2005 El Cartilago de Crecimiento; Biología y Biomecánica Del Desarrollo

97 Rev Ortop Traumatol 2005;49:55-67 55

Los seres vivos crecen desde el momento de la fecunda-cin hasta que alcanzan la madurez, existiendo en el mundoanimal una gran variedad de tamaos. Cada ser tiene el ta-mao que precisa para conseguir el mximo rendimientocon el mnimo gasto energtico. La funcin impone suscondiciones al tamao; las aves muy corpulentas pierden lafacultad de vuelo, mientras que los grandes mamferos ma-

rinos alcanzan esas dimensiones por vivir en un medioacutico que los soporta. Sin olvidarnos del dimorfismo se-xual, importante en el mundo animal, en la mayora de losvertebrados el crecimiento de los machos es mayor que elde las hembras1.

Durante el crecimiento, el tamao de las diferentes por-ciones corporales varan en su relacin; los brazos de un be-b son ms cortos, en relacin con el resto del cuerpo, quelos brazos de un adulto, pues la velocidad de crecimiento esdiferente en cada hueso en un mismo individuo. As, lasepfisis ms cercanas a la articulacin de la rodilla contribu-yen ms al crecimiento longitudinal del miembro inferior,mientras que las ms alejadas del codo influyen, en mayormedida, en el crecimiento de la extremidad superior2. Ade-ms, cada individuo lleva su propio ritmo de crecimiento,por lo que no siempre coinciden la edad cronolgica con laedad biolgica.

CorrespondenciaF. Forriol.Departamento de Ciruga Ortopdica y Traumatologa.Clinica Universitaria.Avda. Po XII, 32.31008 Pamplona. Navarra.Correo electrnico: [email protected]

Recibido: septiembre de 2004.Aceptado: septiembre de 2004.

El cartlago de crecimiento: biologa y biomecnicadel desarrolloF. Shapiroa y F. ForriolbaOrthopaedic Research Laboratory. Department of Orthopaedic Surgery. Childrens Hospital Boston. Harvard Medical School. Boston. MA. EE.UU.bLaboratorio de Ortopedia Experimental. Departamento de Ciruga Ortopdica y Traumatologa. Universidad de Navarra. Pamplona.

INVESTIGACIN

Introduccin. El crecimiento seo precisa de una intensaactividad anablica que se centra, sobre todo, en la sntesisproteica. Cualquier alteracin que afecte a la multiplicacincelular y su diferenciacin, la sntesis del colgeno o la for-macin de proteoglicanos puede producir un cambio patol-gico.Revisin de la bibliografa. Los autores han llevado a cabouna profunda revisin bibliogrfica referente al cartlago decrecimiento.Conclusiones. Las hormonas actan segn diferentes patro-nes sobre el desarrollo esqueltico, cambiando el grosor delas fisis y el ndice y magnitud de su crecimiento. Hay fac-tores locales en y alrededor de las epfisis unidos a los factores sistmicos (hormona de crecimiento, hormona ti-roidea, estrgenos y andrgenos, glucocorticoides y vitami-na D) que influyen sobre la funcin fisaria, sin olvidar quela modificacin de los factores mecnicos puede producirimportantes alteraciones en la magnitud del crecimiento yen su orientacin.

Palabras clave: cartlago crecimiento, hormonas, factoresde crecimiento, biomecnica.

Growth cartilage: developmental biology andbiomechanics

Introduction. Bone growth requires intense anabolic acti-vity centering mainly on protein synthesis. Any disturbanceaffecting cell multiplication and differentiation, collagensynthesis, or proteoglycan formation can produce a patholo-gic disorder.Literature review. The literature on the growth cartilage hasbeen reviewed in depth.Conclusions. Hormones act in different ways on skeletaldevelopment, changing the thickness of the growth cartilageand the index and magnitude of growth. Local factors act in and around the growth cartilage, together with systemicfactors (growth hormone, thyroid hormone, estrogens andandrogens, glucocorticoids and vitamin D) that influencegrowth cartilage function. In addition, modifications in me-chanical factors can produce important disturbances in themagnitude and direction of growth.

Key words: growth cartilage, hormones, growth factors,biomechanics.

11 Investigacin 2501(55-67) 14/1/05 09:03 Pgina 55

El propsito de este artculo ha sido revisar la bibliogra-fa referente al cartlago de crecimiento.

EL CRECIMIENTO

La fisis o cartlago de crecimiento es una extensin pe-rifrica del centro de osificacin primario, que produce elcrecimiento longitudinal de los huesos largos3 (fig. 1). Enla fisis tiene lugar un proceso secuencial de proliferacincelular, sntesis de matriz extracelular, hipertrofia celular,mineralizacin de la matriz, invasin vascular y, eventual-mente, apoptosis donde el cartlago es reemplazado conti-nuamente por hueso, aumentando as la longitud delmismo4. Simultneamente, hay un crecimiento radial por laaposicin directa de hueso por los osteoblastos en la super-ficie peristica y reabsorcin de osteoclastos en la superfi-cie endstica5.

