2.3 Tabletas. Definición, clasificación, ventajas y ...depa.fquim.unam.mx/amyd//archivero/Tema2-parte3-tabletas_15414.pdf–Enmascaran el sabor del fármaco –Protegen al fármaco

2.3 Tabletas. Definición, clasificación, ventajas ydesventajas. Manufactura: controles de proceso,equipos e instalaciones. Operaciones unitariasinvolucradas en la manufactura. Proceso deacondicionamiento. Validación del proceso demanufactura.

Forma sólida que contiene el o losfármacos y aditivos, obtenida porcompresión.(oral, bucal, sublingual, vaginal,parenteral)

.- Exactitud de dosis

.- Fácil administración

.- Fácil manejo y transporte

.- Fácil identificación (monogramas)

.- Procesos de fabricación conocidos

.- Estabilidad química y microbiológica

.- Fabricación en gran escala

.- Costos de fabricación relativamente bajos

.- Diversidad de formas

.- No pueden administrarse a pacientesinconscientes, pediátricos o geriátricos

.- No pueden administrarse a pacientes conproblemas en TGI

.- Algunos principios activos pueden presentarproblemas de compresión y/o biodisponibilidad.

.- Si el p.a. tiene mal sabor, olor o es sensible aloxígeno necesita recubrimiento

.- Fármacos líquidos presentan problemas parasu administración en esta forma farmacéutica

.- Problemas de uniformidad de dosis enfármacos de dosis baja o alta.

.- Fármacos higroscópicos presentan dificultaden la preparación como tabletas

Según el método de fabricación:

.- COMPRIMIDAS: Fabricadas por compresión, contienen una serie de excipientes: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y edulcorantes.

.- MOLDEADAS (pastillas)

• Recubiertas.

– Enmascaran el sabor del fármaco

– Protegen al fármaco

– Regulan la liberación del mismo

• Efervescentes

- Contienen moléculas que reaccionan y al liberar CO2 actúan como desintegradores.

• Para disolverse: Preparación de soluciones

• Multicapa

• Administración oral

– Se depositan en la boca para deglutir integra o trituradas (masticables).

• Vaginales

• Bucales y sublinguales

– Se disuelven con lentitud en cavidad bucal, las sublinguales se disuelven rápidamente.

• Principio activo:

– Dosis

– Estabilidad

– Solubilidad

– Densidad y Compresibilidad (propiedades de flujo)

– Biodisponibilidad

• Excipientes

• Método de granulación

Consideraciones

• Reología del polvo o granulado

• Equipo– Capacidad– Dimensiones– Tipo de tableteadora

• Condiciones ambientales

• Estabilidad final del producto

Consideraciones

– Fluidez y Lubricación

– Resistencia mecánica

– Desintegración de acuerdo a especificación

– Humedad residual 1 a 5%

– Uniformidad en el tamaño de partícula

Características del polvo o granulado

Características

.- Deben ser fuertes.-dureza y friabilidad

.- Contenido de fármaco y peso uniforme

.- Variación de peso y uniformidad de peso

.- Biodisponibilidad del fármaco.-% Disolución yTiempo de desintegración

• Elegantes

–Color, dimensiones, logos, formas

• Estables

–Pruebas de estabilidad

Características

Excipientes

.- Son componentes de la forma farmacéutica, sinactividad farmacológica, y cuya función es:

.- Promover la estabilidad física, química ybiológica al fármaco

.- Favorecen la dosificación (o cualquier paso delproceso).

.- Determinan la biodisponibilidad del fármaco.

Características de los excipientes

.- Inertes (Compatibles con otros excipientes y p.a.)

.- Fáciles de adquirir

.- Sin sabor ni olor

.- Color compatible con los componentes de la formulación

.- Uniformidad lote a lote

.- Estables

.- No interferir con la biodisponibilidad(¿?)

.- No sensibilizantes

.- No tóxicos.

