2.2. Cápsulas. Clasificación. Definición, ventajas y ...depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Tema2-Parte2-Capsulas_15257.pdf · Mezclado con colorantes y opacificantes (gran control

2.2. Cápsulas. Clasificación. Definición,ventajas y desventajas. Proceso demanufactura, controles de proceso, equipos einstalaciones. Operaciones unitariasinvolucradas en la manufactura. Proceso deacondicionamiento. Validación del proceso demanufactura.

Son formas farmacéuticas sólidas de dosificación única, permiten laadministración de polvos, granulados, suspensiones, pastas,microesferas y soluciones; los cuales se encuentran contenidos enuna cubierta generalmente de gelatina blanda o dura.

Cuerpo hueco obtenido por moldeo de gelatina, dura o blanda;dentro de la cual se dosifica el o los fármacos y aditivos en formasólida (mezcla de polvos o microgránulos) o líquida.Las cápsulas duras están constituidas por dos secciones que seunen posteriormente a su dosificación (se pueden volver a abrir confacilidad); las cápsulas blandas están constituidas por una solasección y son selladas después de su dosificación (éstas no se abrendespués de haber sido selladas).Se fabrican en varios tamaños y formas. (oral o vaginal)

Llenado de Cápsulas

.- Polvos

.- Gránulos

.- Pellets

.- Mini tabletas

.- Semisólidos

.- Líquidos

Son fáciles de deglutir, ya que se ablandan y vuelven resbaladizas al entrar en contacto con la saliva

Atractivas para el paciente

Fáciles de administrar y transportar

Dosificación exacta

Fáciles de identificar debido a la variedad de colores y formas

Requieren de un número reducido de excipientes y procesos

Enmascaran el mal sabor, olor y color de los fármacos

Protegen al fármaco del medio ambiente (luz, polvo, oxígeno; no humedad)

Estabilidad física, química y microbiológica

Permiten la administración simultánea de fármacos incompatibles

No pueden administrarse a personas inconscientes, bebes y ancianos.

Difícil de dosificar (llenado depende de muchos factores)

No pueden fraccionarse

Son susceptibles a la humedad y a la temperatura (condiciones de almacenamiento)

Se depende de proveedores únicos (restricción)

No pueden dosificarse fármacos delicuescentes (gran afinidad por la humedad)

• Cápsulas convencionales (desintegran y liberan el fármaco en menos de 45 minutos)

– Gelatina dura o rígida

– Gelatina blanda o flexible

• Sistemas de liberación modificada

– Gránulos recubiertos

– Dispersiones gruesas

000(1.0 – 1.7 g)5 (65 – 180 mg).

Cápsulas de gelatina duraCápsulas (envoltura)

Componente principal: Gelatina (obtenida de tejido animal) disuelta en agua desmineralizada.Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes: plastificantes, colorantes, conservadores,humectantes y materiales gastrorresistentes.

La gelatina debe de tener mínimo contenido microbiano, residuo en cenizas no superior al 1%,arsénico en cantidades inferiores a 1ppm, metales pesados no superiores a 50 ppm, agua nosuperior al 15% y pH entre 4.7- 6.0.Si el fármaco tiene algún grupo aldehido, la cápsula tendrá que tener ác. fumárico para evitar que éstos interaccionen con la gelatina.Si hay sales de hierro (sulfatos, fumarato, malato) la cubierta deberá llevar EDTA para evitar que la cubierta se manche.