Cuando el esqueleto se acerca a su madurez disminuyenel crecimiento longitudinal y la proliferacin de los condro-citos. Durante la adolescencia se produce una epifisiodesisfisiolgica que cierra el cartlago de crecimiento. Se formanpequeos puentes seos entre el centro de osificacin epifi-sario y la metfisis, y al disminuir las clulas y progresar lainvasin vascular metafisaria la fisis desaparece. Al termi-nar de crecer un hueso no es necesaria la desaparicin delcartlago de crecimiento, bastara con que ste estuvieseinactivo, como ocurre en los peces, pero sera un punto demenor resistencia mecnica. Para evitar las solicitaciones acizallamiento, muchos de los cartlagos de crecimiento pre-sentan ondulaciones que en ciertos puntos puede presentaruna inclinacin de unos 60 en relacin con el eje diafi-sario6.

Cada epfisis tiene su propio patrn de cierre que co-mienza antes en las chicas que en los chicos, tal vez porefecto de los estrgenos, en ambos sexos, que aceleran lasustitucin de cartlago por tejido seo. Los estrgenos pro-

mueven el envejecimiento programado de los condrocitosdel cartlago de crecimiento ms que acelerar la invasinvascular o la osificacin4. Sin embargo, hay preguntas queno se han podido contestar si el cierre del cartlago es porefecto hormonal, por qu cierran los cartlagos a diferentesedades con variaciones de un individuo a otro? y por quel agente que determina la osificacin del cartlago de creci-miento no lo hace sobre el cartlago articular?7,8.

ESTRUCTURA DEL CARTLAGO DE CRECIMIENTO

El cartlago de crecimiento de un hueso largo se ha di-vidido en tres porciones3,9-11: la fisis cartilaginosa, la metfi-sis y la zona de Ranvier (figs. 2 y 3). La unidad funcionalfisaria es una columna de condrocitos que atraviesa por di-ferentes situaciones, desde la proliferacin, pasando por lahipertrofia hasta llegar a la apoptosis, la muerte programadade la clula, con los consiguientes cambios en el metabolis-mo celular12-15 y regulado por diferentes hormonas y facto-res de crecimiento16-18.

Shapiro F y Forriol F. El cartlago de crecimiento: biologa y biomecnica del desarrollo


Cartlago articular

Cartlago epifisarioNcleo osificacin secundarioCartlago de crecimiento ncleo osificacin secundario

Metfisis

Epfisis

FisisFisis

Figura 1. Esquema de la extremidad de un hueso largo en crecimiento.

Figura 2. Ndulo de Ranvier (*) en la extremidad proximal de la tibiadel cordero. Confluencia del cartlago de crecimiento y articular conla insercin peristica (**). (Tricrmico de Masson, 0,5.)


Microscpicamente, en el cartlago de crecimiento sedistinguen cuatro capas, la zona de reserva, la zona prolife-rativa o en pila de monedas, la zona hipertrfica y la metafi-saria. Funcionalmente, se consideran: 1) la zona germinati-va, 2) la zona proliferativa con dos capas bien delimitadas,la superior y la baja, 3) la zona hipertrfica que en sus cua-tro quintas partes superiores constituye la matriz no minera-lizada y la parte inferior restante la matriz mineralizada, y4) la metfisis. Estas dos ltimas, la zona de matriz minera-lizada y la metfisis constituyen la zona de calcificacinprovisional19. Robertson20 distingue en la zona hipertrficatres partes: una zona de maduracin, otra de degeneracin yla ltima de calcificacion provisional (fig. 4).

Por su parte, Jee21 y Quacci et al22 consideran en el car-tlago de crecimiento seis capas (reserva, proliferativa, demaduracin, hipertrfica, degenerativa y de calcificacin)

que tienen una traduccin funcional. Las tres capas cercanasa la epfisis se encargaran de la proliferacin de clulas car-tilaginosas, mientras que las tres ms prximas a la metfi-sis estn destinadas a la mineralizacin de la matriz perice-lular23 (fig. 5).

El crecimiento en longitud de los huesos largos y la al-tura de las vrtebras se debe a la proliferacin de los con-drocitos de la fisis, en la direccin del crecimiento, y a lasntesis de matriz que eventualmente se calcifica24, ademsdel grosor de la zona de crecimiento y del tamao de las c-lulas cartilaginosas hipertrofiadas25.

La proliferacin y la hipertrofia son necesarias paraconseguir el crecimiento longitudinal de un hueso. La proli-feracin inicia el crecimiento longitudinal y produce sufi-cientes clulas que llegan a la hipertrofia, mientras que elgran aumento en el dimetro celular, por la maduracin y lahipertrofia, contribuyen sustancialmente al crecimientoseo. Durante la diferenciacin, los condrocitos aumentansu volumen intracelular, entre 5 y 10 veces, como seal deuna gran actividad de los orgnulos intracelulares4.

La capa ms cercana a la epfisis es la capa germinativao de soporte y parece la encargada del crecimiento latitudi-nal. Es un almacn de nutrientes20 con una estructura querecuerda al cartlago hialino, clulas pequeas y redondas oelipsoides de distribucin irregular26,27 que no contribuye al



Figura 3. Imagen macroscpica de la unin del cartlago articular,cartlago de crecimiento y cartlago apofisario en la extremidad proxi-mal del fmur del cordero de tres meses.

Figura 4. Cartlago de crecimiento proximal de la tibia en el corderode tres meses. (Azul Alcin PAS, 10.)

Figura 5. Cartlago de crecimiento proximal de la tibia. 1: Cartlagocalcificado epifisario; 2: capa germinativa; 3: capa proliferativa; 4: capa hipertrfica; 5: metfisis. (Tricrmico de Masson, 20.)


crecimiento longitudinal3,10,11, pues los condrocitos no proli-feran. Los vasos epifisarios llegan a esta zona atravesandomltiples orificios, sin dar ramificaciones, y las fibras decolgeno tipo II actan como una barrera frente al ncleosecundario de osificacin de la epfisis.

