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28128 Jueves 27 julio 2006 BOE núm. 178 Artículo 8. Definiciones. A los efectos de esta Ley se entenderá por: a) «Medicamento de uso humano»: toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como posee- dora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisioló- gicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. b) «Medicamento de uso veterinario»: toda sustan- cia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda admi- nistrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de estable- cer un diagnóstico veterinario. También se considerarán «medicamentos veterinarios» las «premezclas para pien- sos medicamentosos» elaboradas para ser incorporadas a un pienso. c) «Principio activo»: toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo–a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. d) «Excipiente»: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su pre- paración y estabilidad, modificar sus propiedades orga- nolépticas o determinar las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad. e) «Materia prima»: toda sustancia –activa o inactiva– empleada en la fabricación de un medicamento, ya per- manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso. f) «Forma galénica o forma farmacéutica»: la dispo- sición a que se adaptan los principios activos y excipien- tes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéu- tico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada. g) «Medicamento genérico»: todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponi- bilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un princi- pio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente dife- rentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solici- tante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medica- mento genérico satisface los criterios pertinentes defini- dos en las correspondientes directrices detalladas. h) «Producto intermedio»: el destinado a una poste- rior transformación industrial por un fabricante autorizado. i) «Fórmula magistral»: el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por un farmacéu- tico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresa- mente una prescripción facultativa detallada de los princi- pios activos que incluye, según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario en los términos previstos en el artículo 42.5. j) «Preparado oficinal»: aquel medicamento elabo- rado según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto y garantizado por un far- macéutico o bajo su dirección, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servi- cio farmacéutico. k) «Medicamento en investigación»: forma farma- céutica de un principio activo o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, inclui- dos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más infor- mación sobre un uso autorizado. l) «Producto sanitario»: cualquier instrumento, dis- positivo, equipo, material u otro artículo, utilizado solo o en combinación, incluidos los programas informáticos que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de: 1.º Diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad. 2.º Diagnóstico, control, tratamiento, alivio o com- pensación de una lesión o de una deficiencia. 3.º Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico. 4.º Regulación de la concepción. y que no ejerza la acción principal que se desee obte- ner en el interior o en la superficie del cuerpo humano por medios farmacológicos, inmunológicos ni metabólicos, pero a cuya función puedan contribuir tales medios. m) «Producto de higiene personal»: sustancias o preparados que, sin tener la consideración legal de medi- camentos, productos sanitarios, cosméticos o biocidas, están destinados a ser aplicados sobre la piel, dientes o mucosas del cuerpo humano con finalidad de higiene o de estética, o para neutralizar o eliminar ectoparásitos. n) «Producto cosmético»: toda sustancia o prepa- rado destinado a ser puesto en contacto con las diversas partes superficiales del cuerpo humano (epidermis, sis- tema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales externos) o con los dientes y las mucosas bucales, con el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, modi- ficar su aspecto, y/o corregir los olores corporales, y/o protegerlos o mantenerlos en buen estado. CAPÍTULO II De las garantías exigibles a los medicamentos de uso humano elaborados industrialmente y de las condiciones de prescripción y dispensación de los mismos Artículo 9. Autorización y registro. 1. Ningún medicamento elaborado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios e inscripción en el Registro de Medicamentos o sin haber obtenido la autorización de conformidad con lo dispuesto en las normas europeas que establecen los pro- cedimientos comunitarios para la autorización y control de los medicamentos de uso humano y veterinario y que regula la Agencia Europea de Medicamentos. 2. Cuando un medicamento haya obtenido una auto- rización, de acuerdo con el apartado anterior, toda dosifi- cación, forma farmacéutica, vía de administración y pre- sentaciones adicionales, así como cualesquiera otras modificaciones y ampliaciones que se introduzcan, debe- rán ser objeto de autorización. Todas estas autorizaciones se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación de los periodos de exclusividad de datos.

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28128 Jueves 27 julio 2006 BOE núm. 178

Artículo 8. Definiciones.

A los efectos de esta Ley se entenderá por:a) «Medicamento de uso humano»: toda sustancia o

combinación de sustancias que se presente como posee-dora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisioló-gicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.

b) «Medicamento de uso veterinario»: toda sustan-cia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda admi-nistrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de estable-cer un diagnóstico veterinario. También se considerarán «medicamentos veterinarios» las «premezclas para pien-sos medicamentosos» elaboradas para ser incorporadas a un pienso.

c) «Principio activo»: toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo–a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.

d) «Excipiente»: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su pre-paración y estabilidad, modificar sus propiedades orga-nolépticas o determinar las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad.

e) «Materia prima»: toda sustancia –activa o inactiva–empleada en la fabricación de un medicamento, ya per-manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.

f) «Forma galénica o forma farmacéutica»: la dispo-sición a que se adaptan los principios activos y excipien-tes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéu-tico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada.

g) «Medicamento genérico»: todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponi-bilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un princi-pio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente dife-rentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solici-tante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medica-mento genérico satisface los criterios pertinentes defini-dos en las correspondientes directrices detalladas.

h) «Producto intermedio»: el destinado a una poste-rior transformación industrial por un fabricante autorizado.

i) «Fórmula magistral»: el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por un farmacéu-tico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresa-mente una prescripción facultativa detallada de los princi-pios activos que incluye, según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario en los términos previstos en el artículo 42.5.

j) «Preparado oficinal»: aquel medicamento elabo-rado según las normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas al efecto y garantizado por un far-

macéutico o bajo su dirección, dispensado en oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servi-cio farmacéutico.

k) «Medicamento en investigación»: forma farma-céutica de un principio activo o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, inclui-dos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más infor-mación sobre un uso autorizado.

l) «Producto sanitario»: cualquier instrumento, dis-positivo, equipo, material u otro artículo, utilizado solo o en combinación, incluidos los programas informáticos que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de:

1.º Diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad.

2.º Diagnóstico, control, tratamiento, alivio o com-pensación de una lesión o de una deficiencia.

3.º Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico.

4.º Regulación de la concepción.

y que no ejerza la acción principal que se desee obte-ner en el interior o en la superficie del cuerpo humano por medios farmacológicos, inmunológicos ni metabólicos, pero a cuya función puedan contribuir tales medios.

m) «Producto de higiene personal»: sustancias o preparados que, sin tener la consideración legal de medi-camentos, productos sanitarios, cosméticos o biocidas, están destinados a ser aplicados sobre la piel, dientes o mucosas del cuerpo humano con finalidad de higiene o de estética, o para neutralizar o eliminar ectoparásitos.

n) «Producto cosmético»: toda sustancia o prepa-rado destinado a ser puesto en contacto con las diversas partes superficiales del cuerpo humano (epidermis, sis-tema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales externos) o con los dientes y las mucosas bucales, con el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, modi-ficar su aspecto, y/o corregir los olores corporales, y/o protegerlos o mantenerlos en buen estado.

CAPÍTULO II

De las garantías exigibles a los medicamentos de uso humano elaborados industrialmente y de las condiciones

de prescripción y dispensación de los mismos

Artículo 9. Autorización y registro.

1. Ningún medicamento elaborado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios e inscripción en el Registro de Medicamentos o sin haber obtenido la autorización de conformidad con lo dispuesto en las normas europeas que establecen los pro-cedimientos comunitarios para la autorización y control de los medicamentos de uso humano y veterinario y que regula la Agencia Europea de Medicamentos.

2. Cuando un medicamento haya obtenido una auto-rización, de acuerdo con el apartado anterior, toda dosifi-cación, forma farmacéutica, vía de administración y pre-sentaciones adicionales, así como cualesquiera otras modificaciones y ampliaciones que se introduzcan, debe-rán ser objeto de autorización. Todas estas autorizaciones se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación de los periodos de exclusividad de datos.

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LEY 29/2006, DE 26 DE JULIO, DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.
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BOE núm. 178 Jueves 27 julio 2006 28129

3. Toda modificación, transmisión y extinción de las autorizaciones de los medicamentos deberá constar en el Registro de Medicamentos que a estos efectos tendrá, del mismo modo que la inscripción, carácter constitutivo.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios procederá de oficio a la incorporación al Registro de Medicamentos de las autorizaciones otorga-das por la Comisión Europea conforme al Reglamento (CE) n.º 726/2004/CE.

Artículo 10. Garantías exigibles para la autorización de medicamentos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios otorgará la autorización a un medicamento si satisface las siguientes condiciones:

a) Alcanzar los requisitos de calidad que se establezcan.b) Ser seguro, no produciendo en condiciones nor-

males de utilización efectos tóxicos o indeseables despro-porcionados al beneficio que procura.

c) Ser eficaz en las indicaciones terapéuticas para las que se ofrece.

d) Estar correctamente identificado.e) Suministrar la información precisa, en formato

accesible y de forma comprensible por el paciente, para su correcta utilización.

2. La evaluación de los efectos terapéuticos positi-vos del medicamento se apreciarán en relación con cual-quier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública, entendido como relación beneficio/riesgo.

3. Lo establecido en este artículo será asimismo de aplicación a las modificaciones que se produzcan en la autorización y habrá de observarse durante toda la vida del medicamento.

4. El titular de la autorización o, en su caso, el fabri-cante deben contar con los medios materiales y persona-les, la organización y la capacidad operativa suficientes para su correcta fabricación.

Artículo 11. Garantías de calidad.

1. Todo medicamento deberá tener perfectamente establecida su composición cualitativa y cuantitativa. Alternativamente, en el caso de sustancias como las bio-lógicas en las que esto no sea posible, sus procedimien-tos de preparación deben ser reproducibles.

2. El Ministro de Sanidad y Consumo establecerá el tipo de controles exigibles al laboratorio titular de la auto-rización de comercialización y al fabricante para garanti-zar la calidad de las materias primas, de los productos intermedios, del proceso de fabricación y del producto final, incluyendo envasado y conservación, a efectos de la autorización y registro, manteniéndose dichos controles mientras dure la producción y/o comercialización del medicamento. Los procedimientos de control de calidad habrán de modificarse conforme al avance de la técnica.

3. La Real Farmacopea Española es el código que establece la calidad que deben cumplir los principios acti-vos y excipientes que entran en la composición de los medicamentos de uso humano y veterinario. Se actuali-zará y publicará periódicamente.

El Ministerio de Sanidad y Consumo a través de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios fijará y publicará en el «Boletín Oficial del Estado» la fecha de la puesta en vigor de los sucesivos volúmenes de la Real Farmacopea Española.

4. La Real Farmacopea Española está constituida por las monografías contenidas en la Farmacopea Europea del Consejo de Europa y, en casos justificados, por las monografías peculiares españolas. Para las sustancias

fabricadas en países pertenecientes a la Unión Europea rige, en defecto de la Farmacopea Europea, la monografía de la farmacopea del país fabricante y, en su defecto, la de un tercer país. La Farmacopea incluirá monografías con-venientemente ordenadas y codificadas con las especifi-caciones de identidad, pureza y riqueza de, como mínimo, los principios activos y excipientes, así como los métodos analíticos oficiales y textos generales necesarios para la correcta aplicación de las monografías. Las especificacio-nes definidas en las monografías constituyen exigencias mínimas de obligado cumplimiento. Toda materia prima presentada bajo una denominación científica o común de la Farmacopea en vigor debe responder a las especifica-ciones de la misma. El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá reconocer la vigencia en España a monografías concretas de Farmacopeas extranjeras.

5. Las oficinas de farmacia, servicios farmacéuticos, entidades de distribución y laboratorios farmacéuticos deben garantizar que disponen de acceso a la Real Farma-copea Española.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios y las Comunidades Autónomas establece-rán programas de control de calidad de los medicamentos para comprobar la observancia de las condiciones de la autorización y de las demás que sean de aplicación. A efectos de coordinación de dichos programas, en el marco del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, se establecerán criterios unitarios relativos a la extensión, intensidad y frecuencia de los controles a realizar.

7. Las autoridades y profesionales sanitarios y los laboratorios y distribuidores están obligados a colaborar diligentemente en los referidos programas de control de calidad y comunicar las anomalías de las que tuvieran conocimiento.

Artículo 12. Garantías de seguridad.

1. Los medicamentos, principios activos y materias primas que compongan aquéllos serán objeto de los estu-dios toxicológicos y clínicos que permitan garantizar su seguridad en condiciones normales de uso y que estarán en relación con la duración prevista del tratamiento.

2. Los estudios toxicológicos comprenderán ensa-yos de toxicidad aguda y crónica, ensayos de teratogenia, embriotoxicidad, fertilidad, ensayos de mutagénesis y, en su caso, de carcinogénesis y, en general, aquellos otros que se consideren necesarios para una correcta evalua-ción de la seguridad y tolerancia de un medicamento en condiciones normales de uso y en función de la duración del tratamiento. En todo caso, se cumplirá la normativa en materia de protección de animales utilizados para fines científicos. Estos estudios deberán realizarse de acuerdo con las buenas prácticas de laboratorio establecidas.

