Imgenes Mdicas: adquisicin, instrumentacin y gestin

Ncleo de Ingeniera Biomdica de las Facultades de Medicina e Ingeniera24 de abril de 2009Dra Henia BalterCentro de Investigaciones Nucleares -Facultad de Ciencias

Investigacin de procesos fisiolgicos, bioqumicos: metablicos, neuroqumicos, hormonales y sntesis proteica

Aplicacin enCiencias de la salud: humana y animalAgronoma Ecologa

Qu radionucleido usar?Tipo de emisin: a, b-, b+, gPerodo de semidesintegracinProduccinPosicin en la molculaActividad especficaEfecto isotpicoRadiolisisRadioproteccinEfectos biolgicosDeteccin

Transformaciones nuclearesExceso p & n alfa

Exceso p positron ( + )

Exceso n negatron ( - )

Exceso E nuclear gamma Exceso E orbital RX

Radiofrmaco

Sustancia qumica que contiene tomos radiactivos en su composicin y que por su forma farmacutica y cantidad y calidad de la radiacin emitida es adecuada para su administracin en seres humanos con fines diagnsticos o teraputicos

Radiofarmacia

Especialidad de las ciencias farmacuticas que se ocupa del diseo y desarrollo, as como de la preparacin, control y dispensacin de compuestos marcados de calidad farmacutica, para su utilizacin en Medicina Nuclear con fines diagnsticos y teraputicos

DiversidadElementos radiactivos85Kr, 133XeSoluciones de salesNa131I, Na232PO4Suspensin de partculas198Au-coloidal 99mTc-SComplejos de coordinacin99mTc-DTPA99mTc-HMPAOMolculas orgnicas123I-HippurnBiomolculas111In-Anticuerpos

DiagnsticoTerapia Tratamiento del CancerTerapia paliativa del dolorRadiofrmacos

RadiofrmacosDiagnstico Trazadores radiactivos que se administran en pacientes para diferenciar una bioqumica, fisiologa o anatoma normal de otra anormal TerapiaSustancias radiactivas que se administran a pacientes con el propsito de tratar afecciones malignas haciendo uso de los efectos biolgicos de las radiaciones ionizantes. Las fuentes selladas no se consideran radiofrmacos

Desarrollo de radiofrmacos:Seleccin del RNCaracterizacin del ligandoEstrategias de marcacinEvaluacin de pureza radionucleidica, radioisotpica y radioqumicaEstudios de estabilidad in vitro e in vivoUnin especfica al target: Ag, receptor, sustrato, metabolismoEstudios preclnicos in vivo (biodistribucin)Dosimetra

ES SEGURO ADMINISTRAR SUSTANCIAS RADIACTIVAS EN SERES HUMANOS? La administracin en humanos de sustancias radiactivas siempre conlleva un riesgo. Slo se justifica si el procedimiento significa tambin un beneficio para el paciente. Para minimizar el riesgo, la dosis de radiacin absorbida por el paciente debe mantenerse tan baja como sea posible. Esto se logra seleccionando un radionucleido y un radiofrmaco de propiedades ptimas.

PROPIEDADES DEL RADIONUCLEIDO El Perodo de semidesintegracin debe ser corto. Debe ser emisor puro, sin emisin de partculas. La energa ptima es 30 a 300 KeV.Radionucleidos ms empleados: 99mTc, 18F, 123I, 201 Tl Las propiedades qumicas deben permitir su fcil unin a molculas de inters.

Aplicaciones diagnsticas de MM con 99mTc

Las molculas marcadas con 99mTc permiten diferenciar una anatoma o fisiologa normal de una anormal a travs de obtencin de imgenes.

OBTENCION DE IMGENES

TECNECIO 99Tc Sus propiedades nucleares son ideales para SPECT. Es el radionucleido ms ampliamente disponible. Es un metal de transicin y su introduccin en biomolculas generalmente afecta enormemente sus propiedades fisicoqumicas y biolgicas.VENTAJASDESVENTAJAS

Propiedades del 99m Tc Grupo VII B 2 serie de transicinEstados de oxidacin -1 a +7Indice de coordinacin: 4 a 9T1/2 6.04 h Decaimiento Transicin isomricaE 140 keVRendimiento de fotones90%ObtencinGenerador 99Mo/99mTc