La capa proliferativa est formada por condrocitos dis-puestos en columnas paralelas al eje longitudinal del hueso,separadas entre s por septos de colgeno II, ocupando casila mitad de su longitud. El nmero de clulas de cada co-lumna oscila entre 10 y 20 segn el momento mittico26.Los condrocitos slo se dividen en esta zona del cartlagode crecimiento y su alto grado de divisin hace que las clu-las sean aplanadas y ligeramente irregulares en su forma. Lacapa proliferativa tiene un alto contenido de oxgeno, conalmacenamiento de glicgeno y elevada produccin de ade-nosina trifosfato (ATP) mitocondrial10.

La funcin de la capa hipertrfica es preparar la matrizpara su mineralizacin10,11. Los condrocitos hipertrficos, alaumentar su tamao, son el motor que consigue el creci-miento seo28. Adems, dirigen la mineralizacin de la ma-triz adyacente, atraen vasos al producir factores de creci-miento vasculares y condroclastos, clulas de la lneamacrofgica que digieren la matriz (figs. 6 y 7).

Las clulas hipertrficas cercanas a las clulas pericon-driales atraen a los osteoblastos que secretan una matriz ca-racterstica. Siguiendo la secuencia fisaria, las clulas de la

capa hipertrfica tienen una tensin de oxgeno baja, nive-les de glicgeno bajos hasta llegar a la deplecin y no hayformacin de ATP mitocondrial3. Los condrocitos hipertr-ficos van hacia la apoptosis, y la matriz cartilaginosa dejaun entramado para la invasin vascular con la llegada de lososteoblastos, formando una matriz sea que se conoce comoesponjosa primaria.

Las enzimas que inician la apoptosis son las caspasas29.El PTHrP es un potente inhibidor de la apoptosis, mientrasque los glucocorticoides y la radiacin sobre el esqueleto encrecimiento estimulan la apoptosis30,31.

El nmero de condrocitos hipertrficos se ha considera-do la causa de la velocidad de crecimiento que se explica,en parte, por los diferentes grados de hipertrofia32 y por lasntesis de la matriz y del ndice de proliferacin. Los con-drocitos en la fisis de los huesos de crecimiento rpido, co-mo el fmur, aumentan ms en tamao que los de los hue-sos de crecimiento lento, como el radio15,32.

Las clulas hipertrficas distales, incluidas entre el co-lgeno tipo X y otras macromolculas de la matriz, como la



Figura 6. Cartlago de crecimiento. Penetracin vascular (*) en la ca-pa hipertrfica (Tricrmico Masson, 10.)

Figura 7. Corte semifino del cartlago de crecimiento. Penetracinvascular en los septos de la capa hipertrfica.


fibronectina, la fosfatasa alcalina, la colagenasa y la condro-calcina en altas concentraciones, son viables con un meta-bolismo muy activo15 para intervenir en la osificacin endo-condral, preparando la matriz para la calcificacin y lavascularizacin.

La mineralizacin del cartlago se produce, primero, enla matriz localizada entre las distintas columnas de condro-citos hipertrficos, no entre los condrocitos hipertrficos deuna misma columna. Las vesculas de la matriz, en la zonahipertrfica del cartlago de crecimiento, son el punto deinicio de la mineralizacin, acumulando calcio, y contienenenzimas, fosfatasa alcalina y metaloproteinasas (MMP), laMMP-13 o MMP-34.

LA METFISIS

La metfisis es parte del cartlago de crecimiento, puesen los estadios ms tempranos de su formacin est ntima-mente unida al proceso de osificacin encondral. Por la por-cin metafisaria del cartlago de crecimiento penetran clu-las y capilares aprovechando los espacios que dejan loscondrocitos hipertrficos26,33, constituyendo la zona dege-nerativa-osteognica de la fisis34 (fig. 8).

Los capilares metafisarios estn desprovistos de mem-brana basal y las clulas endoteliales estn dbilmente uni-

das entre s, dejando grandes poros que permiten la extrava-sacin de plasma y de otros elementos celulares sanguneos.Los osteoblastos que acompaan a los vasos se adosan enuna capa mononuclear sobre los restos de los septos longi-tudinales calcificados, recubrindolos de tejido osteoide pa-ra formar la esponjosa8.

EL ANILLO PERICONDRAL

El ndulo de Ranvier o anillo pericondral de Lacroix35se dispone en la periferia del cartlago de crecimiento comouna estructura celular diferenciada, con fibras dispuestas entres direcciones, verticales, circunferenciales y oblicuas.Forma un surco circunferencial en la periferia de la fisis,donde confluye el propio cartlago de crecimiento, con elperiostio diafisario y el cartlago articular.

Shapiro et al36 distinguen tres capas en el surco de osifi-cacin, una capa externa formada por fibroblastos y fibrasde colgeno, continuacin de las capas fibrosas del periostioy pericondrio, una capa media constituida por clulas con-juntivas poco diferenciadas y otra interna, constituida porun grupo de clulas densamente ordenadas que maduranprogresivamente a osteoblastos.

Su funcin es organizar el crecimiento latitudinal delcartlago de crecimiento3,10,11,35,36, aunque tambin es un ele-mento de contencin y soporte10,11,36, aunque el aumento deldimetro transversal fisario puede producirse por el creci-miento intersticial en la capa de reserva37 o por el cre-cimiento aposicional desde el pericondrio35,36.