.- Diluyentes

.- Aglutinantes

.- Desintegrantes

.- Lubricantes: Deslizantes, lubricantes y antiadherentes

.- Adsorbentes

.- Humectantes

.- Colorantes

.- Saborizantes y edulcorantes

.- Excipientes coprocesados

Excipientes

Clasificación funcional

• Modifican las propiedades de compresión de la tableta:

– Diluyente.

– Aglutinante

– Lubricante, antiadherentes y deslizantes.

Excipientes

• Modifican las característicasbiofarmacéuticas y de estabilidadquímica y física del producto

– Desintegrantes

– Misceláneos (buffers, adsorbentes)


Excipientes

• Modifican las características estéticas del producto

– Sabores y edulcorantes

– Colorantes


Excipientes

Diluyentes

Sirven para ajustar el peso de las tabletas, conseguir

una masa adecuada para comprimir,

preferentemente deben ser hidrófilos.

Ejemplo: almidón, lactosa, dextrosa, sacarosa,manitol, sorbitol, glucosa, celulosa microcristalina(AVICEL), fosfato dibásico y tribásico de calcio,sulfato de calcio, caolín y cloruro de sodio

Excipientes

Son materiales cohesivos capaces de ligar partículas de

polvo y formar gránulos, con un contenido mínimo de

finos, logrando así producir tabletas con buena dureza y

baja friabilidad.

Uso del 1 al 5 % en polvo

Uso del 10 al 20% en solución.

Gelatina, goma acacia, goma tragacanto, pectina,

metilcelulosa, carboximeticelulosa, hidroxipropilcelulosa,

etilcelulosa, almidones de maíz, papa y arroz; PVP,

alginato de sodio y PEG 4000 o 6000.

AglutinantesExcipientes

Facilitan la desintegración o disgregación de la tableta enagua o en jugo gástrico.

Liberan al fármaco de la tableta, aumentando la porosidad.

Incorporar en la fase externa o interna-externa.

Uso del 1 al 15%

Almidón (maíz / papa) celulosas microcristalina,crospovidona, croscaramelosa sódica, metilcelulosa,carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, ácidoalgínico, alginato de sodio.

DesintegrantesExcipientes

Reducen la fricción en la etapa de compresiónentre las partículas en la masa del polvo, polvo –punzones, tableta-matriz ó punzones-matriz.

Deslizantes: Flujo gránulo-gránulo, flujo tolva-matriz.

Ej: Dióxido de silicio, almidón de maíz, celulosamicrocristalina, talco, estearatos de magnesio, calcio ózinc

LubricantesExcipientes

.- Lubricantes. Reducen fricción metal – metal entre punzones – matriz, matriz – tableta.

Ej: Estearato de magnesio, ácido estéarico, talco, polietilenglicoles, acetato y benzoato de sodio.

.- Antiadherentes. Disminuyen fricción metal – tableta evitando que la tableta se adhiera a la matriz o a los punzones.

Ej: talco, celulosa microcristalina, almidón de maíz y estearato de magnesio.

LubricantesExcipientes

Captan por adsorción componentes líquidos o humedad.

.- Almidones, para captar aceites

.- Dióxido de silicio coloidal, para captar agua y aceites

.- Celulosa microcristalina, para captar aceites agua y pasta

.- Fosfato de calcio tribásico para captar aceites y pastas.

AdsorbentesExcipientes

• Evitan un secado excesivo del granulado

• Glicerina o almidón de 1 al 3% incorporada al líquido de la granulación.

HumidificantesExcipientes

• Eliminan colores desagradables.

• Identifican productos

• Mejoran la elegancia de los productos.

• FD&C y D&C.

• Se incorporan en el liquido granulante o en el polvo premezclado (C.directa)

• Se usan al 0.5%

ColorantesExcipientes

• Uso casi limitado a tabletas masticables

• Líquidos aceitosos que se pueden incorporar a la solución aglutinante, o en seco.