Qumica del Tc

+7Ion pertecneciato 99mTcO4-, Tc2S7 +4Oxido de Tc 99mTcO2

+1 a +5Complejos de coordinacin con aniones o molculas neutras (ligandos)

Un complejo de coordinacin consiste en la combinacin de un metal deficiente en electrones (Tc) con molculas que poseen tomos ricos en electrones o donores (ligandos)

El metal y cada ligando comparten as un par de electrones, que se aloja en el orbital vacante del metal

Juegos de reactivos o kits para marcado con 99mTcEstn constituidos por uno o ms frascos tipo penicilina, estriles, conteniendo todos los reactivos necesarios y en las proporciones adecuadas para obtener el radiofrmaco de 99mTc de inters, con el nivel de calidad requerido para empleo en humanos.Procedimiento: adicionar la actividad adecuada de pertecneciato en un volumen determinado seguido de una operacin sencilla como agitacin, calentamiento, etc.

La Liofilizacin es un proceso de secado mediante sublimacin del agua a muy baja presin, que se ha desarrollado con el fin de evitar la utilizacin de calor, lo que podra descomponer los compuestos termolbiles como los materiales biolgicos, los compuestos voltiles, etc.

Etapas de la liofilizacin: Congelacin (y acondicionamiento en algunos casos) a bajas temperaturas Secado por sublimacin del hielo del producto congelado, generalmente a muy baja presin Almacenamiento del producto seco en condiciones controladas.

Obtencin del Radiofrmaco de 99mTc.

Adicin de un volumen adecuado del eludo estril del generador de 99Mo/99mTc con determinada actividad, sobre el kit.

Se produce la reduccin del Tc (VII) a estados de menor oxidacin MM, impurezas: 99mTcO2 , 99mTcO4- , MM diferentes de la de inters.

Control por metodos cromatogrficos: permiten la identificacin y cuantificacin de las potenciales impurezas radioqumicas. ITLC-SG para determinar 99mTcO4- y 99mTc-Py HPLC y Sep-pak para determinar 99mTcO2 , 99mTcO4- y MMPureza radioqumica > 90%Recuperacin por Sep-Pak C18 > 70%Recuperacin por RP-HPLC > 83%

ELECCIN DEL TIEMPO DE OBTENCIN DE IMGENESSe observ hipercaptacin en el probable sitio de infeccin de la cadera, alcanzndose la mayor acumulacin entre los 30 y 60 minutos post inyeccin

Radionucleidos de ciclotrnRN T1/2 Energa 67Ga 78.2 hCEEg 93 y 184keV123I13.2 hCEEg 159keV111In 2.8 dCEEg 171keV201Tl73.0 hCEEg 167keV 11C20.4 m b+Eg 511keV 13N 10 m b+Eg 511keV 15O 2 m b+Eg 511keV 18F 110 m b+Eg 511keV

Emisin de positronesEl radioistopo emite un positron. ste interacta con un electrn. La aniquilacin del par positrn-electrn genera dos fotones de 511 keV que son emitidos exactamente en 180 grados

ProduccinRNReaccinPrecursor Producto

11C14N(p,a)11C 14N2 (gas) 11CO2

13N13C(p,n)13N 13CO2 gas 13NH316O(p,a)13NH216O13NH4+

15O15N(p,n)15O 15N2 (gas) 15O214N(d,n)15O 14N2 (gas)15O2 18F18O(p,n)18F H218O 18F 20Ne(d,a)18FNe (1% F2) 18F-F (F2)20Ne(d,a)18FNe (5% H2)H18F

Molculas marcadas con 18FTrazador Proceso Bioqumico que se detecta

2-Fluoro-2-Desoxi-Glucosa (FDG)Captacin de Glucosa y Glicolsis 2-Fluoro-2-Desoxi-Timidina (FLT) Proliferacin Celular Fluoromisonidazole (FMISO)HipoxiaAnlogos de aminoacidos fluorados Captacin de AminoacidosAnlogos de Colina fluorados Captacin de Colina y fosforilacinAnlogos de Estrgeno Fluorados Receptores de Estrgeno (Mama)

Molculas marcadas con 11C Colina: Cncer de prstata, tumores cerebrales

Acetato: Cncer de prstata

Metionina: Tumores cerebrales, tumores paratiroideos, cncer de prstata

Raclopride: Receptores D2, Parkinson

Flumazenil: Epilepsia, neurodegeneracin

Hidroxitriptofano: Tumores productores de serotonina DOPA: Degeneracin presinptica, Parkinson, Parkinsonismo PIB: Amiloidosis cerebral, Alzheimer