VASCULARIZACIN DEL CARTLAGODE CRECIMIENTO

El cartlago de crecimiento es una estructura avascu-lar, cuyas clulas se nutren por difusin desde las arcadasvasculares localizadas en la metfisis4. Cada uno de loscomponentes del cartlago de crecimiento tiene su propiosistema de nutricin, aunque no se han descrito anostomo-sis vasculares, a travs del cartlago de crecimiento, entrelos vasos epifisarios y metafisarios3,10,11,26,38, siendo las ar-terias pericondrales la nica conexin entre ambos siste-mas10.

La presencia de vasos entre la metfisis y la epfisis dalugar a la formacin de puentes seos en el cartlago de cre-cimiento36,38-42.

La capa proliferativa se nutre por la arteria epifisaria,dando pequeas ramas que atraviesan la capa de reserva pa-ra terminar en la capa proliferativa3,26,43.

La parte central de la metfisis se nutre con ramas de laarteria nutricia, mientras que la periferia lo hace con las ar-terias metafisarias y peristicas3,26,39. Tampoco las arteriasmetafisarias llegan a la capa proliferativa3,26,39,42,43.



Figura 8. Cartlago de crecimiento del cordero entre las trabculasseas epifisarias (E) y metafisarias (M). (Tricrmico de Masson, 4.)


Las consecuencias que tienen las lesiones vasculares so-bre el crecimiento dependen de la localizacin y de la exten-sin del dao vascular39,44-50. Si se daa la vascularizacinepifisaria se produce una necrosis avascular, con el cese del crecimiento y osificacin del cartlago de crecimien-to39,44,45, mientras que los defectos perifricos producen la in-vasin vascular y la formacin de puentes seos fisarios45-50.

Es conocido que la interrupcin del aporte vascular me-tafisario aumenta la altura del cartlago de crecimiento39,40,con acumulacin de condrocitos en la porcin inferior de lacapa hipertrfica, al cesar la calcificacin de la matriz y la degeneracin celular38,39,45,50,51. Esto explica que el im-plante de materiales en el canal medular estimule el creci-miento seo42,51,52. Sin embargo, Tomita et al53, tras inte-rrumpir la circulacin metafisaria, observaron unainhibicin del crecimiento seo y un cierre fisario prematu-ro, sugiriendo que lo vasos epifisarios nutren el cartlago decrecimiento parcialmente si no existe circulacin colateral,adems de una ausencia de calcio en los condrocitos hiper-trficos y una inhibicin de la reabsorcin54.

En resumen, la lesin de la vascularizacin epifisariaprovoca el cierre fisario y la detencin del crecimiento,mientras que la lesin de los vasos metafisarios causa unaestimulacin transitoria del crecimiento que una vez resti-tuida reanuda el crecimiento.

INERVACIN DEL CARTLAGO DE CRECIMIENTO

La influencia del sistema nervioso sobre el cartlago decrecimiento es indirecta, actuando sobre los vasos y losmsculos, dando lugar a un dficit de la vascularizacin conla consiguiente hipoxia que afecta a la osteognesis y a lacondrognesis.

El hueso y el periostio estn inervados por fibras ner-viosas simpticas y sensitivas55-57 que regulan el flujo vas-cular, peristico y medular sobre las clulas seas. ElCGRP (calcitonin gene-related peptide) y la sustancia P,descritas en el periostio, alrededor de las arterias y venasmedulares, y en las uniones hueso-cartlago fisarios, son va-sodilatadores57,58.

Varios trabajos han denervado los huesos de las patasposteriores de conejos, ratas y corderos seccionando el ner-vio citico58-60, aunque los trabajos de Hukkanen et al61 handemostrado que el nervio femoral y el nervio obturadortambin inervan la rodilla, por lo que la seccin aislada delnervio citico no resulta un modelo fiable.

La denervacin de la extremidad tiene efectos sobre elcartlago de crecimiento, disminuye la proliferacin condro-ctica60, mediada por las fibras nerviosas y los neuropp-tidos62, retrasa la maduracin de los condrocitos hipertrfi-cos60,63, inhibe la actividad osteoclstica62 y provoca undficit vascular, desapareciendo las fibras nerviosas con in-munorreactividad al CGRP y la sustancia P64.

CONTROL SISTMICO DEL CRECIMIENTO SEO

El crecimiento seo requiere una actividad anablicaintensa basada, fundamentalmente, en la sntesis proteica.Cualquier tipo de trastorno nutritivo o metablico que afec-te a la multiplicacin y diferenciacin celular, la sntesis decolgeno y la formacin de mucopolisacridos puede alterarel crecimiento seo. Una alimentacin inadecuada durantela primera infancia y, en especial, durante los primeros me-ses de vida, produce una alteracin irreversible en los patro-nes de crecimiento.

Los factores locales estn unidos a factores sistmicos,como la hormona de crecimiento, la hormona tiroidea, lashormonas gonadales, estrgenos y andrgenos, la vitamina Dy los glucocorticoides28 (tabla 1 y fig. 9).