• Sacarina, aspartame y en algunos casos la sacarosa

• Otros: azucar compresible, sucralosa, acesulfame potásico, inulina, maltitol y fructosa

Saborizantes y edulcorantes

Excipientes

Excipiente[i] Función Concentración Incompatibilidad Efecto terapéutico

Lactosa

monohidrato

Diluente,

aglutinante

Máx 65-85% Reacción de

Maillard (aminas

primarias)

Laxante e

intolerancia

Celulosa

microcristalina

Diluente,

aglutinante,

desintegrante,

absorbente,

deslizante

20 - 90%

5 – 15%

20 – 90 %

5 – 20%

Agentes oxidantes

fuertes

Grandes cantidades

son laxantes.

Almidón Diluente,

aglutinante,

desintegrante

2 – 25%

3 – 15%

Reacciones

alérgicas raras

Almidón

pregelatinizad

o

Diluente,

aglutinante

Igual que

almidón y mas

compresible

Altas dosis pueden

causa obstrucción.

Causa granulomas

Sacarosa Diluente,

aglutinante,

recubrimiento

Poco

compresible

2-20% (seco)

50-67% (wet)

50-67% (jarabe)

Cariogénico,

diabetes,

intolerancia

CoprocesadosExcipientes

CoprocesadosExcipientes

Con efecto terapéuticoExcipientes



Métodos de manufactura

.- GRANULACIÓN VÍA HÚMEDA

.- GRANULACIÓN VÍA SECA

.- COMPRESIÓN DIRECTA

PROCESO DE GRANULACIONEs el proceso de incremento del tamaño de partícula. En esteproceso, Las partículas pequeñas se unen para formar una másgrande (con diámetros de 0,1 a cerca de 2 mm) en el que laspartículas originales pueden identificarse. La granulación es elproceso más importante en la industria farmacéutica.

Objeto de la granulación

• Mejoramiento de las propiedades de flujo del granulado.

• Prevención de la segregación de los ingredientes mezclados.

• Mejoramiento de las características de los comprimidos(dureza, friabilidad,peso promedio.)

Granulación vía húmeda

.- Proceso más tradicional y más usado.

.- Involucra muchas etapas y materiales.

.- Permite el uso de materias primas que no sepueden usar en compresión directa.

.- Permite la conversión de polvos a gránulos,mejorando las propiedades reológicas.


Granulación Húmeda

Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un líquido(solución aglutinante) para formar el gránulo. Este procesodisminuye el riesgo de segregación y producción de finosrelacionada con la compresión de tabletas. La granulación ocurrepor la formación de enlaces tipo puentes de hidrógeno entre laspartículas primarias.El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedadesdel polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En lapráctica, el punto final se logra cuando al tomar una porción de lamuestra con la mano y presionarla suavemente al abrirnuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiadasolución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará ytaponará los tamices y que durante el secado formará agregadosduros que habrá que moler.

Granulación V. H. (Etapas)

.- Pesado de fármacos y excipientes

.- Tamizado en seco (remoción materialesextraños y uniformidad de partículas),generalmente se usa malla 20

.- Mezclado p.a.+ diluyentes.

.- Preparación de la solución aglutinante.(Alcohólica, Acuosa ó hidroalcohólica).


• Adición de la solución aglutinante. (10 min)

• Tamizado masa húmeda (malla 6-12). Proporcionar tamaño controlado (granulado)– Uso de tamices o placas perforadas

• Secado del granulado 30° a 40°C. Humedad residual 1 a 5%.

• Tamizado de gránulo seco (malla 20).– Tamices en función de los punzones.



