24 de agosto

Dra. Badilla Transcribe Sofía Ballestero

MACRÓLIDOS

Algunas características generales de los mismos, se utilizan en infecciones de tracto respiratorio, para bacterias intracelulares, como sustituto a alergia a bactericidas.

Se iniciaron con el eritromicina, son moléculas muy grandes, por eso se les llama macrólidos. El trabajo que hizo Mcguire en 1952 fue en hongos al igual que las cefalosporinas. Después de mucho tiempo aparecieron la claritromicina y la azitromicina la cual tiene 15 átomos de carbono, lo cual hace que tenga una farmacocinética diferente.

Hay muchos de 14 y 16 átomos de carbono, de estos el más antiguo es la Espiramicina el cuál se usó por mucho tiempo para el tratamiento del toxoplasma, y de los de 14 casi no hay en el mercado, exceptuando la Claritromicina. De los de 16 carbonos tenemos en el mercado Midecamicina,

Fosamicina, D-Dimetilmidecamicina.

Mecanismo de acción

Actúa en la unidad ribosomal 50 S, en el aumento del péptido naciente está el sitio P (donador) al sitio A (aceptor), en esta migración que van teniendo en la cadena naciente los aminoácidos es donde actúan los macrólidos inhibiendo esta transferencia. (lo transcribí así como lo explicó). Este sitio es compartido con las lincosaminas y con la clindamicina, de tal manera que no deberíamos utilizar estos antibióticos en forma conjunta con un macrólido. Por esta característica que tiene de inhibir la síntesis

bacteriana es un antibiótico bacteriostático.

Mecanismos de Resistencia

Estearasas que producen hidrólisis del macrólido Metilasas inducibles que protegen el ribosoma Bombas de flujo como S. aureus Mutación ribosomal

Estos fármacos tienen un perfil bastante bajo en cuanto a desarrollo de resistencia, por ejemplo la eritromicina una de las razones que se ha dejado de usar es por su intolerancia gástrica y por su farmacocinética ya que la Azitromicina es mejor en este aspecto.

En cuanto a su perfil farmacodinámico y farmacocinético los podemos dividir en dos:

-Tiempo dependientes: eritromicina y Claritromicina, el tiempo sobre el cual la concentración está por encima de la MIC es muy importante

- Dependientes del área bajo la curva: Azitromicina, la cual tiene un perfil un tanto diferente que el del resto de los macrólidos.

En cuanto a valores farmacológicos:

Azitro tiene una vida media muy larga por sus características farmacocinéticas. La biodisponibilidad de Eritromicina es tan solo de un 25%, tanto Claritromicina como Azitromicina mejoran su biodisponibilidad pero aún no son valores importantes. Excreción urinaria hay un aumento en la Claritromicina que en la Azitromicina. La unión a proteínas es más alta en la eritromicina. En cuanto a la Claritromicina

es importante que se debe tomar con alimentos, Claritromicina Con comidas, y la Azitromicina se toma Sin comidas, Eritromicina también se debe tomar CON comidas sobre todo que causa una irritación gástrica importante.

En cuanto a categoría en embarazo:

Azitromicina Claritromicina Categoría C

Eritromicina

De forma adicional, es importante revisar el dato del Sanford, y marcar la página (Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th 2009 p77) ya que ahí están todas las categorías de antibióticos, aunque tal vez ya se ha mencionado es importante recordar que los β lactámicos son categoría B, macrólidos ya los

Categoría B

mencionamos por lo tanto hay que estar tranquilos de que no existen categorías muy raras en cuánto a antibióticos.

El modelo convencional de los antibióticos implica que el antibiótico se absorbe, se va a plasma, luego al intersticio y a la célula donde queda en equilibrio dinámico. Lo que pasa con los macrólidos es que tienen un tercero o cuarto espacio donde se absorben pasan al plasma y hay penetración intracelular en los liposomas, donde permanece una gran cantidad de tiempo. Esta característica es lo que hace que sea utilizado para bacterias intracelulares. Esto se da sobre todos para los azálidos, pero también se da en general para todos los macrólidos.

El mecanismo de penetración tiene características muy clásicas:

Reversible Dependiente de la temperatura: es importante ya que usualmente en procesos inflamatorios e

infecciosos hay un aumento de la temperatura local y por ende se facilita la penetración del antibiótico

Dependiente del pH: Cuando hay inflamación hay disminución del pH dentro del rango fisiológico.