Desde el tomo a la clnicaGentileza Dr. S. Estrada Universidad de Uppsala

Radiofrmacos para terapia

La terapia con radiofrmacos es una modalidad esencial de tratamiento de muchos tipos de cancer ya sea solo o combinado con otras modalidades terapeuticas como ser ciruga y quimioterapia

Ventajas frente a radioterapia externa: Dosis de radiacin selectiva aI tejido tumoral Tratamiento de multimetastasis

Seleccin del radionucleidoCriteriosRango de la radiacin y transferencia lineal de energa (LET) de acuerdo a la geometra del tumor

T1/2 compatible con radiofarmacocintica de la molcula

Presencia de de baja energa y de baja abundancia.Para realizar imgenes centellogrficas y dosimetra

Produccin y procesamiento radioqumico factible.

Disponible en alta actividad especifica y pureza radionucledica.

Unin fuerte e irreversible a la molcula.

Radionucleidos para radioterapia dirigidaModo Decaim.RangoLET

Beta b-Multicelular 0,5-1,5mmBajo 0.2keV/mm

Alfa aCelular30-80umAlto 100keV/mm

Auger/ICSub-celular3

RadionucleidoDecaim. T1/2 Energa (MeV) Rango (mx)90Yb 2.67d2.2812.0mm188Reb17.00h2.1110.8mm32Pb14.30d1.718.7mm89Srb 50.50d1.498.0mm165Dyb 2.33h1.296.4mm186Reb 3.77d1.085.0mm153Smb 1.95d0.813.0mm131Ib 8.04d0.612.4mm177Lub 6.70d0.501.8mm169Erb 9.40d0.341.0mm111InCE* 2.83d0.250.6mm117mSnCE*13.6d0.160.3mm125ICE**60.3d0.0317.0mm212Bia1.00h8.887.0mm211Ata7.20h6.865.0mm* Electrones de Conversin Interna** Electrones Auger

Dosimetra

PROTECCIN RADIOLGICA DEL PACIENTE EN LAS APLICACIONES MDICAS DE LAS RADIACIONES IONIZANTES

EXPOSICIN A FUENTES DE RADIACIN ARTIFICIAL (PROMEDIO MUNDIAL)

Dosis Efectiva Anual :0,57 mSv Hay un gran potencial para reducir la exposicin en medicina

Efectos biolgicos de las radiaciones y radioproteccin

RadiobiologaEstudio de los efectos de las radiaciones ionizantes sobre los sistemas vivientes

EfectosAgudosCrnicosGenticos

Clula

Germinales:vulos, espermatozoides 23 cromosomas Somticas: todas las dems 46 cromosomas

Divisin celular Meiosis (germinales) Mitosis (somticas) Fases: PROFASE (B), METAFASE (C), ANAFASE (D) y TELOFASE (E)INTERFASE (A y F): Previa a la divisin celular Sntesis de DNA

Efectos de las radiaciones sobre las clulasAbsorcin de energaExitacin o ionizacin de tomos y molculas en la clulaReacciones bioqumicasDao celular

Transferencia lineal de energa LET

Energa entregada por unidad de recorrido

LET Ionizacina > b > g

A mayor LET, menor poder de penetracin

Mecanismo de accinDao de DNA

Accin directa muerte celular o dao (carcinognesis)

Accin indirecta por accin de radicales libres

Eficiencia biolgica relativa: EBRH= D . wRH: Dosis equivalenteD: Dosis de radiacinwR: Factor de ponderacin relacionado al EBR

EBR: relacin entre la dosis necesaria para producir un cierto efecto biolgico irradiando con RX de 250 keV y la dosis necesaria para producir el mismo efecto con la radiacin que se considera

Factores: Calidad de la radiacinTipo y grado de efecto biolgicoTasa de dosisFraccionamiento de la dosisPresin de oxgeno, etc

EBR vs LET

Efectos a nivel celularInespecficosVaran cuantitativamente con el EBR y el LETProcesos degenerativos y regenerativosManifestacionesMuerte celular en interfaseMuerte celular en mitosis Las clulas con alta frecuencia mittica tienen menos tiempo para recuperarse antes de una nueva divisin celular.