• Lubricación (desintegrantes + lubricantes)– Mezcladores de doble cono, rotacubos (no

agitador interno)

• Compresión. Punzones y Matrices– Punzón inferior recorre el interior de la matriz

– Punzón superior efectúa la compresión

– Tableteadoras de impacto o excéntricas

– Tableteadoras rotativas

– Punzón en función del peso



Armando Rivero 59

Granulación húmedaMétodos alternativos

Granulación por atomización

Armando Rivero 60



Lecho Fluido

Armando Rivero 61



Lecho Fluido

Granuladores progresivos

• Diosna, Fielder

La formación y crecimiento de los aglomerados húmedos ocurre por la formación de puentes de hidrógeno entre el polvo y el solvente que tienela solución aglutinante por medio de diferentes mecanismos de aglutinación.

Granulación v.h. (mecanismo)


A medida que la saturación por el aglutinante seincrementa, los efectos de interacción de partículadisminuyen y la fuerza se controla por enlaces depuentes de hidrógeno y los aglomerados pasan decomportamiento frágil a plástico creciendo en formaacelerada. Entre menor sea el ángulo de contacto delaglutinante con el sólido mayor será la fuerza de losenlaces.




Formación de enlaces de HidrógenoPrimero se une el líquido con el sólido formando un ángulo decontacto bajo; a medida que se agrega el líquido el sistema vareduciendo su energía libre. Cuando hay poco líquido entre lospuntos de contacto de las partículas se forma un anillo anularque posteriormente al agregar más líquido este anillo coalesce.Las etapas o estados por los cuales se forman los enlaces dehidrógeno dependiendo de la cantidad aglutinante agregadoson:-Estado pendular: Con un 25% solvente agregado.-Estado Funicular: del 25 a 80% solvente agregado.-Estado Capilar: 80% solvente agregado.-Estado de saturación: más del 80% del solvente.


Ventajas de la granulación v.h.

• Gran variedad de fármacos procesados por esta vía

• Mejora la manipulación de sólidos pulvurulentos

• Permite la adición de algunos componentes líquidos

• Uniformidad de contenido aceptable

• Aumento en la cohesividad y compactibilidad de laspartículas


Ventajas de la granulación v.h.


.- Obtención de gránulos de tamaño y formahomogéneos. (Se previene la segregación

.- Favorece la disolución de fármacos hidrofóbicos

.- Permite liberación modificada

Desventajas de la granulación v.h.

• Numerosas etapas en el proceso.

• Muchos equipos involucrados

• Alto consumo de tiempo y energía

• Costo elevado por consiguiente.

• No apto para fármacos sensibles al calor y humedad.

• Pocos disolventes para la solución aglutinante.


Mecanismos de Aglutinación

Nucleación: Se forma un núcleo a partir de partículasprimarias por formación de enlaces de hidrógeno. Entre máspequeñas sean las partículas, más fuerte es el enlace; poresta razón los polvos finos se aglomeran más fácilmente quelos gruesos.

Coalescencia: La formación del gránulo ocurre por elchoque entre los núcleos y los aglomerados en formación,este proceso ocurre en forma aleatoria. Estas colisionesocurren solo si los aglomerados tienen una superficie líquidaen exceso volviéndola plástica y moldeable.

Formación Capas: Ocurre por la formaciónsucesiva de granulitos ya formados. Aquí laspartículas se derivan del rompimiento dealgunos núcleos. En general cuando la fuerzadel solvente es muy alta la aglomeraciónocurre principalmente por formación decapas y coalescencia.De hecho, en la industria farmacéutica setrabaja mayormente con partículas finas conuna distribución de frecuencias amplia queproducen gránulos que crecenprincipalmente por Nucleación (menos del12% de humedad) y coalescencia (más del12% humedad).

Mecanismos de Aglutinación

.- Empleada para fármacos con suficientescaracterísticas de compresibilidad.

.- Sensibles a la Temperatura y Humedad.

.- Los gránulos se obtienen por precompresiónde los polvos en la tableteadora con matricesde gran tamaño (medallones) y con punzonesplanos con presión mayor a la de compresiónde la tableta.

Granulación V. seca (Etapas)


.- Los medallones son molidos y granulados enseco.