3. Complementariamente a los estudios toxicológi-cos y a los ensayos clínicos, los solicitantes de la autoriza-ción deberán acreditar la capacidad de realizar una ade-cuada vigilancia post-comercialización de la seguridad del medicamento. Asimismo, deberán presentar los pla-nes específicos de farmacovigilancia y de gestión de ries-gos que, de acuerdo con las directrices nacionales y euro-peas, se consideren necesarios, así como el compromiso fehaciente de desarrollo y ejecución de los mismos.

4. Las garantías de seguridad del medicamento se extenderán a los riesgos relativos a su utilización y, en particular, a cualquier riesgo de efectos no deseados para el medio ambiente.

5. Sin perjuicio de su propia responsabilidad, todas las autoridades y profesionales sanitarios así como los laboratorios farmacéuticos y almacenes mayoristas están obligados a colaborar diligentemente en el conocimiento de la seguridad del producto. Asimismo, los profesiona-les sanitarios, los laboratorios farmacéuticos y los alma-

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cenes mayoristas están obligados a comunicar a las auto-ridades sanitarias las anomalías de las que tuvieran noticia, conforme a lo establecido en el capítulo VI de este título.

Artículo 13. Garantías de eficacia.

1. La eficacia de los medicamentos para cada una de sus indicaciones deberá establecerse con base en la reali-zación previa de estudios preclínicos y ensayos clínicos que se ajustarán a las exigencias normativas y a las que se deriven de los avances en el conocimiento científico de la materia.

2. Los estudios en animales deberán diseñarse y realizarse de forma que permitan conocer el perfil farma-cológico global de la sustancia. En todo caso, se cumplirá la normativa en materia de protección de animales utiliza-dos para fines científicos.

3. Los ensayos clínicos estarán planificados y se rea-lizarán de tal modo que permitan obtener la información necesaria para conocer el comportamiento de la sustan-cia en el organismo y evaluar la eficacia del medicamento. El efecto terapéutico debe cuantificarse para las distintas dosis y en todas las indicaciones solicitadas. En todos los ensayos se respetarán los requisitos éticos establecidos para la investigación con seres humanos.

Artículo 14. Garantías de identificación.

1. A cada principio activo le será atribuida una deno-minación oficial española (D.O.E.) por la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios. La deno-minación oficial española será de uso obligatorio, sin perjuicio de que pueda expresarse, además, en las corres-pondientes lenguas oficiales de las Comunidades Autó-nomas.

La denominación oficial española deberá ser igual, o lo más aproximada posible, salvadas las necesidades lin-güísticas, a la denominación común internacional (D.C.I.) fijada por la Organización Mundial de la Salud.

Las denominaciones oficiales españolas de los princi-pios activos serán de dominio público. La Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios publicará una lista con las denominaciones oficiales españolas de los principios activos autorizados en España, que se actualizará periódicamente.

Los organismos públicos promoverán la utilización de las denominaciones oficiales españolas, si existen, o, en su defecto, de las denominaciones comunes internacio-nales o, a falta de éstas, de las denominaciones usuales o científicas.

2. La denominación del medicamento podrá consis-tir en un nombre de fantasía que no pueda confundirse con la denominación común, o una denominación común o científica acompañada de una marca comercial o del nombre del titular de la autorización de comercialización.

Los medicamentos genéricos deberán designarse con una denominación oficial española de principio activo y, en su defecto, con la denominación común internacional o bien, si ésta no existiese, con la denominación común usual o científica de dicha sustancia, acompañada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante. Se iden-tificarán, además, con las siglas EFG (Equivalente Farma-céutico Genérico).

La denominación del medicamento, cuando sea una denominación comercial o una marca, no podrá confun-dirse con una denominación oficial española o una deno-minación común internacional ni inducir a error sobre las propiedades terapéuticas o la naturaleza del medica-mento.

3. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá un Código Nacional de Medicamentos de general aplica-

ción que facilite su pronta identificación y podrá exigir que sus números o claves figuren en el etiquetado de los medicamentos.

Artículo 15. Garantías de información.

1. El Ministerio de Sanidad y Consumo regulará los aspectos relativos a las garantías de información: caracte-rísticas, extensión, pormenores y lugares donde deba figurar. En todo caso, para la elaboración de esta informa-ción sobre el medicamento, su titular proporcionará infor-mación escrita suficiente sobre su identificación, indica-ciones y precauciones a observar en su empleo. Esta información se presentará, al menos, en la lengua espa-ñola oficial del Estado y con ella se elaborará la ficha téc-nica, el prospecto y el etiquetado.

Los textos y demás características de la ficha técnica, el prospecto y el etiquetado forman parte de la autorización de los medicamentos y han de ser previamente autoriza-dos por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Sus modificaciones requerirán asimismo auto-rización previa.

2. La ficha técnica o resumen de las características del producto reflejará las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y sintetizará la información cientí-fica esencial para los profesionales sanitarios. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios apro-bará la ficha técnica en la que constarán datos suficientes sobre la identificación del medicamento y su titular, así como las indicaciones terapéuticas para las que el medi-camento ha sido autorizado, de acuerdo con los estudios que avalan su autorización. A la ficha técnica se acompa-ñará, preceptivamente, información actualizada del pre-cio del medicamento, y, cuando sea posible, la estimación del coste del tratamiento.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios pondrá la ficha técnica a disposición de losservicios de salud de las Comunidades Autónomas, de los colegios u organizaciones profesionales, de los médicos, odontólogos y farmacéuticos en ejercicio y, en su caso, de los veterinarios en ejercicio. El titular de la autorización estará obligado a poner la ficha técnica actualizada a dispo-sición de las Administraciones sanitarias y de los profesio-nales en todas sus actividades de promoción e información en los términos establecidos reglamentariamente.

3. El prospecto, que se elaborará de acuerdo con el contenido de la ficha técnica, proporcionará a los pacien-tes información suficiente sobre la denominación del principio activo, identificación del medicamento y su titu-lar e instrucciones para su administración, empleo y con-servación, así como sobre los efectos adversos, interac-ciones, contraindicaciones, en especial los efectos sobre la conducción de vehículos a motor, y otros datos que se determinen reglamentariamente con el fin de promover su más correcto uso y la observancia del tratamiento prescrito, así como las medidas a adoptar en caso de intoxicación. El prospecto deberá ser legible, claro, ase-gurando su comprensión por el paciente y reduciendo al mínimo los términos de naturaleza técnica.

4. En el etiquetado figurarán los datos del medica-mento, como la denominación del principio activo, del titular de la autorización, vía de administración, cantidad contenida, número de lote de fabricación, fecha de cadu-cidad, precauciones de conservación, condiciones de dis-pensación y demás datos que reglamentariamente se determinen. En cada embalaje figurarán codificados los datos del Código Nacional del Medicamento, el lote y uni-dad que permitan su identificación de forma individuali-zada por medios mecánicos, electrónicos e informáticos, en la forma que se determine reglamentariamente. En el embalaje deberá incluirse un espacio en blanco a rellenar por el farmacéutico donde éste podrá describir la posolo-

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gía, duración del tratamiento y frecuencia de tomas. Al dispensar un medicamento, las oficinas de farmacia deberán emitir un recibo en el que se haga constar el nombre del medicamento, su precio de venta al público, y, la aportación del paciente. En el caso de los medica-mentos publicitarios, el recibo hará constar, además, el descuento que, en su caso, se hubiese efectuado.

5. A fin de garantizar el acceso a la información de las personas invidentes o con discapacidad visual, en todos los envases de los medicamentos deberán figurar impre-sos en alfabeto braille los datos necesarios para su correcta identificación. El titular de la autorización garantizará que, previa solicitud de las asociaciones de pacientes afectados, el prospecto esté disponible en formatos apropiados para las personas invidentes o con visión parcial.

6. Los medicamentos se elaborarán y presentarán de forma que se garantice la prevención razonable de accidentes, especialmente en relación con la infancia y personas con discapacidad. Los envases llevarán, en su caso, algún dispositivo de precinto que garantice al usua-rio que el medicamento mantiene la composición, calidad y cantidad del producto envasado por el laboratorio. Asi-mismo, los embalajes incluirán el símbolo autorizado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios, a efectos de facilitar la aplicación y desarrollo del sistema de recogida de residuos de medicamentos y favo-recer la protección del medio ambiente.

Artículo 16. Procedimiento de autorización y sus modifi-caciones: requisitos y garantías de transparencia.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá requerir al solicitante para que aporte documentación, estudios, datos o informaciones comple-mentarias, siendo de aplicación la normativa comunitaria, la específica de desarrollo de esta Ley y, en su defecto, la normativa reguladora del procedimiento administrativo común.

2. En el procedimiento de evaluación de los medica-mentos, la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios contará, a efectos de la emisión de los informes que correspondan, con comités u órganos de asesoramiento que incorporen a expertos cualificados del mundo científico y profesional.

3. En el procedimiento de autorización se podrá someter el medicamento, sus materias primas, productos intermedios y otros componentes a examen de los labo-ratorios oficiales de control de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que podrá solicitar la colaboración de otro laboratorio nacional acreditado a tal efecto por la propia Agencia, de un laboratorio oficial de control comunitario o de un tercer país.

4. Para garantizar la transparencia de sus actuaciones, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios asegurará el acceso público de sus decisiones sobre las autorizaciones de medicamentos, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones, cuando todas ellas sean fir-mes, así como el resumen de las características del pro-ducto. Será, asimismo, de acceso público el informe de evaluación motivado, previa supresión de cualquier infor-mación comercial de carácter confidencial. La confidencia-lidad no impedirá la publicación de los actos de decisión de los órganos colegiados de asesoramiento técnico y cientí-fico del Ministerio de Sanidad y Consumo relacionados con la autorización de medicamentos, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones.

Artículo 17. Expediente de autorización.

1. El expediente para la autorización de un medica-mento constará de toda la documentación relativa a infor-mación administrativa, resúmenes de expertos, informa-

ción química, farmacéutica y biológica para medicamentos que contengan principios activos químicos y/o biológicos, el resultado de las pruebas farmacéuticas, preclínicas y clínicas, y cualquier otra que se determine reglamentaria-mente. El solicitante o titular de una autorización será responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados.

2. En la solicitud de autorización de los medicamen-tos, figurará, entre los datos de identificación, la completa y exacta composición cualitativa y cuantitativa, inclu-yendo no sólo principios activos, sino también todos los excipientes y los disolventes, aunque estos últimos des-aparezcan en el proceso de fabricación.

Asimismo, en la solicitud figurarán las indicaciones sobre las medidas de precaución y de seguridad que han de adoptarse al almacenar el medicamento, al adminis-trarlo a los pacientes y al eliminar los productos residua-les, junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que el medicamento podría presentar para el medio ambiente.

En la solicitud se acreditará que el solicitante dispone de una persona cualificada responsable de la farmacovi-gilancia, así como de la infraestructura necesaria para informar sobre toda reacción adversa que se sospeche que ya se haya producido o se pueda producir.

3. El solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos estableci-dos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido auto-rizado desde hace ocho años como mínimo en cualquier Estado miembro de la Unión Europea, o por la Unión Europea, incluso cuando el medicamento de referencia no estuviera autorizado en España, sin perjuicio del dere-cho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial.

4. Cuando un medicamento biológico que sea simi-lar a un producto biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamento genérico, debido en particular a diferencias relacionadas con las materias primas o diferencias en el proceso de fabrica-ción del medicamento biológico y del medicamento bio-lógico de referencia, deberán aportarse los resultados de los ensayos preclínicos o clínicos adecuados relativos a dichas condiciones, y demás requisitos establecidos reglamentariamente.

5. El solicitante podrá sustituir los resultados de los ensayos clínicos y de los estudios preclínicos por una documentación bibliográfica-científica adecuada, si puede demostrar que los principios activos del medica-mento han tenido un uso médico bien establecido al menos durante diez años dentro de la Unión Europea y presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad.

6. Cuando se trate de un medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en princi-pios activos y la misma forma farmacéutica que otro ya autorizado e inscrito, el solicitante podrá usar la docu-mentación farmacéutica, preclínica y clínica que obre en el expediente del medicamento autorizado siempre que cuente con el consentimiento del titular.

7. Los medicamentos que contengan principios acti-vos que entren en la composición de medicamentos auto-rizados, pero que no hayan sido combinados con fines terapéuticos, deberán aportar los resultados de los nue-vos ensayos clínicos y de los estudios preclínicos relati-vos a la combinación sin necesidad de aportar la docu-mentación relativa a cada principio activo individual.

8. Otorgada la autorización de un medicamento, cualquier modificación que se solicite en relación con la misma deberá cumplir los requisitos documentales que reglamentariamente se establezcan.

9. El titular de la autorización de un medicamento deberá mantener actualizado el expediente aportado para

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obtener aquélla, incorporando al mismo cuantos datos, informes o modificaciones tecnológicas impongan los avances de la ciencia y las normas de correcta fabricación y control. Asimismo, deberá presentar los informes perió-dicos de seguridad establecidos reglamentariamente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad.

10. Las Administraciones públicas competentes podrán exigir, en cualquier momento, del laboratorio farmacéutico que justifique la realización de los controles de calidad y cuantos otros se encuentren establecidos en la normativa vigente.