Concentración intracelular relacionada directamente con la concentración extracelular Ocurre penetración lisosomal Hasta cierto grado hay transporte activo Las células muertas o inactivas no acumulan la captación El grado de acumulación varía

Aquí se presenta una comparación de concentración intracelular y extracelular lo cual es muy útil. Por ejemplo Azitromicina tiene una concentración intracelular 40 veces mayor que la extracelular, o sea hay una mejora sustancial. En los estudios primeros en animales la concentración plasmática no era importante, inclusive casi se deja de investigar, luego de conocer este modelo se conocieron las características

reales.

Espectro de actividad

En cuanto a Gram positivos, tenemos prácticamente lo mismo, ahí no aporta nada nuevo, a menos que en paciente alérgico a penicilinas. En cuanto a Gram negativos tenemos una ventaja, son muy útiles en infecciones respiratorias, en cuanto a B. pertussis hay que tener en cuenta que hay un rebrote últimamente y más adelante se hará un repaso. H. pylori el cual ya habíamos comentado el esquema incluía Claritromicina y así se mantiene

todavía. La participación más importante que tienen los macrólidos está en la parte de OTROS, ya que todas estas son bacterias intracelulares, menos el Clostridium. Si vamos al Sanford (pag 71) a E.coli ni cosquillas le hace y también el resto de enterobacterias prácticamente no hay participación de las macrólidos, pseudomonas NADA, Legionella importante que ya lo habíamos visto que es de elección, B. pertussis antes el de elección era eritromicina y ahora es Azitromicina, la caja no la tiene aunque es la primera opción de tratamiento en B. pertussis, solo la adquiere cuando ya el caso lo amerita por ejemplo en niños. Importante Toxoplasma gondii que no está en el Sanford, las personas que tienen gatos tienen que tener cuidado.

Es importante que tengamos en cuenta que azitromicina no tiene un espectro diferente al resto de los macrólidos pero la ventaja de ella es que se da una vez al día por otro lado claritromicina se tiene que dar dos veces al día, eritro tres a cuatro veces al día y tras de eso provoca gastritis y terribles ganas de vomitar que provoca, aún así el tratamiento con eritromicina se sigue utilizando ya que es más barato.

Con respecto a esta imagen fue tomada del libro Pharmacology 2000, el cuál es muy didáctico y muestra su espectro de una forma diferente. Entonces Chlamydia, Mycoplasma y las atípicas en general, Ureaplasma tiene muy buena participación, la enfermedad de los legionarios.

De este mismo texto es importante que el mismo señala que eritromicina, azitro y claritro tienen sus particularidades, pequeñas pero las tienen, lo negro es la ventaja que tiene claritro comparada con eritro y vean que S.aureus, S.pyogenes y S.pneumoniae hay más ventaja con claritro que con eritro, o sea que claritromicina podemos considerar que tiene un POQUITO más de tendencia hacia gram positivos en este caso y observen que sobre Chlamydia y Moraxella también, por lo tanto no hay que pensar solo en Azitro porque es la que más penetra.

Si se compara Azitro con Eritro, Azitro es menos activa que Eritro con respecto a Gram positivos. Entonces por ejemplo, si tuviera que escoger contra Gram positivos entre Azitro y Eritro escogería Eritromicina, y si tuviera que escoger entre Claritromicina y Eritromicina escogería Claritromicina.

En otra comparación de Azitro y Claritro con eritro, donde los dos primeros tienen más actividad contra Gram negativos, menos efectos gastrointestinales, más fáciles de dosificar, usos primarios infecciones del tracto respiratorio, usos innovadores en H.pylori (Claritromicina), tratamiento contra mycobacterias típicas (claritromicina), profilaxis Mycobacterium adquirido en la comunidad (azitromicina).

Entonces, ahora con respecto a la participación de los antibióticos en vías respiratorias:

Las características deseadas para un antibiótico para una infección respiratoria adquirida en la comunidad son:

Que tenga una alta biodisponibilidad oral Ojalá solo una dosis Excelente penetración en tejidos respiratorios Ausente interacciones medicamentosas y con alimentos. Alta efectividad contra patógenos respiratorios Que sean tratamientos cortos Escasez de efectos secundarios

Buena tolerancia Baja inducción de resistencia.

Los macrólidos nuevos reúnen prácticamente todas estas características, nos hemos encontrado que tratamientos de catorce días con eritromicina se convierten en tratamientos de 5 días con Azitromicina, eso es una ventaja que nos ofrece la farmacología moderna.