La vitamina D es esencial para la mineralizacin delosteoide y tiene una influencia directa sobre la fisis, aun-que los condrocitos y los osteoblastos producen1,25(OH)2D3 y 24,25(OH)2D3, que producen esteroideslocales que actan como reguladores autocrinos de los fe-nmenos que ocurren en la matriz65,66. La vitamina D au-menta la actividad de la fosfatasa alcalina y de las MMP,aunque muchos de los efectos de la vitamina D sobre elcartlago de crecimiento son secundarios a los efectos hor-monales y metablicos. Las alteraciones de la calcificacinen fisis raquticas disminuyen progresivamente con el trata-miento de vitamina D, mientras que las clulas de cartlagoy la matriz recobran sus caractersticas normales. Se desco-noce si la accin de la vitamina D es por un efecto indirec-to, aumenta la calcificacin, o una accin directa sobre elmetabolismo de los condrocitos y de la matrizcartilaginosa67. Amento et al68 vieron que la vitamina D es-timula los monocitos y produce interleucina 1 (IL-1) queaumenta la actividad enzimtica de los condrocitos para de-gradar la matriz.

Los condrocitos y los osteoblastos producen esteroideslocales que funcionan como reguladores autocrinos de loseventos de la matriz, incluyendo la actividad de las enzimasde las vesculas de la matriz y las protenas de la matrizdurante el crecimiento longitudinal, la calcificacin y la ac-tivacin de los factores de crecimiento. Por otra parte, tam-



Tabla 1. Factores que intervienen en el control sistmico y local del cartlago de crecimiento

Intrnsecos Extrnsecos

Ihh (Indian hedgehog) Hormona de crecimientoParathormona Similar a la insulina 1/2

factor de crecimiento (IGF1/2)

Protenas morfognicas (BMP) TiroxinaFactor de crecimiento fibroblstico (FGF) Vitamina DMetaloproteinasas GlucocorticoidesProtenas ciclo celular Estrgenos


bin los efectos de un andrgeno, como la dihidrotestoste-rona, y del 1,25(OH)2D3 estn mediados localmente por la sntesis del factor de crecimiento similar a la insulia 1(IGF-1)69.

Las hormonas actan de formas muy diversas sobre eldesarrollo esqueltico, alteran el grosor de la fisis, la veloci-dad y la magnitud del crecimiento. Tanto la hormona decrecimiento (GH) como la hormona paratiroidea (PTH)muestran su mayor actividad en la porcin ms alta de lazona proliferativa20. Al extirparse la hipfisis de un animaljoven, deja de crecer si no se inyectan extractos hipofisa-rios, pues las clulas de la capa de proliferacin dejan de di-vidirse. Sin embargo, la calcificacin prosigue y la zonametafisaria contina osificndose al mismo tiempo que dis-minuyen las trabculas y la fisis se convierte en un discocartilaginoso delgado8.

La GH afecta directamente a las clulas de las zona dereserva que inducen a la divisin celular y ensanchan la fisis. Es necesario el funcionamiento de la interaccin de la GH con el IGF-1. Los nacidos con una deficiencia en laGH presentan crecimiento dentro de los rangos normales, loque sugiere que otras hormonas controlan el crecimiento

durante la gestacin70,71. En ausencia de GH, las hormonassexuales, la leptina y la insulina activan el sistema IGF fisa-rio que estimula el crecimiento72.

En los nios hipotiroideos el crecimiento es defectuoso,mientras que los hipertiroideos presentan un crecimiento es-queltico acelerado. La falta de tiroxina produce una prdi-da de integridad del cartlago, erosin y aumento de la vas-cularizacin de la condroepfisis, con una distribucinanormal de los glicosaminoglicanos de la matriz extracelu-lar y disminucin de la anchura fisaria que afecta la zona dehipertrofia. La accin de esta hormona es sinrgica con laGH. La tiroxina induce la sntesis de colgeno X in vitro,por medio de la induccin de protenas morfognicas(BMP-2), un efecto que se puede inhibir aadiendo noggi-na, un antagonista de la BMP70,71.

Las hormonas sexuales, andrgenos y estrgenos, aumentan la vascularizacin durante un corto espacio detiempo, que puede ser el responsable de la aposicin dehueso nuevo y de la invasin acelerada del cartlago de cre-cimiento desde la metfisis produciendo su adelgazamientoy cierre. La testosterona inhibe la GH, reduciendo la activi-dad de los segmentos germinal y proliferativo73.

La funcin de los estrgenos tiene lugar gracias a losdos receptores estrognicos, a y b, presentes en los condro-citos de la fisis. Los estrgenos inhiben el crecimiento lon-gitudinal, disminuyendo la proliferacin de los condrocitosy reduciendo la altura del cartlago de crecimiento y, secun-dariamente, estimulando la invasin vascular. Los estrge-nos llevan la proliferacin de los condrocitos al lmite, dis-minuyendo el ndice de crecimiento, la proliferacin y elnmero de condrocitos. Los estrgenos no son estimulado-res de la osificacin del cartlago de crecimiento. Por elcontrario, disminuyen la funcin de los condrocitos cuandose produce la osificacin secundaria72,73. El efecto de los an-drgenos sobre el cartlago puede ser consecuencia de sutransformacin por los estrgenos. La testosterona inhibe laGH, inhibiendo a su vez la funcin de las clulas germina-les y proliferativas73.

Durante el estirn puberal, en la adolescencia, hay unaintensa accin del cartlago de crecimiento, marcado por laaccin de las hormonas sexuales y el incremento de la GH.La testosterona estimula, inicialmente, la divisin celular enla fisis73. Los estrgenos parecen estimular el crecimientodel tejido seo diferenciado y pueden frenar el crecimien-to cartilaginoso afectando la placa subcondral a cada ladode la fisis.