Artículo 18. Exclusividad de datos.

1. Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a lo dispuesto en el artículo 17.3 no podrán ser comercializados hasta transcu-rridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.

Este período de diez años de exclusividad de datos se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez, el titular de la autorización del medicamento de referencia, obtiene una autorización para una o varias nuevas indicaciones tera-péuticas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aporta-rán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.

2. En el supuesto de que para una sustancia de uso médico bien establecido se autorice una nueva indica-ción, con base en ensayos clínicos o estudios preclínicos significativos, se concederá un periodo no acumulativo de exclusividad de datos de un año.

3. Cuando, con base en ensayos clínicos o estudios preclínicos significativos, la autorización de medicamento sujeto a prescripción médica se haya modificado por la de medicamento no sujeto a prescripción médica o vice-versa, se concederá un período de un año de exclusividad de datos para los mismos.

Artículo 19. Condiciones de prescripción y dispensación de medicamentos.

1. En la autorización del medicamento, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios deter-minará sus condiciones de prescripción clasificándolo, según corresponda, en las siguientes categorías:

a) Medicamento sujeto a prescripción médica.b) Medicamento no sujeto a prescripción médica.

2. Estarán en todo caso sujetos a prescripción médica los medicamentos que se encuentren en alguno de los siguientes supuestos:

a) Puedan presentar un peligro, directa o indirecta-mente, incluso en condiciones normales de uso, si se uti-lizan sin control médico.

b) Se utilicen frecuentemente, y de forma muy con-siderable, en condiciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa o indirectamente, un peligro para la salud.

c) Contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más detalladamente.

d) Se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por prescripción médica.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá establecer, en los medicamentos que

sólo pueden dispensarse bajo prescripción médica, las siguientes subcategorías:

a) Medicamentos de dispensación bajo prescripción médica renovable o no renovable.

b) Medicamentos sujetos a prescripción médica especial.

c) Medicamentos de dispensación bajo prescripción médica restringida, de utilización reservada a determina-dos medios especializados.

Reglamentariamente se establecerán los criterios para su aplicación.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá calificar como medicamentos no sujetos a prescripción médica aquéllos que vayan desti-nados a procesos o condiciones que no necesiten un diagnóstico preciso y cuyos datos de evaluación toxicoló-gica, clínica o de su utilización y vía de administración no exijan prescripción médica, de modo que dichos medica-mentos puedan ser utilizados para autocuidado de la salud, mediante su dispensación en la oficina de farmacia por un farmacéutico, que informará, aconsejará e ins-truirá sobre su correcta utilización.

5. Los prospectos y el etiquetado de los medicamen-tos que no requieran prescripción médica contendrán aquellas advertencias que convengan a su naturaleza y, en especial, las orientadas a prevenir su uso indebido.

6. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá los requisitos mínimos, características y plazo de validez de las recetas médicas y prescripciones hospitalarias, así como los requisitos especiales para la prescripción y dis-pensación de los medicamentos de sustancias psicoacti-vas y otros que por su naturaleza lo requieran o para tra-tamientos peculiares.

7. La dispensación de medicamentos se ajustará a las condiciones de prescripción establecidas.

8. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar, en las condiciones regla-mentariamente establecidas, la dispensación de unidades concretas de medicamentos, con fines de atención a pacientes determinados cuya situación clínica y duración de tratamiento lo requiera. Estas unidades podrán dispen-sarse a partir del fraccionamiento de un envase de un medicamento autorizado e inscrito, respetando la integri-dad del acondicionamiento primario, excepto cuando, en el marco de proyectos o programas autorizados por la mencionada Agencia, sea procedente su reacondiciona-miento protocolizado y garantizando las condiciones de conservación del medicamento, así como la información al paciente.

Artículo 20. Denegación de la autorización.

La autorización de un medicamento podrá ser dene-gada por las siguientes razones:

a) Cuando la relación beneficio-riesgo no sea favo-rable.

b) Cuando no se justifique suficientemente la efica-cia terapéutica.

c) Cuando el medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada o carezca de la calidad adecuada.

d) Cuando los datos e informaciones contenidos en la documentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.

Artículo 21. Validez de la autorización.

1. La autorización de medicamentos tendrá una duración de cinco años.

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2. La autorización podrá renovarse transcurridos cinco años, previa reevaluación de la relación beneficio riesgo. La renovación de la autorización tendrá carácter indefinido, salvo que razones de farmacovigilancia justifi-quen su sometimiento a un nuevo procedimiento de renovación.

3. El titular de una autorización comunicará de forma expresa a la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios la puesta en el mercado por vez primera de un medicamento autorizado e inscrito por dicha Agen-cia y efectuará anualmente una declaración de comercia-lización en los términos que reglamentariamente se esta-blezcan.

4. La autorización de un medicamento se entenderá caducada si, en un plazo de tres años, el titular no procede a la comercialización efectiva del mismo o una vez autori-zado, inscrito y comercializado deja de encontrarse de forma efectiva en el mercado durante tres años consecu-tivos. Lo anterior no será de aplicación cuando concurran razones de salud o de interés sanitario en cuyo caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios mantendrá la validez de la autorización y podrá exigir la comercialización efectiva del producto.

Artículo 22. Suspensión y revocación de la autorización.

1. La autorización será temporalmente suspendida o definitivamente revocada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes casos:

a) Cuando el medicamento no tenga la composición cuantitativa o cualitativa autorizada o cuando se incum-plan las garantías de calidad o cuando no se ejecuten los controles de calidad exigidos en esta Ley.

b) Cuando, con base en los datos de seguridad, el medicamento tenga, en las condiciones habituales de uso, una relación beneficio/riesgo desfavorable.

c) Cuando el medicamento resulte no ser terapéuti-camente eficaz.

d) Cuando los datos e informaciones contenidos en la documentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.

e) Cuando, por cualquier otra causa, suponga un riesgo previsible para la salud o seguridad de las perso-nas o animales.

f) En cualquier otro caso en el que la Agencia Euro-pea de Medicamentos así lo hubiere acordado.

2. Asimismo, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a solicitud del titular de la autori-zación, podrá suspender temporalmente o revocar la autorización de un medicamento, previa justificación en motivos tecnológicos, científicos o cualesquiera otros que resulten proporcionados, y siempre que la decisión no origine laguna terapéutica en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud y no colisione con los cri-terios establecidos en esta Ley para la inclusión de medi-camentos en la citada prestación.

Artículo 23. Modificaciones de la autorización por razo-nes de interés general.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá modificar la autorización de los medica-mentos que lo requieran por razones de interés público o defensa de la salud o seguridad de las personas.

Artículo 24. Garantías de disponibilidad de medicamen-tos en situaciones específicas y autorizaciones espe-ciales.

1. En circunstancias excepcionales, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá con-ceder una autorización supeditada a la obligación por parte del solicitante de cumplir determinadas condiciones revisables anualmente. Dichas condiciones quedarán, en especial, referidas a la seguridad del medicamento, a la información a las autoridades competentes de todo inci-dente relacionado con su utilización y a las medidas que deben adoptarse. Reglamentariamente se establecerán los criterios para la concesión de estas autorizaciones.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá de oficio o a solicitud de las Comuni-dades Autónomas interesadas, por razones sanitarias objetivas y debidamente motivadas, sujetar a reservas sin-gulares la autorización de medicamentos que así lo requie-ran por su naturaleza o características, así como sus condi-ciones generales de prescripción y dispensación.

3. La prescripción y la aplicación de medicamentos no autorizados a pacientes no incluidos en un ensayo clí-nico con el fin de atender como uso compasivo necesida-des especiales de tratamientos de situaciones clínicas de pacientes concretos se regulará reglamentariamente, con pleno respeto a lo establecido en la legislación vigente en materia de autonomía del paciente y de los derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.

El Ministro de Sanidad y Consumo establecerá las con-diciones para la prescripción de medicamentos autoriza-dos cuando se utilicen en condiciones distintas a las auto-rizadas, que en todo caso tendrá carácter excepcional.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar la importación de medica-mentos no autorizados en España siempre que estén legalmente comercializados en otros Estados, cuando esta importación resulte imprescindible para la preven-ción, el diagnóstico o el tratamiento de patologías concre-tas por no existir en España alternativa adecuada autori-zada para esa indicación concreta o por situaciones de desabastecimiento que lo justifiquen.

5. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar temporalmente la distribu-ción de medicamentos no autorizados, en respuesta a la propagación supuesta o confirmada de un agente pató-geno o químico, toxina o radiación nuclear capaz de cau-sar daños. En estas circunstancias, si se hubiere recomen-dado o impuesto por la autoridad competente el uso de medicamentos en indicaciones no autorizadas o de medi-camentos no autorizados, los titulares de la autorización y demás profesionales que intervengan en el proceso esta-rían exentos de responsabilidad civil o administrativa por todas las consecuencias derivadas de la utilización del medicamento, salvo por los daños causados por produc-tos defectuosos.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios autorizará con carácter excepcional la ela-boración y distribución de muestras gratuitas en las con-diciones que reglamentariamente se establezcan. En todo caso, no se autorizarán muestras gratuitas de medica-mentos de sustancias psicoactivas que causen dependen-cia y de aquellas otras que determine la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

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BOE núm. 178 Jueves 27 julio 2006 28139

Artículo 43. Requisitos de los preparados oficinales.

1. Los preparados oficinales deberán cumplir las siguientes condiciones:

a) Estar enumerados y descritos en el Formulario Nacional.

b) Cumplir las normas de la Real Farmacopea Espa-ñola.

c) Ser elaborados y garantizados por un farmacéu-tico de la oficina de farmacia, o del servicio farmacéutico que los dispense.

d) Deberán necesariamente presentarse y dispen-sarse bajo principio activo o, en su defecto, una denomi-nación común o científica o la expresada en el formulario nacional y en ningún caso bajo marca comercial.

e) Los preparados oficinales irán acompañados del nombre del farmacéutico que los prepare y de la informa-ción suficiente que garantice su correcta identificación y conservación, así como su segura utilización.

2. Excepcionalmente, y sin perjuicio de lo estable-cido en el artículo 67.2, las oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos que no dispongan de los medios necesa-rios podrán encomendar a una entidad legalmente autori-zada para tal fin por la Administración sanitaria compe-tente, la realización de una o varias fases de la elaboración y/o control de, exclusivamente, aquellos preparados ofici-nales que respondan a una prescripción facultativa.

3. Los preparados oficinales destinados a los anima-les serán elaborados en oficinas de farmacia de acuerdo con las indicaciones de un formulario y serán entregados directamente al usuario final.

Artículo 44. Formulario Nacional.

1. El Formulario Nacional contendrá las fórmulas magistrales tipificadas y los preparados oficinales reco-nocidos como medicamentos, sus categorías, indicacio-nes y materias primas que intervienen en su composición o preparación, así como las normas de correcta prepara-ción y control de aquéllos.

2. Las oficinas de farmacia y servicios farmacéuticos deben garantizar que disponen de acceso a la documenta-ción correspondiente al Formulario Nacional.

3. Queda expresamente prohibida la publicidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales.

CAPÍTULO V

De las garantías sanitarias de los medicamentos especiales

Artículo 45. Vacunas y demás medicamentos biológicos.

1. Las vacunas y los productos biológicos utilizables como medicamentos estarán sujetos al régimen de éstos con las particularidades previstas en esta Ley o que se establezcan reglamentariamente según su naturaleza y características de aplicación propia.

2. Queda exceptuada de lo dispuesto en el apartado anterior la preparación individualizada de vacunas y alér-genos para un solo paciente, la cual solo podrá efectuarse en las condiciones y establecimientos que reúnan las par-ticularidades que reglamentariamente se establezcan.

3. En el caso de los productos biológicos, cuando sea necesario por interés de la salud pública, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá someter a autorización previa cada lote de fabricación de producto terminado y condicionar la comercialización a su conformidad. También podrá someter a autorización previa los materiales de origen, productos intermedios y graneles y condicionar a su conformidad su empleo en la fabricación. Los referidos controles se considerarán reali-

zados cuando se acredite documentalmente que han sido efectuados en el país de origen, con idénticas exigencias a las previstas en esta Ley y siempre que se hayan mante-nido las condiciones originales del producto.

Artículo 46. Medicamentos de origen humano.

1. Los derivados de la sangre, del plasma y el resto de sustancias de origen humano (fluidos, glándulas, excrecio-nes, secreciones, tejidos y cualesquiera otras sustancias), así como sus correspondientes derivados, cuando se utili-cen con finalidad terapéutica, se considerarán medicamen-tos y estarán sujetos al régimen previsto en esta Ley, con las particularidades que se establezcan reglamentaria-mente según su naturaleza y características.

2. La sangre, plasma y sus derivados, así como el resto de sustancias de origen humano mencionadas en el apartado 1 y sus correspondientes derivados, deberán ser obtenidos en centros autorizados y, bajo control y vigilan-cia de estos centros, procederán en todo caso de donan-tes identificados a través del correspondiente registro de donantes. Estos centros autorizados deberán adoptar las medidas precisas de control, vigilancia y trazabilidad que impidan la transmisión de enfermedades infecciosas.