Efectos a nivel celularDosis de 0,25 Sv o < Muerte ligada a la mitosis en clulas que se dividen frecuentemente

Dosis del orden de 1 - 10 Sv Muerte celular en interfase

Radiosensibilidad celularLey de Bergoni y Tribondeau

Las clulas indiferenciadas que sufren una mitosis activa son ms sensibles a la radiacin y las diferenciadas o maduras son menos afectadas por la radiacin

Radiosensibilidad celularClulaRadiosensibilidad

Linfocitos maduros, Eritroblastos, Muy elevada EspermatogoniasMielocitos, Crpicas intestinales ElevadaBasales epidrmicas

Osteoblastos, Espermatocitos IntermediaCondrioblastos, Endoteliales

Espermatozoides, GranulocitosRelativamenteEritrocitos, OsteocitosresistentesCls. SNC, musculares, fibrocitosAltamente resistentes

Efectos sobre los tejidosA mayor nmero de clulas daadas para una dosis dada, mayor radiosensibilidad

Dao inducido depende de:Severidad del daoCapacidad de recuperacinCuanto mayor es el nmero de clulas primordiales mayor ser la capacidad de recuperacin

El dao en tejidos que se dividen con alta frecuencia se evidencia por:Inhibicin temporal o permanente de mitosisMaduracin tempranaPrdida de clulas sin posibilidad de reemplazo

Efecto sobre los tejidosEn tejidos que se dividen con baja frecuencia, el principal mecanismo de efecto directo es la muerte en interfase con dosis altas

La radiosensibilidad del tejido est dada por:radiosensibilidad de clulas especficasseveridad del dao del tejido conectivo vascular

Clasificacin Alta radiosensibilidadTejido hematopoyticoTejido gonadalEpitelio intestinalMediana radiosensibilidadTejido conectivo vascularcartlago en crecimientoTejido seoBaja radiosensibilidadTejido neuronalTejido muscular

Radiobiologa humanaEfectos estocsticosProbabilidad en funcin de la dosis, no tienen umbralEj: Radioinduccin tarda de cncer (leucemia) Efectos somticos: persona expuestaEfectos hereditarios: descendenciaEfectos determinsticos (no estocsticos)A partir de determinada dosis umbralEj: Cataratas, lesiones malignas de piel, deplecin de clulas sanguneas de la mdula sea, dao de clulas primordiales

Irradiacin del organismoExposicin externaExposicin interna y contaminacinVas de ingreso1. Inhalacin2. Ingestin3. Absorcin por piel

Peligrosidad relativaExposicin externa

ag

Dosimetra internaORGANOS CRITICOS3H Agua corporal o tejidos14C Grasa tisular32P Hueso35S Gonadas125I Tiroides 57Co Intestino grueso

Embarazo

Objetivos de la radioproteccin

Impedir los efectos agudos de las radiaciones

Limitar los riesgos de cncer y efectos genticos

Organizaciones internacionalesICRP1928 Comisin Internacional de Proteccincontra las RadiacionesTrata los principios bsicos de la RadioproteccinUNSCEAR1956 Creado por Naciones Unidas para informar sobre los efectos de las radiaciones ionizantesRecoge datos sobre: radiobiologa, polucin, ecologa, dosis a trabajadores y a pacientes, etc.ICRUComisin internacional sobre medidas y unidades radiolgicas. Da recomendaciones sobre lmites de radiacin

RecomendacionesNo debe adoptarse ningn procedimiento a menos que derive de l un beneficio neto positivo

ALARA:Toda exposicin a las radiaciones debe mantenerse tan baja como sea posible, teniendo en cuenta los factores econmicos y sociales

3. Dosis de radiacin:El personal profesionalmente expuesto y el pblico en general no deben recibir una dosis de radiacin superior a los lmites recomendados por los organismos regulatorios.