Aunque es evidente la relacin entre crecimiento esque-ltico y hormonas, desconocemos su mecanismo74. Los es-trgenos pueden suprimir la actividad del cartlago de creci-miento por un efecto indirecto, por la ausencia de receptoresfisarios para derivados moleculares esteroideos o por unefecto directo que aumenta la calcificacin de la matriz, un requisito para el cierre fisario. Como efecto adicional seha considerado un aumento de la rigidez del periostio que



Zona calcificacin

Zona hipertrfica

Zona maduracin

Zona proliferacin

Zona diferenciacin

Zona de reserva

TGF

FGFPDGFTGFIGH

PDGFPGIGF

TGFPG

EGFPG

PTHInsulinavit C

GHT3

CT

AndrgenosEstrgenos

Corticoidesvit Avit D

Figura 9. Actuacin de factores locales y sistmicos sobre las diferen-tes zonas del cartlago de crecimiento. CT: calcitonina; EGF: factor decrecimiento epidrmico; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos;GH: hormona de crecimiento; IGF: factor de crecimiento similar a in-sulina; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PG:prostaglandinas; PTH: hormona paratiroidea; T3: tiroxina; TGF: fac-tor de crecimiento transformante; Vit: vitamina.


disminuye el crecimiento longitudinal75. Las hormonas este-roideas regulan las clulas diana por los mecanismos nucle-ares tradicionales y por los mecanismos de membrana.

Los glucocorticoides inhiben el desarrollo de nios yjvenes76-78 sometidos a tratamiento prolongado79. Los cart-lagos de crecimiento de conejos tratados con dexametasonamuestran canales estrechos y tortuosos que penetran en elcartlago sin presentar capilares80. Despus del tratamientocon glucocorticoides, las fibras de colgeno tienden a sermenos numerosas y ms laxas79,81. Estas observacionescoinciden con los trabajos efectuados en embriones de pollocon inhibicin de la sntesis de colgeno82 y disminucin dela capa de proliferacin, por la inhibicin de la sntesis de protenas79.

Los glucocorticoides tienen un efecto catablico sobreel cartlago de crecimiento pues interfieren con el eje GH-IGF-1, estimulan los osteoclastos y suprimen el recluta-miento osteoblstico, reducen la tensin muscular e inhibenla formacin vascular82.

FACTORES DE CRECIMIENTO FISARIOS

La regulacin del crecimiento longitudinal en la fisis seproduce por la interaccin de las hormonas sistmicas y losfactores de crecimiento locales, llevando a cambios en laexpresin gnica de los condrocitos fisarios4. La diferencia-cin de las clulas mesenquimales en condrocitos durante lacondrognesis est regulada por la actividad del factor detranscripcin Sox9, necesario para la expresin de muchasprotenas de la matriz, como el colgeno II, IX y XI y elagrecano4.

Un elevado nmero de protenas han demostrado tenerefectos sobre el cartlago de crecimiento, como son las pro-tenas de la matriz extracelular, las protenas que regulan losciclos celulares (ciclinas, Cdks), citocinas (IL-1, IL-6, IL-10),factores de crecimiento (TGF-, FGF, BMP), vertebratehedgehog family members (Indian hedgehog), MMP y fac-tores angiognicos y antiangiognicos (VEGF,angiopoietin-2, METH-1)28,83.

La proliferacin de los condrocitos fisarios est contro-lada por mecanismos primarios que comprenden tres tiposde molculas sintetizadas por los propios condrocitos: 1) elpptido recombinante de la hormona paratiroidea (PTHrP),2) Indian hedgehog (Ihh) y 3) los factores transformantes(TGF-b).

Los condrocitos aumentan considerablemente su volu-men hasta hipertrofiarse, coincidiendo con la expresin decolgeno tipo X. La mineralizacin de la matriz cartilagino-sa y la invasin vascular introducen precusores de la mdu-la y osteoblastos. Los osteoblastos segregan matriz sea yproteasas que rompen la matriz de cartlago. El inicio de laproliferacin de los condrocitos del cartlago de crecimientose estimula con el IGF1. La GH aumenta la sntesis local de

IGF-1, en las clulas del cartlago de crecimiento, que llevaa un aumento de la divisin celular4.

Las BMP promueven y controlan la proliferacin y di-ferenciacin de las clulas del esqueleto y se localizanpreferentemente en el citoplasma y, ocasionalmente, en lamatriz extracelular del cartlago. Se presentan ms frecuen-temente en los osteoblastos y en los condrocitos maduros ehipertrficos que en las clulas perivasculares84. Se ha suge-rido que la BMP-2 induce localmente la condrognesis y re-gula la apoptosis durante el desarrollo esqueltico85.

Las seales de BMP inducen la expresin de Ihh por loscondrocitos prehipertrficos y aumentan tanto la prolifera-cin de los condrocitos como la longitud de las columnasproliferativas. Las BMP y el factor de crecimiento fibro-blstico (FGF) tienen efectos antagnicos28.

El Ihh es un regulador del desarrollo seo que coordinala proliferacin y diferenciacin de condrocitos y osteoblas-tos. En el desarrollo endocondral, el Ihh es sintetizado porlos condrocitos de la capa proliferativa e hipertrficos ini-ciales, y las interacciones con la PTHrP son fundamentalespara determinar la longitud de la columnas proliferativas encada hueso y en cada individuo28.