3. La importación y la autorización como medicamen-tos de los derivados de la sangre y del plasma podrá ser denegada o revocada cuando aquélla no proceda de dona-ciones altruistas realizadas en bancos de sangre o centros de plasmaféresis, ubicados en los países miembros de la Unión Europea que reúnan las debidas garantías.

4. La importación y la autorización como medicamen-tos del resto de sustancias de origen humano menciona-das en el apartado 1, así como de sus correspondientes derivados, será denegada o revocada cuando no proceda de donantes identificados mediante el correspondiente registro, o cuando no se haya obtenido en centros autoriza-dos que reúnan las medidas precisas de control, vigilancia y trazabilidad exigidas en el apartado 2 de este artículo.

5. La autorización como medicamentos de los deri-vados de la sangre y del plasma podrá condicionarse a la presentación por el solicitante de documentación que acredite que el precio del medicamento no incluye bene-ficio ilegítimo sobre la sangre donada de forma altruista.

Las Administraciones sanitarias promoverán las donaciones de sangre altruistas así como el desarrollo de la producción y utilización de los hemoderivados prove-nientes de estas donaciones.

Artículo 47. Medicamentos de terapia avanzada.

1. Se considera «medicamento de terapia génica», el producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, in vivo o ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico, tal como un fragmento de ácido nucleico, a células humanas/animales y su posterior expresión in vivo. La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.

2. Se considera «medicamento de terapia celular somática» la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto autólogas, procedentes del propio paciente, como alogénicas, procedentes de otro ser humano, o xenogénicas, procedentes de animales, cuyas características biológicas han sido alteradas sustancial-mente como resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación de poblaciones celulares autólogas ex vivo, tal como la inmunoterapia adoptiva, y la utilización de células alogé-

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LEY 29/2006, DE 26 DE JULIO, DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.
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nicas y xenogénicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo, tales como microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables.

3. Los criterios y exigencias generales de esta Ley, así como la normativa europea relativa a las garantías exigi-bles y condiciones de autorización, serán de aplicación a los medicamentos de terapia avanzada a que se refiere este artículo, siempre que se fabriquen industrialmente.

El Gobierno determinará reglamentariamente la apli-cación de esta Ley a los medicamentos de terapia avan-zada cuando, aún concurriendo en ellos las característi-cas y condiciones establecidas en las definiciones de «medicamento de terapia génica» o de «medicamento de terapia celular somática», no hayan sido fabricados industrialmente.

Artículo 48. Radiofármacos.

1. A los efectos de esta Ley se entenderá por:a) Radiofármaco: cualquier producto que, cuando

esté preparado para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isóto-pos radiactivos).

b) Generador: cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desinte-gración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofár-maco.

c) Equipo reactivo: cualquier preparado industrial que deba combinarse con el radionucleido para obtener el radiofármaco final.

d) Precursor: todo radionucleido producido indus-trialmente para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración.

2. Sin perjuicio de las demás obligaciones que ven-gan impuestas por disposición legal o reglamentaria, la fabricación industrial y la autorización y registro de los generadores, equipos reactivos, precursores y radiofár-macos requerirá la autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, otor-gada de acuerdo con los principios generales de esta Ley y según las exigencias y procedimientos que reglamenta-riamente se establezcan.

3. La autorización prevista en el apartado anterior no será exigida para la preparación extemporánea de un radiofármaco, en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicación en un centro o insti-tución legalmente facultados para ello, si se realiza exclu-sivamente a partir de generadores, equipos reactivos y precursores autorizados y con arreglo a las instrucciones del fabricante.

4. La autorización prevista en el apartado segundo no será exigida para la preparación de muestras autólo-gas dónde participen radionucleidos, así como la extrac-ción de dosis individuales de radiofármacos listos para su uso en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicación en un centro o institu-ción legalmente facultados para ello.

5. La autorización prevista en el apartado segundo podrá no ser exigida para la preparación de radiofárma-cos PET (Tomografía de emisión de positrones) en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, siempre que se realice en las condiciones y con los requi-sitos determinados reglamentariamente.

6. Los preceptos de esta Ley se entenderán sin per-juicio de lo dispuesto por la legislación sobre protección contra las radiaciones de las personas sometidas a exá-

menes o tratamientos médicos o sobre protección de la salud pública y de los trabajadores.

Artículo 49. Medicamentos con sustancias psicoactivas con potencial adictivo.

1. Las sustancias psicoactivas incluidas en las listas anexas a la Convención Única de 1961 sobre Estupefa-cientes y al Convenio de 1971 sobre Sustancias Psicotró-picas, así como los medicamentos que las contengan, se regirán por esta Ley y por su normativa específica.

2. Se someterán dichas sustancias a restricciones derivadas de las obligaciones adquiridas ante la Organi-zación de Naciones Unidas en la lucha contra el tráfico ilícito de sustancias estupefacientes y psicotrópicas.

Artículo 50. Medicamentos homeopáticos.

1. Se considera medicamento homeopático, de uso humano o veterinario, el obtenido a partir de sustancias denominadas cepas homeopáticas con arreglo a un pro-cedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farmacopea Europea o en la Real Farmacopea Española o, en su defecto, en una farmacopea utilizada de forma oficial en un país de la Unión Europea. Un medicamento homeopático podrá contener varios principios activos.

2. Reglamentariamente se establecerán los requisi-tos de autorización de medicamentos homeopáticos atendiendo a sus condiciones especiales. En particular se establecerá un procedimiento simplificado para aque-llos productos cuyas garantías de calidad y seguridad lo permitan.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá autorizar la comercialización y distri-bución de las preparaciones homeopáticas que conten-gan algún componente de los denominados «nosodes», siempre que el titular del producto acredite, de manera suficiente, que la relación beneficio-riesgo de tales prepa-raciones resulta favorable. A tal efecto, se entenderán por «nosodes» aquellos productos patológicos de origen humano o animal así como los agentes patógenos o sus productos metabólicos y los productos de descomposi-ción de órganos de origen humano o animal.

4. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá un código nacional que facilite su pronta identificación y, asimismo, exigirá que sus números o claves figuren en el envase, etiquetado y embalaje de los medicamentos homeopáticos, con el mismo criterio que en los demás medicamentos.

Artículo 51. Medicamentos de plantas medicinales.

1. Las plantas y sus mezclas, así como los prepara-dos obtenidos de plantas en forma de extractos, liofiliza-dos, destilados, tinturas, cocimientos o cualquier otra preparación galénica que se presente con utilidad tera-péutica, diagnóstica o preventiva seguirán el régimen de las fórmulas magistrales, preparados oficinales o medica-mentos industriales, según proceda y con las especifici-dades que reglamentariamente se establezcan.

2. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá una lista de plantas cuya venta al público estará restrin-gida o prohibida por razón de su toxicidad.

3. Podrán venderse libremente al público las plantas tradicionalmente consideradas como medicinales y que se ofrezcan sin referencia a propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas, quedando prohibida su venta ambulante.

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Artículo 52. Gases medicinales.

1. Los gases medicinales se consideran medicamen-tos y están sujetos al régimen previsto en esta Ley, con las particularidades que reglamentariamente se establezcan.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 2.6 de esta Ley, las empresas titulares, fabricantes, importado-ras y comercializadoras de gases medicinales licuados podrán suministrarlos, conforme determinen las autori-dades sanitarias competentes, a los centros de asistencia sanitaria, de atención social a los pacientes con terapia respiratoria a domicilio, así como a los establecimientos clínicos veterinarios legalmente autorizados. A tales efec-tos, se entenderá por gases medicinales licuados el oxí-geno líquido, nitrógeno líquido y protóxido de nitrógeno líquido así como cualesquiera otros que, con similares características y utilización, puedan fabricarse en el futuro.

CAPÍTULO VI

De las garantías de seguimiento de la relación beneficio/riesgo en los medicamentos

Artículo 53. Farmacovigilancia y obligación de declarar.

1. La Farmacovigilancia es la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantifica-ción, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de los posibles efectos adversos de los medicamentos.

2. Los profesionales sanitarios tienen el deber de comunicar con celeridad a los órganos competentes en materia de farmacovigilancia de cada Comunidad Autó-noma las sospechas de reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haber sido causadas por medicamentos.

3. Los titulares de la autorización también están obli-gados a comunicar a las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas las sospechas de reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haber sido causadas por los medicamentos que fabrican o comercializan, de conformidad con las buenas prácticas de farmacovigilancia. Asimismo, estarán obligados a la actualización permanente de la información de seguridad del producto, a la ejecución de los planes de farmacovigi-lancia y programas de gestión de riesgos y a la realización de una evaluación continuada de la relación beneficio-riesgo del medicamento, conforme a las directrices nacio-nales y europeas en la materia. Cuando las autoridades sanitarias consideren que dicha información sobre seguri-dad interesa de forma relevante a la salud pública, garan-tizarán el acceso público a la misma.

4. Las Comunidades Autónomas trasladarán la infor-mación recibida a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Artículo 54. Sistema Español de Farmacovigilancia.

1. El Sistema Español de Farmacovigilancia, que coordina la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, integra las actividades que las Administra-ciones sanitarias realizan de manera permanente y conti-nuada para recoger, elaborar y, en su caso, procesar toda la información útil para la supervisión de medicamentos y, en particular, la información sobre reacciones adversas a los medicamentos, así como para la realización de cuan-tos estudios se consideren necesarios para evaluar la seguridad de los medicamentos.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios evaluará la información recibida del Sis-

tema Español de Farmacovigilancia así como de otras fuentes de información. Los datos de reacciones adversas detectadas en España se integrarán en las redes europeas e internacionales de farmacovigilancia, de las que España forme parte, con la garantía de protección de los datos de carácter personal exigida por la normativa vigente.

3. En el Sistema Español de Farmacovigilancia están obligados a colaborar todos los profesionales sanitarios.

4. Las autoridades sanitarias podrán suspender aquellos programas de farmacovigilancia en los que se aprecien defectos graves en los procedimientos de obten-ción de datos y tratamiento de la información obtenida. Dicha suspensión requerirá el previo informe favorable del comité competente en materia de seguridad de medi-camentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Artículo 55. Farmacoepidemiología y gestión de los riesgos.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios promoverá la realización de los estudios de farmacoepidemiología necesarios para evaluar la seguri-dad de los medicamentos autorizados e inscritos en con-diciones reales de uso. Asimismo, establecerá las medi-das oportunas tendentes a la gestión de los riesgos identificados, incluyendo la formación e información necesarias. Las autoridades sanitarias de las Comunida-des Autónomas y los profesionales sanitarios participarán en la realización de estos estudios y colaborarán en la difusión de conocimiento sobre la seguridad de los medi-camentos en el ámbito asistencial.

Artículo 56. Objetividad en la evaluación de la seguridad.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios contará, para el desarrollo de las tareas relacio-nadas con la farmacovigilancia en el Sistema Nacional de Salud, con un comité de expertos independientes que asesorará y participará en la evaluación de nuevas evi-dencias sobre seguridad de medicamentos autorizados e inscritos. El comité propondrá las medidas necesarias para minimizar los riesgos asociados al uso de los medi-camentos y para mantener el adecuado equilibrio en la relación beneficio/riesgo de los mismos, especialmente en lo que se refiere a nuevos medicamentos. Los infor-mes de evaluación de las nuevas evidencias sobre seguri-dad de medicamentos autorizados y las recomendaciones del comité serán de carácter público.

Artículo 57. Farmacovigilancia veterinaria.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios velará por el mantenimiento de las garan-tías de seguridad de los medicamentos veterinarios, tanto para los animales como para las personas o el medio ambiente.

2. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios evaluará la información de sospechas de reacciones adversas atribuibles a medicamentos veteri-narios recibida de los profesionales implicados en su prescripción, distribución y utilización, así como de los laboratorios titulares de medicamentos veterinarios. Asi-mismo, promoverá la realización de programas de far-macovigilancia veterinaria e integrará en las correspon-dientes redes europeas e internacionales la información sobre reacciones adversas detectadas. Asimismo, pro-moverá la realización de los estudios de farmacoepizoo-tiología necesarios para evaluar la seguridad de los medicamentos veterinarios autorizados en condiciones reales de uso.

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nes de financiación y los que en su desarrollo puedan establecer las Administraciones sanitarias competentes.

TÍTULO IV

De las garantías exigibles en la fabricacióny distribución de medicamentos

CAPÍTULO I

De la fabricación de medicamentos

Artículo 63. Autorización del laboratorio farmacéutico.

1. A efectos de esta Ley, las personas físicas o jurídi-cas que se dediquen a la fabricación de medicamentos o a cualquiera de los procesos que ésta pueda comprender, incluso los de fraccionamiento, acondicionamiento y pre-sentación para la venta, deberán estar autorizadas previa-mente por la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios. Esta autorización será asimismo necesaria para la importación y comercialización de medi-camentos e incluso para el supuesto de que el medica-mento se fabrique exclusivamente para su exportación. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios hará pública la autorización así como sus modifica-ciones y la extinción de la misma.