Plastificantes: dan elasticidad y flexibilidad alas cápsulas (< 5%), ej. glicerina

Colorantes: colorean las cápsulas y como opacificante se utiliza óxido de titanio

Conservadores: previenen el crecimiento bacteriano y fúngico durante la fabricación (dióxidode azufre “<0.15% , incompatible con la gelatina” y parabenos)

Composición

Materiales gastrorresistentes: se utilizan para controlar la liberación intestinal de lascápsulas. Mezclados con la gelatina, proporcionan una cubierta entérica(Derivados de lacelulosa y algunos copolimeros acrílicos)

Tamaños y CapacidadesLas cápsulas de gelatina dura están constituidas por dos partes cilíndricas, llamadascuerpo o caja la más larga y en la que se aloja el fármaco, y tapa, tapadera o cabeza laque funciona como cierre de la cápsula. Se utilizan ochos tamaños

Cápsulas de gelatina dura

Composición (envoltura)

Humectantes: facilitan la aplicación de los moldes de las cápsulas en la fabricación yfavorecen la disociación en el estómago (laurilsulfato de sodio)

En veterinaria en años recientes seha incrementado la disponibilidadde cápsulas de mayor capacidad,encontrando del numero 10, 11 y12, en las que podemos dosificarde un cuarto de onza a una onza(28.35 g)


Composición de la cápsula (envoltura)

Cápsulas amilaceas (sellos u obleas)En su composición entra el almidón, de varios tipos: maiz, arroz, trigo y agua salada.

LimitacionesNo se pueden lograr cápsulas con recubrimiento

Debido a su tamaño, dificultad para la deglución

No se pueden utilizar con sustancias higroscópicas, delicuescentes o sustanciasfácilmente oxidables. Si ha de usarse este tipo de cápsula con sustanciashigroscópicas hay que usar algún componente adsorbente: caolín, almidón,carbonato de magnesio, talco en la formulación, sustancias de carácter hidrófoboque se formulan conjuntamente con sustancias humectantes, tensoactivas (sales deamonio cuaternario) que facilitan la solubilidad del principio activo en presencia dela sustancia de carácter adsorbente.

http://www.elergonomista.com/galenica/capsulasamilaceas.htm





Para vegetarianos

Para aquellos que no aceptan las cápsulas por provenir de unproducto animal, se han desarrollado cápsulas vegetarianas oveggy caps, se fabrican con Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)que es un excipiente de origen vegetal proveniente de fibras decelulosa.Además es un excipiente ampliamente usado en formulacionesfarmacéuticas y esta catalogado como excipiente no tóxico y noirritante.Las cápsulas de HPMC presentan una humedad del 5-6% ycumplen con las pruebas de brillo y resistencia a la ruptura.





Influencia de la envoltura en la velocidad dedisolución de la forma en el lugar de absorción.

Las cápsulas son sustancias fisiológicamente indiferentes, elprincipio activo se va a comportar igual en presencia o no de lacápsula, este es el modo ideal del comportamiento.La cápsula al desintegrarse puede ligar, aglomerar el polvo yretardar la disolución, la absorción. Este fenómeno se haconstatado en el caso de coloides con carga opuesta a lagelatina, para sustancias con afinidad a las proteinas, dandocomplejos que pueden ser poco solubles y por tanto pocoabsorbentes

Cápsulas de gelatina dura Etapas de fabricación

Fabricación de Cápsula de Gelatina Dura

.- Preparación de la solución concentrada de gelatina (30- 40% en peso) en aguadesmineralizada (60- 70 C).

.- Mezclado con colorantes y opacificantes (gran control de temperatura yviscosidad)

• Formación de las cápsulas por inmersión en la solución de gelatina, mantenida atemperatura constante (45-55oC), con punzones de acero inoxidable. Sobre lasuperficie de punzones o moldes, se forma una película por gelificación.

• Secado de la película en estufas de desecación.

• Extracción y ensamblado de los cuerpos y las tapas secos.






Para que no se separen fácilmente el cuerpo y la tapa de lascápsulas se han ideado diversos sistemas de cierre, como:

• Sellado con una gota de gelatina o colocación de un precinto en lazona de contacto entre cuerpo y tapa.

• Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix® , Coni-Snap® o Star-Lock®, consistentes en la formación de hendiduras y protuberanciascomplementarias en el cuerpo y en la tapa de la cápsula









Control de calidad (vacías)

Fisicoquímicas.- Descripción, dimensiones, pesopromedio, variación de peso, humedad (12 – 16%),Arsénico (no más de 0.8 p.p.m.), Metales Pesados (nomás de 50 p.p.m.), Residuo a la Ignición (no más del2%), Dióxido de Azufre (no más del 0.15%), solubilidad,resistencia a la fractura, olor, defectos de la cubierta.

Microbiológicas.-Mesófilos aerobios: no más de 1000UFC/ gramo. Ausencia de E. coli, Salmonella sp.



Cápsulas (interior). Formulación

Composición

.- Principio activoSi son solubles, no hay problema de formulación (accióninmediata)

Si es necesario se disminuye el tamaño; pero:Se afecta el flujo y el mezclado: adsorción

Si hay fenómenos de agregación:Se adicionan tensoactivos

No deben de reaccionar con la gelatina o dañar la integridad de la cubierta capsular.



Composición

.- Diluyentes : Lactosa, almidón, fosfato dicálcico, manitol yalmidón de maíz pregelatinizado.Elección: según el activo (solubilidad, incompatibilidades-hidantoina y sulfato cálcico/lactosa; tetraciclina-fosfatodicálcico)

.- Humectantes: Cuando en la formulación aparece unasustancia hidrófoba (lauril sulfonatos (1-2%), compuestos deamonio cuaternario, polisorbato 80, etc.) , en pequeñascantidades. Pueden superponerse al efecto negativo dedisolución de los deslizantes

.- Adsorbentes: retienen algo que pueda perjudicar al principioactivo


.-Desintegrantes: Facilitan la disgregación y dispersión. Almidón, dv decelulosas, alginatos, PVP. Facilitan la entrada de agua y el hinchamientode la mezcla. 4-8%

.- Deslizantes. Ayudan al flujo gránulo-gránulo. Como el dióxido desilicio coloidal con una concentración optima generalmente < 1.0%,talco, estearatos, PEG. Disminuyen disolución, ojo: sobremezclado.

Mecanismos:- Eliminan la carga estática externa de las partículas.-Cubren la superficie rugosa de las partículas haciendo que disminuya lafricción y rugosidad de éstas.-Evita la cohesión y fricción entre las partículas al reducir las fuerzas deinteracción de Vander Waals.


Composición



Composición

Llenado de las cápsulas

1.- Determinar el volumen total de la formulación completa de lacápsula: principio activo y coadyuvantes. Transformar el peso avolumen, no se puede empezar a llenar una cápsula si nosabemos el volumen que tenemos.

2.- Decidir el tamaño de la cápsula a utilizar

Problemas en el llenado

.- Tener un volumen de polvo superior al tamañoCompresión (polimorfismo, tamaño de partícula,

disolución)

-Tener un volumen igual

- Tener un volumen inferior: Diluyentes

Llenado de las cápsulas

3.- Homogenización de la preparación.

Homogeneizar es la distribución uniforme del principio activo enel seno de la preparación. Si tomamos alicuotas, todas ellasdeben tener la misma composición, habrá que ver si hayuniformidad de contenido, con lo que habrá buena dosificación.

4.- Llenado de cápsulas (deslizante)

El llenado se realiza en las capsuladoras.

Regla del siete

1.-Convierta el peso de su mezcla por dosificar en “grain” (1 grain = 0.065 g). 2.-Reste el número de “grains” al número 7.3.-Compare los resultados obtenidos con la siguiente tabla:

Sí el número resultante es Cápsula seleccionada

-3 000

-2 00

-1 o 0 0

+1 1

+2 2

+3 3

+4 4

+5 5

Por ejemplo sí el contenido de la cápsula es de 390 mg (equivalente a 6 “grains”),por lo tanto 7- 6 = +1, la cápsula que le corresponde es 1.

