago distal es la manifestación visceral más frecuente (90%), resultando en disfagia, además la musculatura del esfínter esofágico inferior es afectada, lo cual da lugar a reflujo gastroesofágico. La cineesofagografía fluoroscópica en decúbito revele movilidad disminuída en el 75%, aunque en muchas ocasiones sean asintomáticas.

La atonía y dilatación gástrica son raras. La hipomotilidad a nivel más distal es seria pero poco frecuente, el tránsito intestinal y el colon por enema pueden revelar dilatación y prolongación del tiempo de tránsito. La fibrosis del intestino delgado, con obstrucción linfática, disminución del riego arterial y sobrecrecimiento de la flora bacteriana se combinan para dar lugar a malabsorción, flatulencia, distensión y dolor abdominal. Ocasionalmente se puede ver pneumatosis intestinalis que es la presencia de estrías ó quistes radiolúcidos en el espesor de la pared intestinal por entrada de aire a través de la mucosa y muscular atróficas. En el colon se pueden presentar divertículos en el borde antimesentérico, que son únicas para la ESP.

Pulmón

La afección a este nivel ocurre en 70% de los casos. La enfermedad pulmonar intersticial difusa es la participación pulmonar más común en la ESP. Su aparición es insidiosa, inicialmente asintomática, aunque a través de las pruebas de función pulmonar pueden detectarse cierto grado de enfermedad pulmonar restrictiva ó trastorno de la difusión. La fibrosis progresiva que ocurre en una parte de los casos, da lugar a tos y disnea crónicas, acompañadas por crepitaciones basales y radiografías de tórax anormales. La esclerosis extensa de las arterias pulmonares con ó sin fibrosis intersticial dan lugar a hipertensión pulmonar y subsecuentemente cor pulmonale, casi todos los pacientes que desarrollan ésta complicación tienen escleroderma localizada (síndrome de CREST). Otras manifestaciones son pleuritis con dolor y frote, ocasionalmente con derrame. Una complicación tardía rara es el carcinoma de células alveolares ó bronquiolar.

Corazón

La participación cardíaca puede ser primaria o secundaria. La primaria consiste en pericarditis con o sin derrame, insuficiencia cardíaca congestiva ventricular izquierda ó biventricular ó arritmias supraventriculares ó ventriculares serias. Y las secundarias son las debidas a hipertensión arterial pulmonar ó sistémica. La pericarditis aguda es rara y ocurre tempranamente en el curso de la enfermedad, pudiendo ser detectada mediante ecocardiografía. Tanto la insuficiencia cardíaca como las arritmias dependen de fibrosis miocárdica difusa.

Riñón

La afección a este nivel constituye una causa importante de muerte. La nefropatía evidente está restringida a personas con escleroderma difusa, especialmente aquellos con participación cutánea rápidamente progresiva de menos de tres años de evolución. En el 20% de los casos aparece la crisis renal de escleroderma, caracterizada por aparición súbita

de hipertensión arterial maligna hiperreninémica y el desarrollo de insuficiencia renal rápidamente progresiva. Ocasionalmente la tensión arterial puede permanecer normal y los signos dominantes son la hiperazoemia y anemia hemolítica microangiopática extensa. El blanco de la crisis renal es las arterias arcuatas, interlobulares y arteriolas que sufren proliferación subíntima y necrosis fibrinoide, apareciendo numerosos infartos corticales pequeños.

Otros signos

El síndrome de Sjögren puede ocurrir en 20% de los casos. La afección tiroidea puede estar dada por tiroiditis de Hashimoto ó por reemplazo fibroso. La cirrosis biliar primaria en presencia de CREST se conoce como síndrome de Reynolds, frecuentemente asociado a síndrome de Sjögren.

Laboratorio

La velocidad de sedimentación globular generalmente es normal ó ligeramente elevada. Puede encontrarse anemia dependiente de participación gastrointestinal ó renal. En 30% de los pacientes se pueden encontrar hipergammaglobulinemia leve y factor reumatoide positivo, especialmente en los síndromes de sobreposición.