La participación de los macrólidos en infecciones respiratorias en Inglaterra, este país tiene características muy importantes ya que volvió a tener sensibilidad ante las penicilinas. Por ejemplo los macrólidos que están marcados con verde, en infección del tracto respiratorio superior los macrólidos son utilizados muy poco y la doxiciclina donde se pudo volver a usar, donde aquí en Costa Rica casi no se piensa en una tetraciclina solo para un ungüento oftálmico, ellos están volviendo a los esquemas anteriores. Para sinusitis, ellos volvieron a

utilizar doxiciclina y uno en esta enfermedad piensa inmediatamente en macrólidos. En garganta, penicilinas de espectro reducido, probablemente Penicilina G o Penicilina V. En neumonía en los niños Amoxi y tiene una participación importante macrólidos.

Hay que tener en mente cuáles son los mecanismos de defensas que tenemos en las vías respiratorias, las cuales tienen que ser muy eficientes, normalmente se está en un proceso continuo de estar eliminando patógenos, los que andan vigilando son los neutrófilos, andan patrullando tratando de llevar a cabo microfagocitosis y los macrófagos circulan llevando a cabo el proceso de macrofagocitosis, además está también la producción de moco y tos.

Este artículo salió en el 2008, y habla de la sepsis, las bacterias son fagocitados por neutrófilos, pero la gran cantidad de descarga de mediadores que tratan de eliminar las bacterias son las que complican la respuesta que el organismo está teniendo, por lo tanto no es sólo la sepsis sino la respuesta que el organismo está teniendo ante la misma, tanto así que al final que va a existir una complicación. De tal forma que la infección que nosotros tenemos es una respuesta que estamos teniendo ante las bacterias. Usualmente gana el organismo, esto no es siempre.

Las características de las bronquitis agudas son: Tos persistente de más de 5 días, dolor de garganta, fiebre mayor de 39°, picazón de garganta y muy importante que la placa está normal. Un estudio del 2002 comparó el tratamiento de Azitromicina para la bronquitis aguda con un tratamiento sólo con vitamina C, los resultados mostraron que la bronquitis no necesita los antibióticos. Hay que dudar del uso de un antibiótico en la comunidad más si la persona es joven y lo que tiene es un dolor de garganta.

En este cuadro del dipiro se refuerza lo antes comentado, en la clase I usualmente n hay que dar ningún tratamiento ya que casi siempre es un virus, sino se utiliza Amoxi.

Entonces las indicaciones clásicas que tenemos para los macrólidos, neumonía atípica causada por Ch. pneumonie, M. pneumonie, Legionella pneumophylla, por otra parte B.pertussis no se considera atípica.

Este es el consenso de la neumonía adquirida en la comunidad que salió en el 2007, las bacterias que están relacionadas que son conocidas y también los virus respiratorios. Aquí cabe destacar que el entrar a una unidad de cuidados intensivos ya de por sí es un gran riesgo y además se tiene la existencia de todas estas bacterias, además el paciente normalmente no tiene reflejo de la tos porque está sedado. Outpatient es el paciente ambulatorio y el Inpatient non ICU es el que está hospitalizado pero no en la unidad de cuidados intensivos.

La recomendación de tratamiento para neumonía adquirida en la comunidad atípica por S. pneumoniae usualmente es azitro 500mg la primera dosis y después 250 mg por diez a catorce días, para Claritromicina es 500 mg por diez a catorce días, usualmente para C. pneumoniae 21 días, y si ya tiene comorbilidad se usa asociado claritro o azitro más amoxi y a quinolonas respiratorias (moxifloxacina o levofloxacina).

La regla de predicción es la utilizada (nunca la encontré en la ppt ), corresponde a 1 punto cada uno, si tiene 5 puntos la posibilidad de que la neumonía se complique es mayor, usualmente confusión, frecuencia respiratoria mayor de 30 y si es mayor de 65 años. En general un paciente mayor de 65 años es mejor que se mantenga con neumonía con tratamiento en la comunidad y ojalá no se llegue a hospitalizar. La recomendación nivel uno es un macrólido.

Con respecto a EPOC se forma un ciclo en el paciente que tiene una infección pulmonar, el paciente tiene de todas formas afectadas las defensas, hay antígenos y colonización microbiana. Esto permite que se llegue a tener a una exacerbación aguda, por esto este paciente de 2 a 3 veces al año va a tener una infección bacteriana pulmonar.