2. Para obtener la autorización de laboratorio farma-céutico, el solicitante deberá cumplir los siguientes requi-sitos:

a) Detallar los medicamentos y las formas farmacéu-ticas que pretenda fabricar, así como el lugar, estableci-miento o laboratorio de fabricación y control.

b) Disponer de locales, equipo técnico y de control, adecuados y suficientes para una correcta fabricación, control y conservación que responda a las exigencias legales.

c) Disponer de un director técnico responsable, de un responsable de fabricación y de un responsable de control de calidad. Todos ellos deberán cumplir las condi-ciones profesionales y funcionales que reglamentaria-mente se establezcan. Los laboratorios que fabriquen pequeñas cantidades o productos simples podrán atribuir la función de control al director técnico, pero la dirección de fabricación deberá corresponder a persona distinta.

Artículo 64. Garantías para la correcta fabricación de medicamentos y de materias primas.

1. Sin perjuicio de las demás obligaciones que ven-gan impuestas por disposición legal o reglamentaria, el laboratorio farmacéutico deberá cumplir las siguientes obligaciones:

a) Disponer de personal suficiente y con la cualifica-ción técnica necesaria para garantizar la calidad de los medicamentos y la ejecución de los controles proceden-tes con arreglo a lo dispuesto en la Ley.

b) Suministrar los medicamentos de acuerdo con la legislación vigente.

c) Tener abastecido el mercado con los productos registrados, de modo adecuado y continuado para posibi-litar el cumplimiento de las exigencias de funcionamiento que se señalan en el artículo 70.1, pudiendo suspenderse tal abastecimiento sólo en casos excepcionales debida-mente justificados tras disponer de la correspondiente autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

d) Permitir, en todo momento, el acceso a sus loca-les y archivos a las autoridades competentes para realizar inspecciones.

e) Facilitar el cumplimiento de sus funciones al director técnico y cuidar de que disponga de los medios necesarios para ello.

f) Responder de las obligaciones que les sean exigi-bles durante el tiempo de su actividad, incluso en caso de suspensión de la misma, y durante los cinco años poste-riores a su clausura.

g) Garantizar que el transporte de los medicamentos hasta destino, sea a almacenes mayoristas o servicios u oficinas de farmacia, se realiza cumpliendo tanto las obli-gaciones impuestas en la autorización de los mismos como las normas de correcta distribución de los medica-mentos.

h) Ajustar a lo establecido por la normativa de las Comunidades Autónomas las actividades de promoción, publicidad y patrocinio realizadas por los laboratorios.

i) Comunicar al Ministerio de Sanidad y Consumo las unidades de medicamentos vendidas para ser dispen-sadas en el territorio nacional, incluyendo los números de lote independientemente del destino final.

j) Comunicar la suspensión o cese de sus actividades.

2. Los laboratorios farmacéuticos deberán cumplir las normas de correcta fabricación publicadas por el Ministe-rio de Sanidad y Consumo, conforme a las directrices deta-lladas sobre prácticas de correcta fabricación de materias primas establecidas en el marco comunitario.

Asimismo, los fabricantes de principios activos utiliza-dos como materias primas deberán cumplir las normas de correcta fabricación de materias primas, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. A tales efectos, se entiende por «fabricación de principios activos utiliza-dos como materias primas» la fabricación completa o parcial o la importación de un principio activo utilizado como materia prima, tal y como se define en el artículo 8 de esta Ley, así como los diversos procesos de división, acondicionamiento y presentación previos a su incorpo-ración en un medicamento, incluidos el reacondiciona-miento y reetiquetado, realizados por almacenes mayo-ristas de materias primas.

Lo dispuesto en el párrafo anterior se aplicará también a determinados excipientes. La lista de los mismos y de las condiciones específicas de su utilización será apro-bada por el Ministro de Sanidad y Consumo.

El laboratorio farmacéutico únicamente podrá utilizar como materias primas principios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en las normas de correcta fabricación de materias primas.

3. El laboratorio farmacéutico realizará los controles de calidad que procedan sobre las materias primas, los productos intermedios de fabricación y el producto termi-nado de acuerdo con los métodos y técnicas general-mente aceptados.

4. A efectos de cumplir lo establecido en el apartado anterior, cada laboratorio farmacéutico contará con una unidad de control y garantía de calidad de los productos, procesos y procedimientos con la autoridad y responsabi-lidad de aceptar o rechazar materias primas, intermedios y productos finales. Los procesos y procedimientos de fabricación deberán estar validados.

5. Los fabricantes de medicamentos y productos sanitarios deberán contar con un seguro, aval o garantía financiera equivalente para responder de los daños sobre la salud derivados de problemas de seguridad de los medicamentos, en los términos que reglamentariamente se disponga.

Artículo 65. Modificación, suspensión y revocación de la autorización.

1. Cualquier modificación de los requisitos a que se refieren los párrafos a) y b) del apartado 2 del artículo 63 de esta Ley o del objeto de la autorización deberá ser pre-

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LEY 29/2006, DE 26 DE JULIO, DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS.
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BOE núm. 178 Jueves 27 julio 2006 28145

viamente aprobada por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios.

2. La sustitución del director técnico se comunicará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios y al órgano competente de la Comunidad Autónoma.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá suspender o revocar la autorización del laboratorio, para una categoría determinada de pro-ductos o para todos ellos, cuando no se cumplan los requisitos y/o las obligaciones establecidas en este capí-tulo. Asimismo, podrá suspenderla o revocarla cuando el laboratorio no cumpla las buenas prácticas de farmacovi-gilancia o no realice en tiempo y forma los estudios que, a tales efectos, se exigen en esta Ley.

Artículo 66. Registro de laboratorios farmacéuticos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios mantendrá un registro de laboratorios far-macéuticos que incluirá todos los datos que estén obliga-dos a suministrar para el cumplimiento de las previsiones de esta Ley. Este registro será de acceso público.

2. Es obligatoria la inscripción en este registro de la autorización inicial, así como de cualquier transmisión, modificación o extinción.

Artículo 67. Fabricación por terceros.

1. Los laboratorios farmacéuticos podrán encomen-dar a terceros la realización de actividades de fabricación o controles previstos en esta Ley para los medicamentos, si se cumplen los requisitos siguientes:

a) El tercero-contratado deberá disponer de la auto-rización a que se refiere el artículo 63 de esta Ley.

b) La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios deberá autorizar específicamente la fabrica-ción por terceros.

2. Excepcionalmente y cuando así lo requiera la atención a sus pacientes, los servicios de farmacia hospi-talaria y oficinas de farmacia podrán encomendar, a una entidad legalmente autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, la realización de alguna fase de la producción de una preparación concreta o de su control analítico.

CAPÍTULO II

De la distribución de medicamentos

Artículo 68. Garantías de accesibilidad y disponibilidad de los medicamentos.

1. La distribución de los medicamentos autorizados se realizará a través de almacenes mayoristas o directa-mente por el laboratorio titular de la autorización de comercialización de los mismos.

2. La actividad de distribución deberá garantizar un servicio de calidad, siendo su función prioritaria y esen-cial el abastecimiento a las oficinas de farmacia y a los servicios de farmacia legalmente autorizados en el territo-rio nacional.

3. La utilización de terceros por parte de un laborato-rio o un almacén mayorista para la distribución de medi-camentos deberá incluirse en la correspondiente autoriza-ción como laboratorio o almacén mayorista.

Artículo 69. Control administrativo de la distribución mayorista.

1. Los almacenes de distribución al por mayor de medicamentos y sustancias medicinales a las oficinas y servicios de farmacia, estarán sometidos a la autorización previa de la Comunidad Autónoma donde esté domici-liada la empresa. Ello no obstante, la empresa deberá comunicar la realización de sus actividades a las autorida-des sanitarias de las Comunidades Autónomas donde, no estando domiciliada, tales actividades se realicen.

2. Sin perjuicio de las competencias de las Comuni-dades Autónomas, el almacén mayorista y, en su caso, el laboratorio titular de la autorización de comercialización deberán comunicar directamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios el inicio de sus actividades.

Artículo 70. Exigencias de funcionamiento.

1. Los almacenes mayoristas y, en su caso, los labo-ratorios farmacéuticos que distribuyan directamente sus productos estarán obligados:

a) A disponer de locales, y equipos dotados de medios personales, materiales y técnicos para garantizar la correcta conservación y distribución de los medica-mentos, con plena garantía para la salud pública.

b) A garantizar la observancia de las condiciones generales o particulares de conservación de los medica-mentos y especialmente el mantenimiento de la cadena de frío en toda la red de distribución mediante procedi-mientos normalizados.

c) A mantener unas existencias mínimas de medica-mentos que garanticen la adecuada continuidad del abas-tecimiento.

d) A asegurar plazos de entrega, frecuencia mínima de repartos, asesoramiento técnico farmacéu-tico permanente y medios de apoyo a oficinas y servi-cios de farmacia.

e) A cumplir servicios de guardia y prevención de catástrofes.

f) A disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación efectiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las autoridades sanitarias competentes.

g) A tener implantado un sistema de alertas que cubra todas las farmacias del territorio de su ámbito de actuación.

h) A cumplir con las normas de buenas prácticas de distribución que hayan sido promovidas o autorizadas por las Administraciones sanitarias competentes y a cola-borar con éstas para asegurar una prestación farmacéu-tica de calidad.

i) Al cumplimiento de las demás obligaciones que vengan impuestas por disposición legal o reglamentaria.

2. El Gobierno, con carácter básico, podrá establecer los requisitos y condiciones mínimos de estos estableci-mientos a fin de asegurar las previsiones contenidas en el apartado 1 de este artículo. El Gobierno velará por preser-var el derecho del almacén mayorista a ser suministrado por los laboratorios.

Artículo 71. Director técnico.

Los almacenes mayoristas autorizados dispondrán de un director técnico farmacéutico cuyo cargo será incom-patible con otras actividades de carácter sanitario que supongan intereses directos con la fabricación o dispen-sación de medicamentos o que vayan en detrimento del adecuado cumplimiento de sus funciones.

El Gobierno establecerá las funciones del director téc-nico así como, con carácter básico, el número de profesio-

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nales farmacéuticos de los que un almacén mayorista deberá disponer a partir de un determinado volumen de actividad
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lo que contradigan o se opongan a lo dispuesto en este real decreto.

Disposición final única. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Dado en Madrid, el 29 de octubre de 2007.

JUAN CARLOS R.

La Vicepresidenta Primera del Gobiernoy Ministra de la Presidencia,

MARÍA TERESA FERNÁNDEZ DE LA VEGA SANZ

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO

19249 REAL DECRETO 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de auto-rización, registro y condiciones de dispensa-ción de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

La normativa actual en materia de medicamentos, ha contribuido a que en el mercado se encuentren medica-mentos con probadas garantías de calidad, seguridad y eficacia. No obstante, a la luz de la experiencia adquirida, la Unión Europea ha considerado necesario adoptar nue-vas medidas para favorecer el funcionamiento del mer-cado interior, sin olvidar en ningún momento la consecu-ción de un elevado nivel de protección de la salud humana, para lo cual se avanza en la incorporación de criterios y procedimientos armonizados para la evalua-ción y autorización de medicamentos y se profundiza en medidas orientadas a la evaluación continuada de la seguridad de los mismos.

La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios recoge estos criterios y procedimientos, siendo el instrumento por el que se transponen en gran parte las últimas dispo-siciones comunitarias sobre los medicamentos.

Este real decreto completa la transposición de la Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Con-sejo, de 31 de marzo, por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, que armoniza y recopila en un solo texto la normativa comu-nitaria sobre medicamentos de uso humano, y la Direc-tiva 2004/24/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo, por la que se modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plan-tas, la Directiva 2001/83/CE.

La transposición de la Directiva 2004/27/CE implica la modificación, entre otras normas, del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evalua-ción, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas de uso humano y otros medicamentos fabricados industrialmente, y otras dispo-siciones en materia de medicamentos especiales. Por ello, y dado que la modificación afecta a una gran canti-dad de preceptos, se hace necesaria la elaboración de una nueva disposición que integre las normas originarias y sus posteriores modificaciones.

Los aspectos fundamentales de la Directiva 2004/27/CE objeto de transposición en este real decreto, se refieren a la necesidad de mejorar el funcionamiento de los procedi-mientos de autorización de medicamentos, por lo que se ha revisado el procedimiento de autorización nacional y especialmente el de reconocimiento mutuo, con el fin de reforzar la posibilidad de cooperación entre Estados miembros y, asimismo, con el mismo fin, se incorpora un nuevo procedimiento de autorización comunitario deno-minado descentralizado y se establecen garantías de con-fidencialidad en la evaluación y transparencia y publici-dad de las decisiones.

La necesidad de garantizar un adecuado seguimiento de los efectos terapéuticos y del perfil de seguridad de cada nuevo medicamento, hace que la autorización de comercia-lización deba renovarse cinco años después de concedida. Una vez ratificada esa autorización, el periodo de validez debe ser, normalmente, ilimitado sin perjuicio de la evalua-ción continuada de los riesgos a través de sistemas adecua-dos de farmacovigilancia y de estudios de utilización de medicamentos en condiciones reales de uso.