FactoresTipo y energa de la radiacinPoder de penetracinIonizacin especficaPerodo de semidesintegracinPerodo biolgico y efectivo

RiesgoEs la probabilidad de tener un efecto nocivo para un individuo a partir de una determinada dosis de radiacin

Detrimento Involucra el riesgo y la severidad del dao

G = N Si pi gi

pi : riesgo de cada efecto

gi : severidad de cada efecto

Dosis absorbida Energa absorbida por unidad de masa

D = dE/dm

dE Energa entregada por la radiacin ionizante a la materia en un determinado volumendm Masa en ese volumen

UNIDADES: J/k, Gray (Gy)

Tasa de dosis absorbida Dosis absorbida por unidad de tiempo .D = dD/dt

UNIDADES: Gy/h

Dosis en un rganoDT = ET/mTET Energa entregada por la radiacin ionizante, al rgano o tejidomT Masa del rgano o tejido

UNIDADES: Gray (Gy)

Dosis equivalente en un rgano Dosis promedio absorbida, afectada por un factor de ponderacin, que depende del tipo y energa de la radiacin HT = SR wR * DT,RDT,R Dosis absorbida promedio sobre el rgano o tejido, debido a la radiacin RwR Factor de ponderacin de la radiacin R

UNIDADES: Sievert (Sv)

wRICRU seleccion wR de forma de ser representativo de los valores del Efecto Biolgico Relativo (EBR)de una determinada radiacin, en inducir efectos estocsticos con bajas dosis

EBR es la relacin entre la dosis necesaria para producir un cierto efecto biolgico, irradiando con RX de 250 KeV y la dosis necesaria para producir el mismo efecto biolgico con la R

Factores de ponderacinTIPO Y RANGO DE ENERGIAwRFotones (E) 1Electrones y muones (E) 1Neutrones E100KeV a 2MeV20>2MeV a 20MeV10>20Mev 5Protones E>2MeV 5a, fragmentos fisin, ncleos pesados20

Dosis efectiva en un rgano Depende de la radiosensibilidad de los tejidos

E = S wT * HT

HT Dosis estimada para tejido u rganowT Factor de ponderacin del tejido

UNIDADES: Sievert (Sv)

Factor de ponderacin del tejido wTTejido u rgano wT Gnadas0,20Mdula sea0,12Pulmn0,12Vejiga0,05Mama0,05Hgado0,05Tiroides0,05Hueso0,01Resto del cuerpo0,05

Resumen de definiciones y unidadesNombre SmboloUnidadesObservaciones Dosis absorbida DGy D=dE/dmTasa de dosisDGy/hD=dD/dtDosis equivHT,RSv HT,R=wR.DT,Rrg o tejidoDosis efectivaESv E=STwTHTRiesgopPosibilidad de daoDetrimentoGRiesgo y severidadD equiv compromisoHT(t)Sv HT(t) = tt+tHT(t)dtD efect compromisoE(t)Sv E(t)= STwTHT(t)D equiv colectivaSTSv.hombreST= 0 HTdN/dHT.dHTD colectiva efect.SSv.hombreS= SiEi.Ni

1Gy=100rad; 1Sv = 100rem

Dosis lmiteAplicacinOcupacionalPblicaDosis efectiva20mSv1mSv/aoprom 5 aos50mSv en 1 aoDosis equivalente anual en:Cristalino del ojo 150mSv15mSvPiel500mSv50mSvManos y pies500mSv-----

Lmites secundarios

Indice de dosis equivalente anual en superficie HI,S

Indice de dosis equivalente anual profunda HI,D

ALIAnual limit intakeDACDerived air concentration

Ingesta anual lmite: ALIRelacin entre:

Dosis lmite efectiva anualyDosis efectiva de compromiso E(50)resultante de la ingesta de 1Bq de ese radionucleido

ALI=Actividad en Bq que produce una dosis efectiva de 20mSv despues de su ingreso al cuerpo

Sistema de limitacin de dosis

Principios generales

Justificacin de la prcticaOptimizacin de la proteccinLmites de dosis individuales y del riesgo

Desechos radiactivosPeriodo de semidesintegracinEstado de agregacin: slido, lquido, gas

EstrategiaDecaimientoDilucinInmovilizacin y Almacenamiento

BlindajeReduce o frena la radiacin

Depende deEnerga de la radiacinTipo de blindaje

Recordar geometra 4

Calculo de blindajeD = Do ex

coeficiente de atenuacin linealx espesor del blindajeD dosis de radiacin en el punto de intersD odosis de radiacin sin blindaje

Factores para minimizar irradiacinTiempoDistanciaBlindaje

*PET imaging is based on positron decay. Because of the instability of its nucleus, an atom emits a positively charged particle, the positron. The positron produced travels for a short distance through surrounding tissue, losing energy as it collides with molecules. Then the positron interacts with an electron of another atom in an annihilation reaction that transforms the two particles into energy. This energy is dispersed in the form of two photons of 511 keV, emitted in exactly opposite directions from each other.*****