.- La reducción del tamaño de los gránulos espor molienda gruesa, con molinos de martillocon malla del tamaño que se requiera.



• Otro método de obtener gránulos es por compactación de polvos mediante el uso de compactadores que prensan los polvos en sentido contrario.

• El polvo se obtiene como una placa mas o menos dura que es granulada en seco.



Se produce por formación de enlaces de Van derWaals que son enlaces formados por la fusión deplanos creados recientemente entre laspartículas que se cruzan por acción mecánica.Esto produce una solidificación parcial delmaterial durante la compresión.

Granulación V. seca (mecanismo)

2.- Por compactación de rodillos (Chilsonator): Consiste deun equipo que posee dos rodillos juntos dentados querotan en direcciones opuestas. El material se agrega en latolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidalque regula la velocidad de entrada del material. Loslingotes formados se expulsan en la parte inferior que porposterior tamizaje se muelen para producir los gránulos.Este principio se utiliza en equipos de la industria minera,alimenticia, metalúrgica y farmacéutica. Este equipo esrecomendable para empresas que fabrican unmonoproducto debido a los problemas de limpieza quetiene. Este método es mejor que el de compresión porquetiene mayor capacidad de producción, se controla eltiempo de residencia, facilita la automatización y requieremenos lubricante.

.- Mejora flujo por aumento de tamaño

.- Mejora cohesión durante la compactación

.- No usan soluciones aglutinantes

.- Pocas etapas, personal, equipo y espacio

.- Fármacos no expuestos a humedad y secado.

.- Menores costos (menor empleo excipientes)

.- Mejora la desintegración

Granulación V. S. (Ventajas)


.- Las tabletas presentan alta friabilidad (contenido) y poca dureza

.- Pocos fármacos poseen un buen perfil reológico

.- Emplear una fuerza de compresión alta (sobrecompactación) puede prolongar el tiempo de desintegración de los gránulos

.- Se pueden formar escamas de gránulos en la superficie de la tableta final, estas escamas son de lenta disolución

.- Posible sobrelubricación (uso de lubricantes pre y post granulación)

Granulación V. S. (Desventajas)


.- Se obtiene tabletas al comprimir directamentesin tratamiento previo mezclas de fármaco yexcipientes (diluyentes, desintegrantes, etc.)

.- Materiales con: Fluidez elevada, compresibilidadelevada, (deformación elevada), altamentecompactables, (capacidad para consolidarse) yformar tabletas de adecuada dureza, grancohesividad.

Compresión directa



Compresión directa

.- Elimina etapas de fabricación reduciendo costos, tiempo,equipo y personal.

.- Se suprime el calor y humedad aumentando laestabilidad física y química del fármaco. También seelimina la presión (v. seca)

.- Tiempo de desintegración y % de disolución adecuadas.

.- Tamaño de partícula uniforme.

Métodos de manufacturaCompresión directa (Ventajas)

.- Materias primas costosas

.- Fármacos de dosis pequeñas problemas con launiformidad de contenido.

.- Las características reológicas de fármaco son críticas.

.- Por diferencia de densidad, puede ocurrir segregación.

Métodos de manufacturaCompresión directa (Desventajas)

Compresión Directa

Limitaciones

La diferencia de densidades y tamaño de partículas entre la sustanciaactiva y los excipientes puede producir estratificación de la mezcla y asu vez producir problemas de uniformidad de contenido.

Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que noposeen capacidad de compresión son difíciles de manejar por éstemétodo.

Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad depolvo, pudiendo generar cargas electrostáticas y una distribución nouniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.