El VEGF es el factor responsable y necesario para elcrecimiento vascular en el cartlago de crecimiento. La ausencia de esta protena produce importantes alteracionesen la arquitectura de la fisis, afectando al crecimiento longi-tudinal del hueso. Por el contrario, la invasin de los capila-res metafisarios regula la morfognesis del cartlago de cre-cimiento y remodela el cartlago28. La invasin vascular delcartlago de crecimiento se correlaciona con la expresin,en los condrocitos hipertrficos, de VEGF86,87.

La fibronectina (FN) es un factor de unin clula (clu-la a clula) matriz extracelular que participa en la organiza-cin de la matriz88. Por su parte, la laminina es abundanteen la zona de reposo y disminuye en la zona proliferativa,esto es interesante para identificar los condrocitos de la zo-na de reserva y para definir reas durante la condrognesisinicial. En la fisis, la distribucin homognea de FN y col-geno II seala una regulacin de la diferenciacin de loscondrocitos desde la zona de reserva a la hipertrfica, aun-que la presencia de laminina e integrinas en los condrocitosde la zona de reserva indica que son factores de diferencia-cin celular.

EFECTO DE LA ACTIVIDAD FSICA SOBRE EL CARTLAGO DE CRECIMIENTO

Si bien los ndices de formacin y remodelacin de hue-so estn determinados genticamente, el cartlago de creci-miento es sensible a los cambios de las solicitaciones mec-nicas89. Las solicitaciones fisiolgicas sobre el cartlago decrecimiento son necesarias para alcanzar un correcto desa-rrollo esqueltico.




El cartlago de crecimiento est sometido a solicitacio-nes provocadas por las fuerzas internas y externas. Entrelas fuerzas internas hay que considerar el propio creci-miento fisario y el del ncleo de osificacin secundario.Al crecer precisan de espacio y chocan con los huesos ve-cinos. Entre las fuerzas externas hay que considerar el pe-riostio, el ndulo de Ranvier y los msculos, que crecen yse contraen, con sus tendones que se insertan en el hueso46(fig. 10).

Dentro de los baremos biolgicos, el aumento de la ten-sin o de la compresin acelera el crecimiento, mientras quepor debajo de los lmites fisiolgicos el crecimiento puedeverse disminuido o incluso detenido. Estos principios sonconocidos como ley de Hueter-Volkmann, propuesta ini-cialmente por Delpech90, que seala la relacin inversa en-tre las solicitaciones a compresin paralelas al eje longitu-dinal del cartlago epifisario y el ndice de crecimientoepifisario46. Simon y Papiersky91 vieron en la fisis de ratasbpedas, normales e hipofisectomizadas, que el aumento defuerzas a compresin intermitentes prolonga el crecimientodel cartlago fisario y que el estmulo mecnico puede serun mecanismo que ayude el crecimiento seo. Stokes et al92,estudiando las influencias mecnicas en la cola de la rata,vieron que las variaciones mecnicas actan sobre la veloci-

dad de crecimiento de la fisis de los vertebrados, modifican-do la altura de los condrocitos hipertrficos, siendo los efec-tos de la compresin mayores que los conseguidos con ladistraccin.

Segn Henderson y Carter83 el propio crecimiento gene-ra deformaciones y presiones en el esqueleto en desarrollo,que influyen sobre la morfognesis por uno o varios de loscuatro patrones siguientes: modulando la velocidad de cre-cimiento, modulando la diferenciacin de los tejidos, in-fluyendo en la direccin del crecimiento o deformando lostejidos.

EFECTOS DE LA COMPRESIN SOBRE EL CARTLAGO DE CRECIMIENTO

La compresin produce una reduccin de la zona proli-ferativa y un aumento de la zona hipertrfica con una desor-ganizacin progresiva de las capas y de las columnas decondrocitos9,41,93-95.

Es conocido en clnica el estrechamiento radiolgico dela fisis al comprimir con un mecanismo, grapas o fijadoresexternos, sobre el cartlago de crecimiento94. El crecimientolongitudinal se reanuda si desaparece el agente compresor,siempre y cuando el hueso no haya alcanzado la madurezesqueltica, aunque el ritmo y la cantidad del crecimientoposterior son impredecibles9,93,94.

Christensen94 seal que, tras el grapado, la fisis persis-te en su estructura cartilaginosa durante un perodo de tiem-po despus de cesar en su crecimiento, sin aparecer puentesseos hasta 45 das despus, aunque la fisis desaparece si laduracin de la compresin es larga9,41,94-97.

El efecto de las solicitaciones a compresin de bajamagnitud sobre la fisis es controvertido y algunos autoresno creen que fuerzas pequeas inhiben el crecimiento, sibien Peruchon et al98 demostraron que el aumento de la pre-sin disminua el crecimiento. Con el mtodo de elementosfinitos, Lerner et al99 vieron que las solicitaciones a compre-sin elevadas estn correlacionadas con menores ndices decrecimiento.

Hay un efecto compensatorio del crecimiento de un mis-mo hueso. El cartlago de crecimiento intacto compensa, enparte, el crecimiento seo100,101. Adems, cuando hay un de-fecto mecnico parcial sobre el cartlago de crecimiento, laparte no afectada sigue creciendo, por lo que se produce unadesalineacin axial. Tambin es conocido102 que las fracturasde un hueso largo en desarrollo pueden producir un hipercre-cimiento del mismo. Al efectuar una elongacin en conejos,Lee et al103 demostraron que una osteotoma sin elongacinestimulaba el cartlago de crecimiento. Una elongacin del20% de la longitud del hueso no produjo cambios, mientrasque el crecimiento fisario se redujo considerablemente cuan-do la elongacin era superior al 30% y, en la mitad de los ca-sos, se observ un cierre fisario.