Por otra parte, el marco legislativo europeo prevé la posibilidad de que un medicamento autorizado no sea comercializado, estableciendo que toda autorización que no haga efectiva la comercialización del medicamento durante tres años consecutivos pierda la validez. No obs-tante, deben establecerse excepciones a esta norma cuando estén justificadas por razones de salud pública o interés general.

Con el fin evitar una duplicidad de normas, se decide aplicar a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización nacionales los mismos criterios de tipifi-cación de los procedimientos comunitarios y se adopta el Reglamento (CE) 1084/2003 de la Comisión,, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veteri-narios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro, así como sus sucesivas actualizaciones.

Otro aspecto fundamental del medicamento es su identificación e información que ha de constar en el eti-quetado y en el prospecto del mismo, como garantía de su correcto empleo, promoviendo la seguridad y la efica-cia en su utilización. La Directiva 2004/27/CE, en cuanto a etiquetado y prospecto persigue definir normas comunes en la materia, dejando un amplio margen a las legislacio-nes nacionales, sobre todo en lo relacionado con las garantías de autenticidad y correcta identificación, para garantizar un elevado nivel de protección de los consumi-dores y permitir el uso correcto de los medicamentos a partir de una información completa y comprensible.

La transposición de esta directiva implica la modifica-ción del Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y prospecto de los medica-mentos de uso humano, afectando a una gran cantidad de preceptos, por lo que se ha considerado oportuno y siguiendo el criterio comunitario de unificar la legislación en un texto, recoger esta materia con el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano.

Con el mismo criterio de unificación, se recogen en este real decreto los medicamentos especiales que conta-ban con su propia legislación y que quedan ahora integra-dos en esta misma norma. Así, se derogan, los Reales Decretos 479/1993, de 2 abril, por el que se regulan los medicamentos radiofármacos de uso humano, 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano, 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmu-nológicos de uso humano, 2208/1994, de 16 de noviem-bre, que regula los medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial y el 1800/2003, de 26 de diciembre, que regula los gases medicinales, este último

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fue sometido al procedimiento de información en materia de normas y reglamentaciones técnicas, previsto en el Directiva 98/34/CE y cuyo contenido se ha incluido en esta disposición.

La Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004, modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plantas, la Directiva 2001/83/CE, armonizando las legislaciones de los Estados miembros en lo relativo a los medicamentos tradicionales a base de plantas y asegura las necesarias garantías de calidad, seguridad y eficacia de estos medica-mentos, evitando las diferencias existentes que podrían repercutir sobre la protección de la salud pública.

La principal novedad consiste en establecer un proce-dimiento de registro simplificado para los medicamentos tradicionales a base de plantas. La peculiaridad de este procedimiento se halla en que para obtener un registro como medicamento tradicional a base de plantas, se ten-drá en cuenta el amplio uso tradicional, por lo que las pruebas clínicas y preclínicas que se suelen exigir con carácter general para la inscripción de un medicamento de uso humano, no serán necesarias aunque las autorida-des competentes podrían solicitar información adicional para evaluar la seguridad, si se considerara necesario. Para la efectiva aplicación de este procedimiento se esta-blece un periodo transitorio hasta el 30 de abril de 2011, en línea con las exigencias comunitarias. Esta adecuación a la nueva regulación supone una derogación de la legis-lación vigente hasta el momento, sin que por ello quede afectado negativamente el sector, puesto que las plantas tradicionalmente consideradas como medicinales cual-quiera que sea su forma de presentación siempre que no tengan la consideración de medicamentos y se ofrezcan sin referencia a propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas, podrán venderse libremente, quedando sometidas, en caso de reunir los criterios exigidos, a la legislación alimentaria.

Por otra parte, la Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, mediante la cual se modificó el anexo II del Real Decreto 767/1993, incorporando al ordenamiento jurídico español la Directiva 2003/63/CE de la Comisión, de 25 de junio de 2003 se deroga y su contenido se incor-pora como anexo I de este real decreto. La Directiva 2003/63/CE tiene una gran importancia por establecer requisitos normalizados para el expediente de autoriza-ción de comercialización de los medicamentos en todos los Estados miembros. Esto se consiguió con la imple-mentación del documento técnico común (DTC). Actual-mente este documento armonizado constituye la base fundamental para la consiguiente implantación de instru-mentos telemáticos para la tramitación automatizada de solicitudes. La utilización de herramientas informáticas de gestión es a su vez un elemento esencial para el objetivo de dar acceso público a las decisiones de la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios, así como a la información de medicamentos rigurosa y objetiva que acompaña a cada autorización.

Con el presente real decreto queda derogada la legis-lación nacional sobre el procedimiento de autorización de comercialización de los medicamentos, que transponía diversas directivas comunitarias que fueron derogadas y codificadas por la Directiva 2001/83/CE.

Como anexo II se recogen los datos que deben de figurar en la ficha técnica del medicamento.

En el anexo III se incluye la información que debe incluirse en el etiquetado de los medicamentos.

En el anexo IV se establecen los símbolos, siglas y leyendas que deben aparecer en el etiquetado de los medicamentos.

El anexo V recoge los datos que debe contener como mínimo el prospecto y que se elabora de acuerdo con la ficha técnica del medicamento.

El presente real decreto se adopta en desarrollo de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, y tiene carácter de legislación de productos farmacéuticos a los efectos previstos en el artículo 149.1.16.ª de la Constitución; garantizando, en lo que concierne al tratamiento de los datos personales el respecto a la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Per-sonal, y su normativa de desarrollo.

Finalmente, en el proceso de elaboración de esta norma se ha consultado, entre otros, a las Comunidades Autónomas y a los sectores afectados.

En su virtud, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, con la aprobación previa de la Ministra de Administraciones Públicas, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberación del Consejo de Ministros en su reunión del día 11 de octubre de 2007,

D I S P O N G O :

CAPÍTULO I

Disposiciones generales

Artículo 1. Objeto.

Este real decreto tiene por objeto regular los medica-mentos de uso humano fabricados industrialmente y en particular:

a) Los requisitos de la solicitud para la autorización de comercialización.

b) Los procedimientos de autorización, suspensión y revocación de la autorización, así como de las modifica-ciones de las condiciones de autorización.

c) La ficha técnica, el etiquetado y prospecto.d) Las condiciones particulares para determinadas

clases de medicamentos.e) Las obligaciones del titular.f) Los procedimientos comunitarios.g) La inscripción en el registro de medicamentos,

incluidos los medicamentos especiales regulados en el capítulo IV.

Artículo 2. Definiciones.

A los efectos de la presente disposición se entenderá por:

1. Medicamento: toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propieda-des para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos, o que pueda usarse, o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modifi-car las funciones fisiológicas ejerciendo una acción far-macológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico;

2. Principio activo: toda materia, cualquiera que sea su origen –humano, animal, vegetal, químico o de otro tipo– a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.

3. Excipiente: aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su pre-paración y estabilidad, modificar sus propiedades orga-nolépticas o determinar las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad.

4. Materia prima: toda sustancia –activa o inactiva– empleada en la fabricación de un medicamento, ya per-manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.

5. Forma galénica o forma farmacéutica: la disposi-ción a que se adaptan los principios activos y excipientes

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para constituir un medicamento. Se define por la combi-nación de la forma en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es admi-nistrada.

6. Presentación: cada una de las combinaciones en las que el medicamento está dispuesto para su utilización inclu-yendo composición, forma farmacéutica, dosis, y formato.

7. Formato: número de unidades contenidas en el envase y/o el contenido del mismo.

8. Nombre del medicamento: identifica al medica-mento y consta de la denominación del medicamento, dosis y forma farmacéutica y cuando proceda, la mención de los destinatarios: lactantes, niños o adultos.

9. Denominación común: la Denominación Oficial Española (D.O.E) atribuida a cada principio activo por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios, en su defecto, la Denominación Común Internacional (D.C.I.) recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación común usual.

10. Dosis del medicamento: el contenido de princi-pio activo, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función de la presen-tación.

11. Ficha Técnica o resumen de las características del producto: documento autorizado por la Agencia, donde se reflejan las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y recoge la información científica esencial para los profesionales sanitarios.

12. Acondicionamiento primario: el envase o cual-quier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento.

13. Embalaje exterior: el embalaje en que se encuen-tre el acondicionamiento primario.

14. Etiquetado: las informaciones que constan en el embalaje exterior y en el acondicionamiento primario.

15. Prospecto: la información escrita dirigida al paciente o usuario, que acompaña al medicamento.

16. Medicamentos especiales: son aquellos medica-mentos que requieren un tratamiento especial a efectos de demostrar su calidad, seguridad y eficacia.

17. Extensión de línea: la segunda y sucesivas solici-tudes de autorización e inscripción en el registro de otras formas farmacéuticas, vías de administración y/o dosis de un medicamento ya autorizado, así como aquellas modi-ficaciones que requieran la presentación de una nueva solicitud de autorización, de acuerdo con la norma euro-pea que regula las modificaciones de autorización de medicamentos otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro.

18. Medicamento hemoderivado: medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados industrial-mente por establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albúmina, fac-tores de coagulación e inmunoglobulinas de origen humano

19. Medicamento inmunológico: Es todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y alérgenos:

a) Las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:

1.º Los agentes utilizados para provocar una inmuni-dad activa como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipoliomelítica, la vacuna antivariólica.

2.º Los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, las toxinas utilizadas en los test de Schick y de Dick, la brucelina.

3.º Los agentes utilizados para provocar una inmuni-dad pasiva, como la antitoxina diftérica, la globulina anti-variólica, la globulina antilinfocítica.

b) Los productos alergénicos comprendiendo cual-quier medicamento destinado a detectar o provocar una

alteración adquirida y específica en la respuesta inmuno-lógica a un agente alergizante.

20. Vacunas individualizadas: son las preparadas con agentes inmunizantes, a concentración y dilución especi-fica en base a la correspondiente prescripción facultativa para un paciente determinado.

21. Alérgeno: todo producto destinado a identificar o provocar una modificación específica y adquirida de la respuesta inmunológica a un agente alergizante.

22. Radiofármaco: cualquier producto que, cuando esté preparado para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isóto-pos radiactivos).

23. Generador: cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desinte-gración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizará como parte integrante de un radiofár-maco.

24. Equipo reactivo: cualquier preparado industrial que deba combinarse con el radionucleido para obtener el radiofármaco final.

25. Precursor: todo radionucleido producido indus-trialmente para el marcado radioactivo de otras sustan-cias antes de su administración.

26. Preparación extemporánea de un radiofármaco: es la preparación en el momento de su uso de un radiofár-maco listo para su uso a partir del marcaje radioisotópico de un equipo o de muestras autólogas del propio paciente (células, proteínas), con un radionucleido precursor o un radionucleido producido por un generador de radionu-cleido. Esta preparación sólo podrá realizarse bajo peti-ción mediante prescripción médica y si se cumplen las normas de correcta preparación extemporánea de radio-fármacos que se publicarán posteriormente.

27. Medicamentos a base de plantas: el medica-mento que contenga exclusivamente como principios activos, sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de estos.

28. Medicamento tradicional a base de plantas: el medicamento a base de plantas que cumpla las condicio-nes establecidas en el artículo 51.

29. Sustancias vegetales: las plantas, principalmente enteras, fragmentadas o cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y líquenes no tratados, normalmente en forma seca pero también frescos. Determinados exuda-dos que no han sido sometidos a un tratamiento especí-fico se consideran también sustancias vegetales. Las sustancias vegetales se definen precisamente por la parte de la planta utilizada y la denominación botánica de acuerdo con el sistema binomial que incluye género, especie, variedad y autor.

30. Preparados vegetales: los que se obtienen some-tiendo las sustancias vegetales a tratamientos como extracción, destilación, prensado, fraccionamiento, purifi-cación, concentración o fermentación. Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, las tintu-ras, los extractos, los aceites esenciales, los zumos expri-midos y los exudados tratados.

31. Medicamento homeopático: El obtenido a partir de sustancias denominadas cepas homeopáticas, con arreglo a un procedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farmacopea Europea, o en la Real Farmaco-pea Española o, en su defecto, en una farmacopea utili-zada de forma oficial en un país de la Unión Europea. Un medicamento homeopático podrá contener varios princi-pios activos.

32. Gases medicinales: Es el gas o mezcla de gases destinado a entrar en contacto directo con el organismo humano y que, actuando principalmente por medios far-macológicos, inmunológicos o metabólicos, se presente dotado de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias. Se consideran

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gases medicinales los utilizados en terapia de inhalación, anestesia, diagnóstico «in vivo» o para conservar y trans-portar órganos, tejidos y células destinados al transplante, siempre que estén en contacto con ellos.

Se entenderá por gases medicinales licuados, el oxí-geno líquido, nitrógeno líquido y protóxido de nitrógeno líquido, así como cualquier otro que con similares carac-terísticas y utilización, puedan fabricarse en el futuro.