El 90% de los pacientes van a tener anticuerpos antinucleares positivos. Los anticuerpos anticentrómero son altamente específicos para la escleroderma localizada (CREST). El anticuerpo Anti-Scl 70 dirigido contra la enzima nuclear topoisomerasa-I, tiende a identificar individuos con enfermedad cutánea difusa. El patrón de inmunofluorescencia antinucleolar es relativamente específico para esclerosis sistémica y define dos subtipos: uno con enfermedad difusa (anti-RNA-polimerasa Y) y uno con signos combinados de escleroderma y polimiositis (anti-PM-Scl). Los anticuerpos a ácido poliuridílico (anti-poli-U) se han encontrado en pacientes con escleroderma difusa. La hipocomplementemia y los anti-DNA de doble cadena son raros. 

 

Criterios preliminares para la clasificación de la Esclerosis sistémica

Se dice que una persona padece esta enfermedad si reúne el criterio mayor ó dos ó más criterios menores de la lista siguiente, siendo las exclusiones la forma localizada de escleroderma (CREST), la fasceítis eosinofílica y las distintas formas de pseudoescleroderma.

A.- Criterio mayor:

1)Escleroderma proximal: Engrosamiento, retracción e induración simétricos de la piel de los dedos y de la piel proximal a las articulaciones MCF.

B.- Criterios menores:

1)Esclerodactilia: Los cambios arriba anotados pero limitados a los dedos de las manos. 2)Cicatrices digitales deprimidas: ó perdida de substancia de los pulpejos, como resultado de isquemia.

3)Fibrosis pulmonar basal bilateral: Patrón reticular de densidades lineales ó lineonodulares bilaterales, mas pronunciado en las porciones basales de ambos pulmones detectado por tele de tórax; puede tener apariencia de moteado difuso “en panal de abeja”.

Curso y pronóstico

El pronóstico es muy variable y depende de la intensidad de la participación visceral. Tanto la mortalidad como la incapacidad son mas frecuentes en forma temprana en el curso de la escleroderma difusa. La sobrevida a 5 años es de 70% y las causas más frecuentes de muerte son debidas a afección renal, pulmonar o cardíaca. La hipertensión pulmonar y la malabsorción intestinal son causas frecuentes de muerte en la escleroderma cutánea limitada.

Tratamiento

La primera responsabilidad del médico es discutir la naturaleza de la ESP con el paciente y su familia, que frecuentemente está injustificadamente pesimistas. El curso relativamente benigno de los pacientes con la forma cutánea limitada debe enfatizarse, si se cree apropiado. La evaluación de la efectividad del tratamiento es difícil a causa de la naturaleza lentamente progresiva, la tendencia hacia la mejoría espontánea, las limitaciones en los criterios objetivos para la evaluación de la mejoría o deterioro y la influencia de los factores psicológicos en muchos de los síntomas.

El cuidado apropiado de la piel esclerodermatosa incluye el uso de lociones especiales (Nutraderm, Lubriderm, Lactoderm) y jabones especiales (Oilatum) para reemplazar los aceites naturales y disminuir la sequedad excesiva, además de reducir la frecuencia del baño y del uso de detergentes. Las úlceras digitales deben protegerse con férulas especiales para favorecer su curación y en caso de infección local, que habitualmente es por estafilococo se utilizarán antibióticos. El fenómeno de Raynaud se maneja evitando la exposición al frío excesivo, al tabaco, el uso de drogas vasodilatadoras tales como Nifedipina (Adalat 10 mg c/8 hs) ó Diltiazem (Angiotrofin 30 mg c/8 hs) que son bloqueadores de los canales del calcio, además se ha usado Sufrexal (Ketanserina 20 a 40 mg c/8 hs) que es un inhibidor de los receptores de Serotonina tipo 2. tienen beneficios definidos pero limitados. La poliartritis y tenosinovitis pueden ser mejorados por el uso de antiinflamatorios no esteroideos. El reflujo gastroesofágico puede mejorar elevando la cabecera de la cama, uso de antiácidos, bloqueadores H 2, o inhibidores de la bomba de protones. La movilidad esofágica puede mejorar con metoclopramida. Es importante hacer el diagnóstico de esófago de escleroderma pues en caso de que el reflujo sea debido a esta causa, está contraindicada la cirugía antirreflujo porque va a agregar disfagia al paciente. La malabsorción intestinal puede mejorar con el uso de antibióticos de amplio espectro como tetraciclina, metronidazol ó trimetoprim-sulfametoxazol. El panorama de los pacientes con participación renal ha mejorado con el uso de inhibidores de la enzima

convertidora de Angiotensina (ECA) como el Captopril y los inhibidores de los receptores A1 de ECA