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Figura 10. Solicitaciones que actan sobre el cartlago de crecimientopor las fuerzas intrnsecas y extrnsecas producidas por el crecimien-to. 1: Del propio hueso contra los huesos vecinos; 2: del ncleo epi-fisario; 3: del cartlago de crecimiento; 4: del periostio; 5: por lascontracciones de los msculos que se insertan en el hueso.


EFECTOS DE LA DISTRACCIN SOBRE EL CARTLAGO DE CRECIMIENTO

La distraccin fisaria es una tcnica que se ha utilizadoen la correccin de las dismetras y desviaciones angularesde los huesos largos. En modelos animales, la distraccinpequea y a ritmo lento aumenta la longitud del hueso me-diante hiperplasia del cartlago de crecimiento, sin produciruna epifisilisis, con un aumento de la actividad celular fi-saria101,104,105. Sin embargo, al efectuar una tensin sobre elcartlago de crecimiento, aunque sea muy pequea, duranteun tiempo lo suficientemente largo, se produce una separa-cin entre la capa hipertrfica y la metfisis.

El aumento en la altura fisaria originada por la tensin,antes de producirse la epifisilisis, puede deberse a unaafectacin de la irrigacin metafisaria60,95,106-109 al acumular-se condrocitos en la capa hipertrfica sin aporte vascular ysin la llegada de clulas seas por la isquemia metafisaria.Los vasos son elongados y tienen que realizar un mayor recorrido hasta alcanzar la capa hipertrfica del cartlago de crecimiento, disminuyendo su dimetro y el flujo san-guneo95.

Arriola et al95 encontraron un aumento de la capa hiper-trfica, aunque otros autores han descrito tambin un aumen-to de la capa proliferativa104,105.

La respuesta de la fisis a la distraccin se relacion conun aumento de su anchura por hiperplasia celular104-113 o,probablemente, por el retraso en la mineralizacin de loscondrocitos hipertrficos que produce una mayor acumula-cin de los mismos95 y a una alteracin de la calcificacinde la matriz.

EFECTOS DE LA DESPERIOSTIZACIN SOBRE EL CARTLAGO DE CRECIMIENTO

El periostio tiene una funcin importante en la forma-cin del hueso cortical y en la reparacin de las fracturas yest, como hemos visto, fuertemente adherido a los extre-mos epifisarios del hueso en crecimiento, sobre el ndulo deRanvier.

Dimitriou et al114 compararon la seccin longitudinal ytransversal del periostio viendo que slo esta ltima aumentael crecimiento longitudinal de los huesos largos, apoyando lateora mecnica de que la disminucin de la tensin sobre la fisis tiene un efecto beneficioso en el crecimiento101. Laseccin circunferencial del periostio reduce la fuerza necesa-ria para producir la epifisilisis mientras que su seccin par-cial en la tibia proximal lleva a una deformacin en valgo46.La excisin de tiras de periostio de 4 mm de grosor, en la re-gin diafisaria media, en ratas de 4 semanas, aumenta el cre-cimiento en un 1,5% con respecto al lado control. Haasbecket al115 sealaron, en dos casos clnicos, deformaciones angu-lares al tensar el periostio cerca de la fisis.

Tras desperiostizar la difisis en ratas, no se vieron di-ferencias significativas en la estructura fisaria respecto alos grupos control116, hecho que no apoya la teora vascu-lar pues, segn Trueta y Morgan26, las cuatro quintas par-tes centrales de la vascularizacin metafisaria del cartlagode crecimiento provienen de la arteria nutricia, y slo elmargen exterior del cartlago de crecimiento est vascu-larizado por los vasos provenientes de las arterias peris-ticas.

En conclusin, el crecimiento seo precisa de una in-tensa actividad anablica que se centra, sobre todo, en lasntesis proteica. Cualquier alteracin que afecte la biolo-ga celular del cartlago de crecimiento producir una alte-racin patolgica. Las hormonas actan segn diferentespatrones sobre el desarrollo esqueltico, cambiando el gro-sor de las fisis y el ndice y magnitud de su creecimiento,pero tambin hay factores locales, en y alrededor de lasepfisis, que unidos a los factores sistmicos (hormona decrecimiento, hormona tiroidea, estrgenos y andrgenos,glucocorticoides y vitamina D) influyen sobre la funcinfisaria, sin olvidar que la modificacin de la mecnicatambin modifica la magnitud del crecimiento y su orien-tacin.

Los conocimientos sobre el cartlago de crecimientohan mejorado en los ltimos aos, especialmente su bio-loga molecular, aunque los conocimientos se basan en trabajos clsicos iniciados en la dcada de los 50 y 60, delsiglo XX. Son pocas las soluciones aportadas a los pro-blemas clnicos del crecimiento y desarrollo seo, pues enel cartlago de crecimiento son muy difciles de introdu-cir las nuevas estrategias de la llamada ingeniera de te-jidos.

Es necesario establecer la relacin entre los factores sis-tmicos, locales y la influencia de la biomecnica para pro-poner nuevos tratamientos, si bien las mejores tcnicas deimagen ayudan a diagnosticar, prevenir y controlar la pato-loga fisaria de origen congnito, infeccioso, tumoral o trau-mtico.

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2005 El Cartilago de Crecimiento; Biología y Biomecánica Del Desarrollo