33. Titular de la autorización de comercialización: es la persona física o jurídica responsable de la comercializa-ción del medicamento para el que ha obtenido la precep-tiva autorización de comercialización. A tal efecto se creará un registro de titulares de autorizaciones de comer-cialización.

34. Representante del titular de la autorización de comercialización: la persona física o jurídica, normal-mente conocida como representante local, designada por el titular de la autorización de comercialización para representarle en España.

35. Medicamento genérico: el medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponi-bilidad.

Artículo 3. Ámbito de aplicación y exclusiones.

1. Este real decreto es de aplicación a los medica-mentos de uso humano y a los medicamentos especiales de uso humano, fabricados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial en lo refe-rente a los procedimientos y requisitos para la presenta-ción de solicitudes de autorización, la evaluación de las mismas, requisitos para la autorización de comercializa-ción, ficha técnica, etiquetado y prospecto incluyendo condiciones de prescripción y dispensación, así como la inclusión de los medicamentos autorizados en el corres-pondiente registro oficial.

2. Quedan excluidos del ámbito de aplicación del presente real decreto:

a) Los medicamentos de terapia avanzada recogidos en el artículo 47 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, elabora-dos íntegramente y utilizados, sin ánimo de lucro, en centros vinculados al Sistema Nacional de Salud, y que dicha preparación se realice en centros autorizados para tal fin por el Ministerio de Sanidad y Consumo y sean medicamentos en fase de investigación clínica o sean medicamentos que la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios considere que satisfacen las garantías de calidad, seguridad, eficacia, identificación e información.

b) La sangre completa, el plasma y las células san-guíneas de origen humano.

3. La presente disposición no es de aplicación en lo referido a las solicitudes, evaluación y autorización, para los medicamentos contemplados en el anexo I del Regla-mento (CE) 726/2004 del Parlamento Europeo y del Con-sejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterina-rio y por el que se crea la Agencia Europea de Medica-mentos. No obstante, sí les será de aplicación lo previsto en el artículo 21.3 y los anexos III y IV.

Artículo 4. Carácter de la autorización de comercializa-ción.

1. Ningún medicamento fabricado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de comercialización otorgada por la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios o por la Comisión Europea, e inscripción en el registro de medicamentos, de acuerdo con los procedimientos establecidos para cada caso.

Toda modificación, transmisión, suspensión y revoca-ción de la autorización de comercialización de un medica-mento deberá ser autorizada y constar en el registro de medicamentos autorizados que, a estos efectos, tendrá, del mismo modo que la inscripción, carácter constitutivo, salvo en el caso de los medicamentos autorizados por la Comisión Europea.

2. Cuando un medicamento haya obtenido una auto-rización de comercialización inicial, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan habrán también de obte-ner una autorización. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en parti-cular, a los efectos de la aplicación de los periodos de exclusividad de datos, así como para las modificaciones posteriores de la autorización que afecten a todo un con-junto de medicamentos de un mismo titular conteniendo el mismo principio activo.

CAPÍTULO II

Autorización de medicamentos

SECCIÓN 1.ª SOLICITUDES

Artículo 5. Requisitos del solicitante de una autorización de comercialización.

El solicitante de la autorización de comercialización de un medicamento ha de estar establecido en la Unión Europea. El solicitante podrá designar un representante legal con el que se entenderán las actuaciones derivadas de la tramitación de la solicitud de autorización del medi-camento o de sus posteriores modificaciones. Asimismo, el solicitante podrá indicar en la solicitud el titular de la autorización de comercialización propuesto para España.

Artículo 6. Solicitud de autorización de comercialización de medicamentos fabricados industrialmente.

1. Las solicitudes de autorización de comercializa-ción de medicamentos se presentarán en cualquiera de los lugares previstos en el artículo 38.4 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Adminis-traciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común, dirigidas a la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios.

Asimismo y conforme a lo previsto en el artículo 38.9 de la mencionada Ley, las solicitudes podrán presentarse por medios telemáticos.

2. El modelo de solicitud habrá de ajustarse al que en cada momento establezca la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios, de acuerdo a los modelos normalizados aprobados por la Comisión Europea.

3. La documentación se presentará, al menos, en castellano. No obstante lo anterior, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá estable-cer que una o varias partes de la documentación cientí-fico-técnica puedan presentarse en otro idioma.

4. Las solicitudes de autorización de medicamentos habrán de ir acompañadas del documento acreditativo del pago de la tasa.

5. La solicitud, cuyo modelo podrá ser obtenido a través de la página web de la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios, deberá comprender al menos los datos y documentos que a continuación se

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relacionan. El expediente se presentará en formato nor-malizado de acuerdo con lo establecido en el Anexo I de este Real Decreto:

a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solicitante y, en su caso, del fabricante, DNI/NIE o CIF;

b) nombre del medicamento;c) composición cualitativa y cuantitativa de todos

los componentes del medicamento, incluyendo la de su denominación común internacional (DCI) recomendada por la Organización Mundial de la Salud, y su equivalen-cia con la denominación oficial española (DOE), cuando la tenga, o la mención de la denominación química perti-nente en ausencia de las anteriores. En el caso de sustan-cias y preparados vegetales se declararán de acuerdo con lo establecido para los mismos;

d) evaluación del riesgo que el medicamento podría representar para el medio ambiente. Este impacto se deberá estudiar y se deberán prever, caso por caso, las disposiciones particulares destinadas a limitarlo;

e) descripción del modo de fabricación;f) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y

reacciones adversas;g) posología, forma farmacéutica, forma y vía de

administración y período o plazo de validez previsto;h) indicaciones sobre las medidas de precaución y

de seguridad que han de adoptarse al almacenar el medi-camento, al administrarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que el medicamento pudiera presentar para el medio ambiente;

i) descripción de los métodos de control utilizados por el fabricante;

j) resultado de las pruebas:

1.º Farmacéuticas (fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas).

2.º Preclínicas (toxicológicas y farmacológicas).3.º Clínicas.

Los documentos e información relativos a los resulta-dos de las pruebas farmacéuticas, preclínicas y clínicas deberán ir acompañados de resúmenes detallados e informes de expertos, que formarán parte de la corres-pondiente solicitud y quedarán integrados en el expe-diente de autorización. Estos informes han de ser elabora-dos y firmados por personas que posean las cualificaciones técnicas y profesionales necesarias, avaladas en un currí-culum que se acompañará al informe;

k) una descripción detallada de los sistemas de far-macovigilancia y, cuando corresponda, del plan de ges-tión de riesgos que el solicitante vaya a crear;

l) una declaración del solicitante según la cual los ensayos clínicos llevados a cabo fuera de la Unión Europea cumplen los principios éticos y normas de buena práctica clínica previstos en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos;

m) ficha técnica o resumen de las características del producto de acuerdo con el anexo II, una maqueta del diseño y contenido del embalaje exterior y del acondicio-namiento primario, así como el prospecto de acuerdo con la normativa al respecto, a efectos de garantizar la ade-cuada comprensión por los ciudadanos;

n) documento acreditativo de que el fabricante está autorizado en su país para fabricar medicamentos;

ñ) en su caso, una copia de la autorización de comer-cialización obtenida para el medicamento en otro Estado miembro o en un tercer país junto con la ficha técnica y el prospecto aprobados o propuestos en su caso, junto con la lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando una solicitud de autorización. Así como cualquier denega-ción de una solicitud de autorización, tanto en la Unión Europea como en un país tercero, y los motivos de tal deci-

sión. Sin perjuicio de lo que se establece en el artículo 62.3 de este reglamento, debe procederse a la actualización de esta información siempre que lleguen a conocimiento del solicitante o títular de la autorización hechos que afecten o alteren la información aportada u obrante en la solicitud;

o) documento acreditativo de que el solicitante dis-pone de una persona cualificada responsable de la farma-covigilancia, así como de la infraestructura necesaria en España para informar sobre toda reacción adversa que se sospeche o que se produzca en España, o en un tercer país.

Artículo 7. Requisitos específicos de la autorización de medicamentos genéricos.

1. Respecto a los medicamentos genéricos definidos en el artículo 2.35, las diferentes sales, ésteres, éteres, isó-meros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente dife-rentes en cuanto a seguridad y/o eficacia, en cuyo caso el solicitante deberá facilitar datos suplementarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, ésteres o derivados de un principio activo autori-zado. Las diferentes formas farmacéuticas orales de libera-ción inmediata se considerarán una misma forma farma-céutica. El solicitante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.

2. Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensa-yos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medi-camento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo a la presente disposición, desde hace ocho años como mínimo por un Estado miembro o en la Unión Europea por procedi-miento centralizado. A estos efectos, se entiende por medicamento de referencia aquel autorizado en base a un expediente completo.

3. Los medicamentos genéricos de un medicamento de referencia, autorizado con arreglo a la presente dispo-sición, no se comercializarán hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medica-mento de referencia.

Este período de diez años se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez años, el titular de la autorización de comercialización del medicamento de referencia obtiene una autorización para una o varias indicaciones terapéuti-cas nuevas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aporta-rán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.

4. Cuando el medicamento de referencia no esté autorizado en España el solicitante deberá indicar en la solicitud el nombre del Estado miembro en que esté o haya sido autorizado y la fecha de autorización. La Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, solicitará a la autoridad competente del otro Estado miembro una confirmación, en el plazo de un mes, de que el medicamento de referencia está o ha sido autorizado, junto con la composición completa del medicamento de referencia y, en caso necesario, cualquier otra documen-tación que considere pertinente.

5. Los medicamentos genéricos deberán designarse con la denominación oficial española del principio activo y, en su defecto, con la denominación común usual o científica de dicha sustancia, acompañada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante; asimismo, podrán denominarse con una marca siempre que no pueda con-

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fundirse con una denominación oficial española o una denominación común internacional ni inducir a error sobre las propiedades terapéuticas o la naturaleza del medicamento.

Los medicamentos genéricos se identificarán por lle-var a continuación de su nombre las siglas EFG.

Artículo 8. Requisitos específicos de la autorización de medicamentos con solicitud combinada con datos suplementarios.

Cuando el medicamento no se ajuste a los requisitos de medicamento genérico del apartado 1 del artículo anterior, cuando la bioequivalencia no pueda ser demos-trada por medio de estudios de biodisponibilidad o cuando haya diferencias en los principios activos, las indi-caciones terapéuticas, la dosificación, la forma farmacéu-tica o la vía de administración con respecto a las del medi-camento de referencia, deberán facilitarse los resultados de los ensayos preclínicos y/o clínicos adecuados suple-mentarios.

Artículo 9. Requisitos específicos de la autorización de medicamentos biológicos similares a otro de refe-rencia.

1. Las solicitudes de autorización deberán incluir los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos adecuados cuando un medicamento biológico que sea similar a un producto biológico de referencia no cumpla las condicio-nes de la definición de medicamentos genéricos, debido a diferencias relacionadas con las materias primas o diferen-cias en el proceso de fabricación del medicamento bioló-gico y del medicamento biológico de referencia.

2. La documentación deberá ajustarse a los criterios establecidos en el documento técnico común (DTC) acor-dado en la Unión Europea y recogido en el Anexo I así como a lo dispuesto en las directrices detalladas especifi-cas para cada materia.

Artículo 10. Requisitos específicos de la autorización de medicamentos basados en principios activos suficien-temente comprobados.

1. El solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de ensayos preclínicos y clínicos propios si puede demostrar que el principio activo del medicamento ha tenido un uso médico bien establecido al menos durante diez años dentro de la Unión Europea y presenta una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad en virtud de las condiciones previstas en el anexo I.

2. En este caso, los resultados de los ensayos se sus-tituirán por una documentación bibliográfico-científica que aporte evidencia científica adecuada.

3. Lo establecido en este artículo no será de aplica-ción a productos que deban cumplir las condiciones seña-ladas en los artículos 7, 8 y 9.

Artículo 11. Solicitudes de nuevas asociaciones de prin-cipios activos autorizados.

Las solicitudes de medicamentos que contengan aso-ciación de principios activos presentes en la composición de medicamentos autorizados, pero que no hayan sido combinadas todavía con fines terapéuticos, deberán aportar los resultados de los ensayos preclínicos y/o clíni-cos relativos a la nueva asociación, sin necesidad de faci-litar la documentación relativa a cada principio activo individual.

Artículo 12. Solicitudes de autorización de medicamen-tos con consentimiento expreso del titular de una autorización previa o de un expediente en trámite de registro.

1. Tras la concesión de una autorización de comercia-lización, el titular de la misma podrá consentir que otro solicitante haga uso de la documentación farmacéutica, preclínica y clínica que obre en el expediente de su medi-camento, para el estudio de una solicitud posterior de un medicamento que tenga la misma composición cualita-tiva y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica. Esta situación deberá certificarse por ambas partes en la documentación que acompañe a la solicitud, significando la exactitud de ambos expedientes en todos los aspectos farmacéuticos, preclínicos y clíni-cos, excepto en los aspectos de identificación y diseño del etiquetado del medicamento.