Cápsula

Capacidad

(ml)

Capacidad en mg material con

r= 0.6

g/ml

r= 0.8

g/ml

r= 1.0

g/ml

r= 1.2

g/ml

11 15.0

10 30.0

000 1.37 822 1096 1370 1644

00 0.95 570 760 950 1140

0 0.68 408 544 680 816

1 0.50 300 400 500 600

2 0.37 222 296 370 444

3 0.30 180 240 300 360

4 0.21 126 168 210 262

5 0.10 78 104 130 156

Proceso de manufactura

Características:

1. Fácil limpieza y mantenimiento

2. Pueden llenar diferentes materiales como son polvos, microgránulos, tabletas y combinaciones de estos.

3. Control de peso preciso en el llenado.

4. Cuentan con PLC (Programador Lógico Computarizado)

5. Pueden ser usadas con diferentes tamaños de cápsulas.

Equipos (máquinas llenadoras)

ManualesEquipos (máquinas llenadoras)

Semiautomático.- Empleado durante la fase de desarrollo de la formafarmacéutica, en la preparación de materiales para estudios clínicos. Se empleanllenadoras que dosifican de 50 a 300 cápsulas a la vez. La encapsuladora Dott -Bonapace es un ejemplo de éste tipo de máquinas.

Pesado de materias primas

Tamizado de materias primas

Mezclado de materias primas

Colocar las cápsulas en la base

Montar el soporte con las cápsulas en la base de la máquina

Dosificar el polvo o

granulado

Unir cabezas y cuerpos

Desprender las cápsulas dosificadas

Limpieza Acondicionamiento

Equipos (máquinas llenadoras)

Hand Made Gelatin Capsule• Fill loading tray with

empty capsules. • Place tray in bed. • Operate cam handle to

separate capsules cap from body.

• Place powder tray in position, fill with accurate quantity of powder and spread with scraper.

• Operate pin plate to compress and fill.

• Operate lever to lock capsules cap and body.

• Remove tray and empty filled capsules.

Automático.- Se emplean máquinas automáticas que en forma continua separan las cápsulas, dosifican el contenido, unen las cápsulas, las limpian y colectan en contenedores. En ambos casos una vez que se concluye el proceso de dosificado de cápsulas, el departamento de Aseguramiento de la Calidad procede al muestreo y análisis de las mismas.

Hard Gelatin Capsule Machine

http://www.capplustech.com/main.html


Controles De Calidad

• Apariencia• Color• Olor.- Dimensiones• Peso promedio• Variación de peso.- Contenido de fármaco.- Uniformidad de contenido • Desintegración• Disolución• Humedad• Límite microbiano

Cápsulas de gelatina blanda

Cápsula elástica o flexible, formada por una cubierta degelatina blanda y globulosa más gruesa que las cápsulasde gelatina dura.

Para obtener la capa de gelatina blanda (elástica) seadiciona a la mezcla de gelatina agentes plastificantescomo sorbitol o glicerina (20-40 %)

Pueden contener disoluciones, suspensiones, polvos eincluso tabletas (geltabs)


Ventajas

Gran precisión de llenado

Herméticamente selladas

Eliminación de polvo en las manufactura

Disminución de irritación gástrica vs tabletas o cápsulas de gelatina dura


Inconvenientes

Los productos están restringidos a ciertas casacomerciales: Scherer, Banner

Más costoso que producir tabletas o cápsulas degelatina dura

Mayor contacto entre receptáculo y formulación(estabilidad)



VehículosLíquidos no volatiles inmiscibles con agua

Aceites vegetales¿Aceite mineral?. No recomendado

Líquidos no volatiles, miscibles con aguaMigliol 812PEG de bajo PMTensoactivos no iónicos como Polisorbato 80 (Tween 80)

Limitaciones en el contenido de líquidos:No mas del 5% de aguapH entre 2.5 y 7.5No compuestos volatilesNo aldehídos (entrecruzamiento)El contenido debe fluir por gravedad a temperaturas de 35 C

Formulación (líquidos)

Proceso de la placa.- Es el método más antiguo, se empleanjuegos de moldes. Se extiende una lámina caliente de gelatinapreparada sobre la placa inferior y se vierte el líquido sobre ella.