Sustancia Activa

Reducción de

tamaño Mezcla Compresión

Excipientes

Fármaco + ExcipientesProps. Esenciales: Flujo, Compresibilidad

Compatibilidad, Estabilidad y Organolépticas

Compresión directaRequisitos Buena compresiónProblemas con dosis altas Materias primas costosas

RestriccionesPocos excipientesMás finos

Granulación húmedaAumenta el flujoAumenta CompresiónAumenta Tamaño Reduce finosColores brillantesRestriccionesMás equipoMás tiempoMás trabajo

Granulación secaRequiere compactación intermedia

RestriccionesMás equipoMás tiempoMás trabajo

MezcladoAlto o bajo corte para gránulosBajo corte para compresión directaGránulos poco sensibles al lubricante, reblandecimiento y recubrimientoPolvos (CD) sensibles al lubricante

Compresión GránulosAlta velocidad de tableteado

Mejor flujoMenos finos

Compresión DirectaMenor velocidad

Menor flujoMás finos

Punzón

Superior

Punzón

Inferior

Matriz

Polvo ó

Granulado

Manufactura. Proceso de compresión

Punzones


Punzones




.- Fueron introducidas por Fuller en1878

.- Se preparan empleando ingredientes solublesde forma que la tableta se desintegrerápidamente.

.- Los excipientes empleados más comúnmentesonla lactosa, dextrosa, manitol y mezclas deellos.

Proceso

1.- Mezclado de Materias Primas

2.- Humectación de los polvos (alcohol, agua)

3.- Moldeo y secado

4.- Desprendimiento de la tableta

• Materias primas y excipientesSe les hacen los controles respectivos que estipula la

farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante.

• Etapa intermedia de producciónSe deben controlar los procesos de molienda, mezclado,

granulación, y secado, para verificar la buena marcha delas operaciones, y si es preciso haciendo correcciones enlos procesos. Los factores claves en estas etapas son lafrecuencia granulométrica, cantidad de fármaco,humedad, ángulo de reposo etc.

Control de calidad. ¿Cuándo?

• Fase final de producciónDurante la compresión de un lote, se debe verificar

permanentemente el peso, dureza y friabilidad de lastabletas, los datos se deben pasar a gráficos de controlad-hoc.

• Control producto terminado: Cuando termina laproducción, se hace un muestreo de este para hacer unanálisis detallado. Con base en estos resultados, sedecide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.

Control de calidad. ¿Cuándo?

Control de calidad. ¿Cuál?

Propiedades físicas, químicas y biológicas (biodisponibilidady eficacia).

Estas propiedades en conjunto, describen la calidad total decualquier formulación dada según su método demanufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estastres propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad ypor tanto se beben realizar


Propiedades físicas (no oficiales)

1.- Tamaño (diámetro y altura)

2.- Forma

3.- Dureza (tensión estática)

4.- Apariencia

5.- Marcas de identificación

6.- Friabilidad (tensión dinámica)

Control de calidad. ¿Cuál?Propiedades físicas (no oficiales)

1.- Tamaño (diámetro y altura)



2.- Forma



3.- Dureza: Se determina con la ayuda de un aparatoespecial denominado durómetro. Los márgenes deaceptación fluctúan de acuerdo a la formulaciónestudiada

3.- Dureza:

POR FLEXIÓN O TORSIÓN

Estos equipos se emplean muy poco, el comprimidoes soportado solo sobre sus bordes y se somete auna fuerza axial aplicada en el centro.

Su limitante es que no funciona con loscomprimidos biconvexos ya que se parten siempreen la periferia, además de que la presión siempredebe hacerse en el mismo punto y los valores deruptura siempre dan bajos.

3.- Dureza:



4.- Apariencia

4.1.- Color

Forma de identificación, facilita la aceptación por parte delpaciente.Debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, microcráteres, partículas reflectoras y polvo suelto sobre la superficiede la tableta) de lote a lote. (Se asocia el moteado como unacabado no estético y como falta de uniformidad de contenido).Ahora se utiliza el fotómetro de microreflectancia para medir launiformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas.



4.- Apariencia

4.2.- Olor

Puede indicar, si cambia, contaminación microbiana(almidón, celulosa, lactosa gelatina etc.)Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y

percibir de inmediato el olor, o si se puede calentandouna muestra de comprimidos hasta que desprendan elolor.