En cuanto al uso clínico:

Neumonía adquirida en la comunidad: Azitro o Claritro Neumonía atípica: Claritro o Azitro,la recomendada en este caso es Azitro ya que tiene

mayor penetración intracelular.

Ahora con respecto a la Tosferina, esta es la cobertura del esquema de vacunación de 3 dosis de DPT a los 2, 4 y 6 meses, además se reporta una aplicación a los 15 meses y a los 4 años, en Costa Rica la cobertura es muy buena, alcanza hasta un 90%. Sin embargo en el 2007 hubo un ingreso hospitalario muy importante con tosferina, son los niños más pequeños el grupo más importante.

Lo que pasó en ese momento fue que antes de la era de la vacunación los niños no se vacunaban, se lo transmitían entre sí y entonces les daba la infección y ya tenían una

protección natural o sea ya esos adolescentes estaban protegidos. Cuando apareció la vacuna se cambió el ciclo, los niños que se vacunaban eran inmunes pero ya grandes perdían la inmunización y se contaminaban, ese ciclo se rompió y es por eso que en este momento estamos teniendo la tosferina.

Esta enfermedad empieza como un resfriado (fase catarral temprana), alrededor de los doce días aparece la tos con sibilancias que puede durar mucho tiempo. El período inicial es donde se es más infectante. Luego del tratamiento los pacientes dejan de ser infectantes luego de cinco días, o sea aún así tomando antibiótico se podría llegar a infectar a la gente alrededor.

La recomendación de tratamiento del Ministerio de Salud es Azitromicina a pesar de que no es la indicada, se utiliza en vez de Eritromicina debido a su asociación a hipertrofia pilórica.

En el hospital México se está utilizando Azitromicina en casos excepcionales ya que no es parte de la LOM, normalmente lo que se utiliza es Claritromicina. (Rodo comenta que en el hospital de niños están dando Claritro y que va a averiguar). Se recomienda en los hospitales vacunar a la mamá, al niño y a otra persona que vaya a estar cerca del niño. La estrategia capullo es algo que está tratando de instaurar, en ella se vacuna al a madre durante el embarazo y la madre le pasa anticuerpos transplacentarios al niño que le van a durar hasta por lo menos 6 meses.

En cuanto a la enfermedad de los Legionarios se utiliza eritro o azitro. En faringitis purulenta, este tratamiento de eritromicina, Claritromicina por 10 días o Azitromicina por 5 dias es una alternativa, ya que el tratamiento de elección es Penicilina. Para sinusitis siempre y cuando sea una bacteriana aguda (recordar que puede tener inicio viral) se utiliza Azitromicina. En otitis media aguda se usa Azitromicina o Claritro. En cuanto a influenza, en Costa Rica solo hay un 3% productor de beta lactamasa, de esta forma el tratramiento de elección sería Amoxicilina. En C. diphtheriae Eritromicina es la recomendada, en Campylobacter jejuni la recomendación es Azitromicina y eritromicina, esta última es la recomendada. Acordarse de que cuando se dice recomendada es sobre todo por criterio de elección de medicamentos en general, pero siempre eritro tiene la desventaja antes comentada.

El esquema de H.pylori es un inhibidor de bomba de protones + Claritromicina 500 mg BID + Amoxicilina 1 g. En uretritis no gonoccocica se utiliza Azitromicina 1g DOSIS ÚNICA, y también en cervicitis por C. trachomatis. Si fuera uretritis gonococcica (gonorrea) el tratamiento sería Ceftriaxona.

Que tan efectiva es la dosis de azitro dosis única para una neumonía? No es efectiva, esto es solamente para no gonococcica.

En Toxoplasmosis el tratamiento utilizado sería Azitromicina 1200 mg por día, Claritromicina 1 g BID por 6 semanas o la espiramicina o josamicina. Esta enfermedad ha desaparecido mucho y es importante que no solo los gatos (callejeros) la pueden transmitir sino también las ratas y los animales silvestres. La contaminación no siempre es tan fácil. Si la persona tiene los títulos altos se debe dar el tratamiento y si es una mujer se debe procurar que la misma no se embarace antes de que los títulos bajen. (Con respecto a H. ducrey no comentó nada, pero según la ppt la terapia sería espiramicina y josamicina)

Estos datos son del AMPMD (actualización médica periódica), los cuales muestran las indicaciones principales de los macrólidos. Es importante ya que indica que los macrólidos no son siempre la primera alternativa en cuestiones respiratorias, por ejemplo en OMA.