Respecto al uso de tratamiento específico de la escleroderma, ningún medicamento aislado o en combinación ha demostrado ser útil en estudios controlados. Los corticosteroides quedan restringidos a manifestaciones inflamatorias tales como pericarditis o polimiositis. La D-Penicilamina en dosis de 0.6 a 0.9 g/día ha producido disminución en el engrosamiento cutáneo, disminución en la participación de nuevos órganos y sobrevida prolongada en estudios retrospectivos. La Colchicina y agentes inmunosupresores como Azatioprina, 5-fluorouracilo, clorambucil y ciclosporina-A también han sido estudiados, pero hasta ahora los resultados no han sido consistentemente satisfactorios. La plasmaféresis ha sido propuesta pero sus efectos no son uniformemente benéficos.

Un factor importante en los efectos de los medicamentos mencionados es la fase de la escleroderma en que se inicie su uso, obviamente la eficacia será mucho mayor si el paciente está aún en la fase edematosa.

El uso de inmunosupresores se justifica si el curso es rápidamente progresivo, amenaza la vida ó es incapacitante, se ha informado acerca de los efectos tóxicos potenciales y hay vigilancia estrecha para detectar la aparición de los mismos. 

Escleroderma localizada

Hay un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por escleroderma circunscrita, en placas ó lineal sin las manifestaciones serológicas y viscerales típicas de la escleroderma difusa y no deben confundirse con la escleroderma cutánea limitada que es una forma de enfermedad sistémica mas que localizada.

Morfea

Aquí aparecen placas induradas bien circunscritas de tamaño variable en cualquier sitio y se tornan escleróticas con centros color marfil y bordes violáceos, ocurre a cualquier edad pero es mas frecuente en niños y adultos jóvenes.

Escleroderma lineal

También comienza mas frecuentemente en niños con estrías lineales de esclerosis involucrando piel, músculo y hueso subyacentes, por lo regular afecta una de las extremidades o el área frontoparietal (lesión “en coup de sabre”).

Durante la fase activa de la escleroderma localizada puede haber eosinofilia periférica, anticuerpos antinucleares especialmente anti-DNA de tira única y factor reumatoide. Ningún tratamiento ha sido consistentemente exitoso en la escleroderma localizada, pero cabe recordar que 80% de los pacientes no tendrán persistencia ó recurrencia de la actividad después de los primeros dos años.

Síndrome de CREST

(C= Calcinosis, R= Raynaud, E= alteración Esofágica, S= eSclerodactilia y T= Telangiectasias). Se caracteriza por escleroderma limitada a esclerodactilia y los otros datos del acrónimo, tiene un curso indolente y mejor pronóstico. Puede aparecer hipertensión pulmonar que lleva a cor pulmonale. Dos terceras partes van a tener anticuerpos anticentrómero positivos.

Otros síndromes relacionados a escleroderma son la fasceítis difusa con eosinofilia, el síndrome por aceite tóxico español, afecciones esclerodermatoides por cloruro de vinilo, pentazocina, bleomicina, enfermedad por adyuvante, enfermedad de injerto contra huésped, queiroartropatía diabética y el síndrome de eosinofilia-mialgia. 

Dr. Miguel Angel Villarreal-Alarcón 

Lecturas recomendadas:

Clements PJ, Furst DE: Systemic Sclerosis, Baltimore, Williams and Wilkins, 1996.

Mandell BF: Acute rheumatic and Immunological diseases. 1st Edition, Marcel Dekker 1994.

Medsger TA Jr.: Systemic sclerosis, localized forms of scleroderma, and calcinosis, in Arthritis and Allied Conditions, 12th ed, DJ McCarty, WJ Koopman. Lea & Febiger, 1993.

Seibold JR,: Scleroderma, in Kelley WN: Textbook or Rheumatology, 5th edition. WB Saunders 1997.

Steen VD: Scleroderma, in Rheum Dis. Clin of North America. November 1996.