4.- Apariencia

4.3.- Sabor y textura

Se analizan especialmente en los estudios depreformulación, donde se necesita brindar soluciones alos fármacos con problemas de sabor.



5.- Marcas de identificaciónLas marcas pueden ir esculpidas o impresas con ellogo o el símbolo del fabricante, el lote del productoy hasta su cantidad. Entre más información vayaimpresa habrá más problemas por endurecimiento ydespicado




Se relaciona con la capacidad de las tabletas pararesistir los golpes y abrasión sin que se desmoronedurante el proceso de manufactura, empaque,transporte y uso por parte del paciente. Estosdefectos hacen perder elegancia, y aceptación porparte del consumidor creando suciedad en las áreasde recubrimiento y empaque además de problemasde uniformidad de dosis.




Se determina con la ayuda de uninstrumento especialdenominado Friabilizador. Losmárgenes de aceptación fluctúanhasta un 1%6g o 10 tabletas, 100 caídas (25rpm por 4 minutos)

http://www.abcia.com.mx/red6850.html


Otras propiedades (oficiales)

7.- Variación de peso y uniformidad de contenido

8.- Desintegración

9.- Disolución



7.- Variación de peso y uniformidad de contenido(Uniformidad de dosis)

El peso no puede utilizarse como indicador de potencia, a menos que la cantidad defármaco corresponda al 50-95% del peso total de las tabletas.La variación de peso depende de la geometría de la matriz y los punzones, y lacapacidad de flujo del granulado.

Otras causas de la variación de peso son:-Tamaño y forma irregular del granulado-Exceso de finos-Humedad excesiva-Exceso de velocidad de compresión-Punzón inferior flojoNo más de 2 tabletas deben quedar por fuera del límite de %, y ninguna tabletadebe diferir en más del doble del límite de porcentaje. La variación de peso puededeberse a la falta de uniformidad de los gránulos ya que el llenado siempre esvolumétrico.



7.- Variación de peso y uniformidad de contenido(Uniformidad de dosis)

Por tal razón, en las tabletas con pequeñas concentraciones delfármaco una buena variación de peso no asegura una buenauniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potenciade tabletas de bajas concentraciones del fármaco se lleva a cabola prueba de uniformidad de contenido. El muestreo se hace avarios tiempos del proceso de tableteado.

La uniformidad de contenido depende de:La uniformidad del fármaco en la mezcla del granulado,segregación del polvo o granulado durante varios procesos demanufactura y variación del peso de las tabletas.



8.- Desintegración

El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. La pruebase realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Losmárgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cadaproducto



8.- Desintegración



8.- Desintegración



8.- Disolución

Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulaciónlibere el fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que lastabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal paraabsorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción de unfármaco es determinada por la velocidad de disolución de lastabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI(los ácidos) deben de disolverse rápidamente. Los objetivos dedisolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y quela velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos seanclínicamente efectivos.



8.- Disolución

Se realiza según la metodología descrita por la USP para cadaproducto y está destinado a evaluar las características de cesióndel p.a

Equipo 1: CanastillasEquipo 2: PaletasEquipo 3: CilindroEquipo 4: De flujo continuo

Control de calidad. ¿Cuál?Otras propiedades (oficiales)

8.- Disolución

TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS

.- Problemas relacionados con la formulación(ingredientes, granulometría del producto, contenido de agua, etc.)