En cuanto a las dosis usuales la dra. No comentó nada, pero aquí se las dejo para que las revisen…

En cuanto a los efectos secundarios:

Diarrea Náusea Disgeusia (sabor metálico), sobre todo la Claritro. Es importante recalcar al paciente que a

pesar del sabor desagradable no abandone el tratamiento porque es muy común que los descontinúen por esta razón.

Dolor abdominal Dolor de cabeza Ototoxicidad de tipo hipoacústica con claritro y eritromicina principalmente. Es reversible

totalmente, alrededor de 4 vidas medias Inhibidores del CYP 3ª4 Claritro, Ezitro y Troleandomicina muestran efecto inhibidor,

Azitromicina NO .

Lo siguiente es un esquema que clasifica a los macrólidos en varios grupos. El grupo uno es el que tiene más efectos secundario y el dos y tres menos efectos. En este caso Azitro es el que tiene de su grupo la posibilidad de menos efectos secundarios.

Ahora en el Sanford en la página 195, se muestran los efectos secundarios importantes de los macrólidos. Por ejemplo carbamacepina, colchicina, algunos tiene posibilidad de aumentar el intervalo QT. Teofilina normalmente puede ir acompañado a un macrólido porque puede haber broncoespasmo. En la última línea son los que se deben evitar como la carbamacepina, los alcaloides de la ergota, simvastatina y lovastatina.

A manera de observación, este reporte fue adoptado por la FDA, donde se hizo un estudio y se represento de forma gráfica la posibilidad de aumento del intervalo QT. Además había riesgos de comorbilidad como cuando el paciente tiene un riesgo como problemas cardiacos hay mayor posibilidad de aumento del intervalo QT, esta prolongación es intrínseca, por drogas concomitantes o por inhibición del metabolismo de otras drogas que lo prolongan. Las drogas por excelencia que producen aumento del intervalo QT son Cisapride, Terfenadina (ya fuera del mercado en CR) y Astemizol.

En un informe de la FDA de reporte por número de receta (tampoco lo encontré en la ppt), reporta la utilización de los macrólidos, donde eritromicina va bajando y el uso de Azitromicina va aumentando, o sea que el riesgo es potencial. De estos fármacos el que más tiene riesgo de producir un aumento en el intervalo QT es la Claritromicina.

Los resultados de un estudio de observación posterior dice que está relacionado con pacientes mayores y pacientes femeninos. Obviamente si hay drogas asociadas, la Claritromicina fue la que tuvo la mayor cantidad de reportes y la Azitro también está muy relacionada.

Con respecto a las interacciones, (no comentó nada al respecto nada más dijo que ahí nos la dejaba)

En cuanto a los cetólidos, estos aparecieron del grupo de los semisintéticos, hay una historia que casi es como chisme, que dice que este medicamento en el 2000 se hizo una primera revisión y la compañía empezó a hacer un estudio, donde le pagaban 400 dólares a los médicos y estos metían pacientes ficticios, por lo tanto no se detectaban efectos secundarios. A pesar de hacer

Gram negativos

3 revisiones el KEtek (Telitromicina) fue aprobado y en el 2006 empezaron a aparecer fallas hepáticas agudas y la FDA aún así reetiquetó el producto. En este momento el espectro de actividad es el mismo que los macrólidos prácticamente, la ventaja es que no induce la producción de la metilasa ribosomal y que no es afecado por la bomba de flujo y por ende tiene menos posibilidad de producir resistencia.

Gram positivos

Streptococcus pneumoniae (R a Eritro)

Streptococcus pyogenes (R a Eritro)

Staphylococcus aureus (MS )

Lysteria monocytogenes

No se aconseja en lactancia y al igual que macrólidos prolonga el intervalo QT.

Las indicaciones según la FDA:

Neumonía aguda adquirida en la comunidad : 800 mg por día por 7-10 días Exacerbación bacteriana de bronquitis crónica: 800 mg por día por 5 días Faringitis como alternativa a los beta lactámicos

Sin embargo la FDA tiene una contraindicación en pacientes con miastenia gravis, no se ha encontrado el mecanismo y la recomienda solo para S. pneumoniae multi droga resistente, por lo tanto no se debería considerar como primera opción.

Gram negativos