A continuación se aplica con precaución la segunda lámina degelatina y encima se coloca la placa superior del molde. Elconjunto se coloca en una prensa y mediante presión se formanlas cápsulas

Proceso de fabricación


Proceso de matrices rotativas.- Creada por Robert Scherer en1933, es una unidad integral que en forma continua permite lafabricación de cápsulas de gelatina blanda. Mediante esteproceso es posible fabricar cápsulas de gelatina blanda en lasque se dosifican líquidos, semisólidos y pastas.



El proceso de manufactura consiste en la formación de dosláminas de gelatina, que convergen entre un par de matricesgiratorias y una cuña de inyección. Como operaciones dualesy coincidentes se produce el llenado exacto a presión y elcierre de la pared de la cápsula, cada una de ellassincronizada en forma precisa y exacta.



Soft Gelatin Capsule Machine



Caracterización

.- Descripción

.- Dimensiones

.- Peso promedio

.- Variación de peso

.- Contenido de fármaco

.- Uniformidad de contenido

.- Peso

.- Tempo de desintegración

.- % de disolución del fármaco

.- Humedad

.- Limites microbianos.


Problemas en el proceso de dosificado de cápsulas

% de disolución del fármaco inferior al especificado.- Exceso de lubricante.

Contenido del fármaco fuera de especificaciones.-Mezclado deficiente, variación en la distribución del tamaño de partícula de los componentes de la formulación.

Variación de peso.-Es resultado de un flujo pobre de la mezcla por dosificar como consecuencia de variación en la distribución del tamaño de partícula de los componentes de la formulación, pobre lubricación de la mezcla por dosificar, exceso de humedad de la mezcla, desajuste de la encapsuladora.


Cápsulas de gelatina dura vs blanda

Criterio Duras Blandas

Envoltura(plastificante) <5% 20-20%

Contenido Usualmente sólidos

Usualmente líquidos

Manufactura Se forman y sellan por separado

Se forman y sella en una sola operación

Cierre Hermético Hendiduras, sellado, bandas

Tamaños y formas Limitado Muchas

Precisión de llenado 2-5% 1-3%

Protocolo de validación

1.-Objetivo

2.-Alcance

3.-Responsabilidades

4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores que puedan afectar la calidad del producto; definir las características de los productos, traducir las características del producto en especificaciones.

5.-Prerrequisitos5.1.-Calificación de equipos, instalaciones, sistemas automatizados, personal5.2.-Validación de métodos analíticos y de muestreo5.3.-Identificación de equipos críticos5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo)5.5.-Establecimiento de criterios de aceptación5.6.-Análisis estadístico

6.-Desarrollo experimental. Para la validación prospectiva se requiere un mínimo de tres corridas (3 lotes)

7.-Elaboración del reporte

8.-Resumen. De las condiciones de operación obtenidas y como fueron controlados, análisis de resultados, intervalo y grado en que se cumplen los criterios de calidad establecidos.

9.-Conclusiones y recomendaciones

10.-Bibliografía

RevalidaciónEs la repetición del proceso de validación o de una porción específica de él.

¿Cuándo revalidar?

Cambio de materias primas criticas

Cambio de equipos críticos

Cambio en las instalaciones

Cambio en el tamaño de lote

Cambio en el material de empaque primario

Cambio de formulación

Cambio en la dosis

Resultados frecuentes en el proceso con una variación mayor a 2 sigma

Cambios en los procesos de los proveedores de materias primas criticas

Cambios de atributos o especificaciones del producto

Documents

2.2. Cápsulas. Clasificación. Definición, ventajas y ...depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Tema2-Parte2-Capsulas_15257.pdf · Mezclado con colorantes y opacificantes (gran control