.- Problemas relacionados con el proceso (equipo ycondiciones ambientales de producción)

- Laminación y decapado (capping)Ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas después. Las causas son:

.- Gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el airedurante la compresión, y que no haya una deformaciónplástica.- El exceso de finos que se genera al aplicar la presión decompresión.- Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos.- Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes y poca fuerzade cohesión.- Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad decompresión. Exceso de lubricantes-Matrices con superficies de expansión que hacen que latableta se parta cuando ascienda el punzón inferior al no haberespacio para desalojar el aire.-Mezclado deficiente


- Laminación y decapado (capping)

-Pegado (sticking)

De vez en cuando todo o parte del comprimidose pega a los punzones o a la matriz. La causa esla excesiva humedad del granulado o de lospunzones, también pude ocurrir por lubricantesde bajo punto de fusión, punzones rayados y usode una muy baja presión de compactación



.- Dureza superior a la especificada

.- Adición inadecuada de aglutinante

.- Método, Concentración, orden de adición

.- Adición inadecuada del desintegrante

.- Exceso de presión durante la compresión


.- Tiempo de desintegración superior al especificado

.- Exceso de aglutinante

.- % de Disolución inferior al especificado

.- Adición inadecuada de aglutinante y/o del desintegrante

.- Fármacos con baja solubilidad (no polares)

.- Exceso de lubricantes

.- Formación de polimorfos durante el proceso de fabricación que son poco solubles


.- Contenido de fármaco fuera de especificación

.- Mezclado deficiente

.- Variación en la distribución del tamaño de partícula

.- Segregación de la mezcla de polvos /granulado en la tolva.


.- Variación de peso

– Dosificación inadecuada de la matriz

– Variación en la distribución del tamaño de partícula

– Lubricación deficiente

– Exceso de humedad en el polvo / granulado

– Desajustes de la tableteadora

Fuerza excesiva

Fuerza idealFuerza baja

Muy

profundo

Correcto Muy angosto

Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesión de la masade las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón inferior. Esto ocurre engranulados muy húmedos, o muy poco lubricados o por el uso de punzones desgastados.Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, tambiénpor granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presión decompactación.Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad yhumectación del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva presión decompactación.

Protocolo de validación

1.-Objetivo

2.-Alcance

3.-Responsabilidades

4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores que puedan afectar la calidad del producto; definir las características de los productos, traducir las características del producto en especificaciones.

5.-Prerrequisitos5.1.-Calificación de equipos, instalaciones, sistemas automatizados, personal5.2.-Validación de métodos analíticos y de muestreo5.3.-Identificación de equipos críticos5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo)5.5.-Establecimiento de criterios de aceptación5.6.-Análisis estadístico

6.-Desarrollo experimental. Para la validación prospectiva se requiere un mínimo de tres corridas (3 lotes)

7.-Elaboración del reporte

8.-Resumen. De las condiciones de operación obtenidas y como fueron controlados, análisis de resultados, intervalo y grado en que se cumplen los criterios de calidad establecidos.

9.-Conclusiones y recomendaciones

10.-Bibliografía

El protocolo debe especificar:

Personal, áreas, materias primas, equipo y sistemasgenerales. El grado de alcance del trabajo de validacióndependerá de la naturaleza y complejidad del producto yproceso involucrado.

Los métodos analíticos no farmacopeicos deben servalidados de acuerdo a un protocolo previamente aprobado.

En el caso de métodos analíticos farmacopeicos deberán derealizarse las pruebas que demuestren la aplicabilidad delmétodo al producto e instalaciones.

Los sistemas críticos y equipos de producción yacondicionamiento deben ser calificados de acuerdo aprotocolos que tomen en cuenta su diseño, construcción,instalación y operación.

La documentación relativa a los estudios de validación debeestar completa, ordenada y disponible

Los procesos deben ser objeto de revalidación en base apolíticas que establezca la empresa, para garantizar que siguensiendo capaces de proporcionar los resultados previstos

Debe existir un sistema de control de cambios que regule lasmodificaciones que puedan afectar la calidad del producto y /o la reproducibilidad del proceso, método o sistema. Todocambio debe ser justificado y aprobado por los responsablesdel proceso y del área de calidad.

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2.3 Tabletas. Definición, clasificación, ventajas y ...depa.fquim.unam.mx/amyd//archivero/Tema2-parte3-tabletas_15414.pdf–Enmascaran el sabor del fármaco –Protegen al fármaco