2. El solicitante de un expediente en trámite podrá así mismo, consentir a otro solicitante la presentación de otra solicitud basada en idéntica documentación farma-céutica, preclínica y clínica, acompañando en el segundo expediente certificación por ambas partes de esta autori-zación y de la exactitud de ambas documentaciones en todos los aspectos farmacéuticos, preclínicos y clínicos, excepto en los aspectos de identificación y diseño del eti-quetado del medicamento.

Artículo 13. Periodo de exclusividad para nuevas indi-caciones de principios activos suficientemente cono-cidos.

Cuando se autorice una nueva indicación para un prin-cipio activo suficientemente conocido, se concederá un período de un año de exclusividad de datos, no acumula-tivo a otros periodos de protección de datos, siempre y cuando se hayan llevado a cabo estudios clínicos y/o pre-clínicos significativos en relación con la nueva indicación.

SECCIÓN 2.ª PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN

Artículo 14. Objetivos del procedimiento de autoriza-ción.

1. El procedimiento de autorización tiene por objeto comprobar que el medicamento:

a) Alcanza los requisitos de calidad establecidos.b) Es seguro, no produciendo en condiciones nor-

males de utilización efectos tóxicos o indeseables despro-porcionados al beneficio que procura.

c) Es eficaz en las indicaciones terapéuticas aproba-das.

d) Está correctamente identificado y va acompañado de la información precisa para su utilización.

2. La evaluación de los efectos terapéuticos positi-vos del medicamento se apreciarán en relación con cual-quier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública, entendido como relación beneficio-riesgo

3. Lo establecido en este artículo será asimismo de aplicación a las modificaciones que se produzcan en la autorización y seguirá siendo aplicable, en tanto el pro-ducto esté en el mercado, de acuerdo a las nuevas eviden-cias que con respecto a su seguridad y efectividad se vayan obteniendo.

4. En cualquier momento la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, podrá comprobar que se cumplen los requisitos del apartado 1 anterior.

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Artículo 15. Garantías de confidencialidad.

La documentación de la solicitud de autorización y los informes de experto tendrán carácter confidencial.

Artículo 16. Admisión a trámite y validación de la soli-citud.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, en el plazo de diez días naturales desde la presentación de la solicitud, verificará que ésta reúne los requisitos previstos, y notificará al solicitante su admisión a trámite con indicación del procedimiento aplicable y la identificación del expediente, así como del plazo para la notificación de la resolución.

2. En el caso de que la solicitud no reúna los requisi-tos establecidos, se requerirá al solicitante que subsane las deficiencias en el plazo máximo de diez días naturales, con indicación de que si así no lo hiciera se archivará su solicitud, previa resolución que se dictará en los términos establecidos en el artículo 42 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre.

3. El plazo máximo para la notificación de la resolu-ción del procedimiento de autorización de medicamentos será de 210 días naturales, que comenzarán a computarse a partir del día siguiente a la fecha de presentación de una solicitud válida.

4. En caso de que el medicamento objeto de la soli-citud haya sido previamente autorizado en otro Estado miembro, el mismo titular no podrá presentar solicitud ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, ni será admitida a trámite, salvo si la solicitud se presenta de acuerdo con el procedimiento de reconoci-miento mutuo establecido en el artículo 72, o si se trata de una extensión de línea de un medicamento autorizado en España a través del procedimiento nacional.

5. En caso de que el medicamento objeto de la solici-tud esté siendo evaluado en otro Estado miembro deberá ser comunicado por el solicitante a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. La Agencia infor-mará al interesado que deberá tramitar su solicitud por procedimiento de reconocimiento mutuo o bien por proce-dimiento descentralizado, de acuerdo con lo establecido en los artículos 72 y 73, archivando su solicitud si procede.

Artículo 17. Evaluación de la documentación farmacéu-tica, preclínica y clínica y emisión del correspondiente informe.

1. Admitida a trámite la solicitud, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios realizará la evaluación del expediente y emitirá informe de evalua-ción. A tal efecto, podrá requerir documentación comple-mentaria o aclaraciones al solicitante sobre cualquier extremo objeto de la solicitud, estableciendo un plazo de tres meses, que excepcionalmente podrá ampliarse a seis, para la presentación de dicha documentación. Cuando la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios haga uso de esta facultad, el plazo previsto en el apartado tercero del artículo anterior quedará sus-pendido hasta que se proporcionen los datos comple-mentarios requeridos.

2. El informe de evaluación será motivado y contem-plará los aspectos farmacéuticos, preclínicos y clínicos del medicamento.

3. En el proceso de evaluación, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá someter el medicamento, sus materias primas, productos interme-dios y otros componentes a examen de sus Laboratorios Oficiales de Control; asimismo, podrá solicitar la colabo-ración de otro laboratorio nacional acreditado a tal efecto por la propia Agencia, a un laboratorio oficial de control comunitario o de un tercer país.

Artículo 18. Dictamen del Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá solicitar al Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano su dictamen sobre las solicitudes de nuevas autorizaciones de medicamentos, y solicitudes de modificaciones mayores de autorizacio-nes de comercialización de acuerdo con lo establecido en artículo 63, para lo cual remitirá a dicho Comité el informe de evaluación y en su caso, propuesta de la ficha técnica y el prospecto.

En todo caso, los dictámenes del Comité de Evalua-ción de Medicamentos de Uso Humano no tendrán carác-ter vinculante.

Articulo 19. Causas y procedimiento de denegación.

1. La solicitud de autorización de un medicamento podrá ser denegada por las siguientes razones, cuando:

a) la relación beneficio-riesgo no sea favorable;b) no se justifique suficientemente la eficacia tera-

péutica;c) el medicamento no tenga la composición cualita-

tiva y cuantitativa declarada o carezca de la calidad ade-cuada;

d) los datos e informaciones contenidos en la docu-mentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.

2. En caso de que el resultado de la evaluación sea desfavorable por alguna de las causas previstas en el apartado anterior, o existan diferencias sustanciales de la información del medicamento con respecto a la propuesta realizada por el solicitante, la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios lo pondrá de manifiesto al interesado a fin de que, en un plazo de quince días, pueda efectuar las alegaciones y presentar la documentación que considere oportuna.

3. Efectuadas alegaciones por parte del solicitante, la Agencia modificará el informe de evaluación y si procede, de acuerdo con el artículo anterior, será remitido al Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano, a fin de la emisión del oportuno dictamen.

Artículo 20. Resolución.

1. Finalizada la instrucción del procedimiento se dic-tará resolución motivada que se notificará al interesado con expresión de los recursos que procedan de acuerdo con lo previsto en la normativa vigente.

2. Cuando los resultados de la evaluación sean favo-rables, la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios emitirá resolución autorizando la comercia-lización, sin perjuicio de las obligaciones derivadas de las normas sobre financiación pública.

3. La resolución de autorización de un medicamento contendrá las condiciones de autorización y formarán parte de la misma los datos administrativos, la ficha téc-nica, el etiquetado y el prospecto.

4. En el documento de autorización deberán figurar, al menos, los siguientes datos:

a) Nombre del medicamento.b) Número de registro.c) Grupo terapéutico.d) Forma farmacéutica.e) Vía de administración.f) Presentaciones autorizadas con sus respectivos

Códigos Nacionales.g) Condiciones de conservación y caducidad.h) Condiciones de prescripción y dispensación.

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i) Nombre y dirección del titular de la autorización.j) Nombre y dirección del representante del titular de

la autorización de comercialización, en su caso.k) Nombre y dirección del fabricante, tanto del princi-

pio activo como del medicamento en caso de que difieran.l) Composición cualitativa y cuantitativa completa.

Artículo 21. Inscripción en el registro de medicamentos.

1. La autorización del medicamento se inscribirá de oficio en el Registro de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Cada número de registro se referirá a una compo-sición, una forma farmacéutica, una dosis por unidad de administración incluyendo todas las presentaciones para la venta. Cada una de las presentaciones será identificada por su correspondiente Código Nacional.

En el caso de un medicamento que deba adminis-trarse con un dispositivo aplicador exclusivo que permita ser utilizado repetidas veces, podrá admitirse en el mismo registro una presentación con un dispositivo aplicador y otra sin él, asignando un Código Nacional a cada una de las presentaciones.

También podrán admitirse bajo el mismo número de registro otros supuestos cuando así lo determine la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

3. En el caso de los medicamentos relacionados en el Anexo del Reglamento (CE) 726/2004, la puesta en el mercado deberá ser comunicada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en el registro de medicamentos autorizados.

Artículo 22. Transparencia y publicidad.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios asegurará el acceso público a sus decisiones sobre la autorización o denegación de comercialización de un medicamento, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones, cuando todas ellas sean firmes en vía admi-nistrativa, así como la ficha técnica, de conformidad con lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal.

2. Será, asimismo, de acceso público el informe de evaluación motivado, previa supresión de cualquier infor-mación comercial de carácter confidencial, de acuerdo con las directrices que se adopten por la Comisión Europea.

Artículo 23. Responsabilidad del titular y del fabricante.

1. El titular de la autorización de comercialización de cada medicamento será el responsable del cumplimiento de las obligaciones derivadas de la autorización y deberá contar con los medios materiales y personales necesarios para cumplir las obligaciones derivadas de la misma.

2. La autorización de un medicamento se concederá sin perjuicio de la responsabilidad civil o penal del fabri-cante o fabricantes y así mismo, del fabricante o fabrican-tes implicados en el proceso de fabricación del producto o de su materia prima, y en su caso del titular de la auto-rización de comercialización.

Artículo 24. Condiciones de prescripción y dispensación de los medicamentos.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios clasificará el medicamento como:

a) Medicamento sujeto a prescripción médica.b) Medicamento no sujeto a prescripción médica.

Dentro de los medicamentos, cuya dispensación requiera prescripción médica, existirán las siguientes subcategorías:

1.º Medicamentos sujetos a prescripción médica de dispensación renovable o no renovable.

2.º Medicamentos sujetos a prescripción médica especial.

3.º Medicamentos de prescripción médica restrin-gida, de utilización reservada a determinados medios especializados.

2. Los medicamentos se someterán a prescripción médica especial cuando:

a) Contengan, en dosis no exentas, una sustancia clasificada como estupefaciente o psicótropo de acuerdo a los convenios internacionales sobre la materia.

b) Puedan ser objeto, en caso de utilización anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, puedan provocar toxicodependencia o ser desviados para usos ilegales.

c) Contengan alguna sustancia que, por su novedad o propiedades, se considere necesaria su inclusión en este grupo como medida de precaución.

3. Los medicamentos se someterán a prescripción médica restringida cuando:

a) A causa de sus características farmacológicas o por su novedad, o por motivos de salud pública, se reser-ven para tratamientos que sólo puedan utilizarse o seguirse en medio hospitalario o centros asistenciales autorizados (Medicamentos de Uso Hospitalario).

b) Se utilicen en el tratamiento de enfermedades que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimientos que dispongan de medios de diagnós-tico adecuados o por determinados médicos especialis-tas, aunque la administración y seguimiento pueda reali-zarse fuera del hospital (Medicamentos de Diagnóstico Hospitalario de prescripción por determinados médicos especialistas).

c) Estén destinados a pacientes ambulatorios, pero cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo que requerirá, en su caso, prescripción por determinados médicos especialistas y una vigilancia especial durante el tratamiento (Medicamentos de Espe-cial Control Médico).

4. No obstante lo dispuesto en los apartados anterio-res, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, podrá establecer excepciones a los mismos teniendo en cuenta lo siguiente:

a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la forma farmacéutica, determinados enva-ses y/o

b) otras condiciones de utilización que garantice el uso adecuado del medicamento.

5. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá modificar de oficio la clasificación otorgada a un medicamento, de acuerdo con los criterios expuestos en este artículo, cuando de la reevaluación del expediente se desprendan nuevos datos que lo justifi-quen.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios podrá calificar como medicamentos no sujetos a prescripción médica a aquellos que vayan desti-nados a procesos o condiciones que no necesiten un diagnóstico preciso y cuyos datos de evaluación toxicoló-gica, clínica o de su utilización y vía de administración no exijan prescripción médica.

7. Cuando, con base en ensayos clínicos o estudios preclínicos significativos, la autorización de medicamento sujeto a prescripción médica se haya modificado por la de

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medicamento no sujeto a prescripción médica o vice-versa, se concederá un periodo de un año de exclusividad de datos para los mismos desde la autorización de la modificación.

8. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá las condiciones y requisitos específicos para la aplicación de cada una de estas categorías de prescripción y dispen-sación.

Artículo 25. Medicamentos publicitarios.

1. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medicamentos que cumplan todos los requisi-tos que se relacionan a continuación:

a) Que no se financien con fondos públicos.b) Que por su composición y objetivo estén destina-

dos y concebidos para su utilización sin la intervención de un médico que realice el diagnóstico la prescripción o el seguimiento del tratamiento.

c) Que no contengan en su composición sustancias psicotrópicas ni estupefacientes.

2. El cumplimiento de estos requisitos se verificará con carácter previo por la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios mediante el otorgamiento de la preceptiva autorización.

Artículo 26. Autorizaciones sometidas a condiciones especiales.

1. En circunstancias excepcionales, la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá autorizar un medicamento basado en una solicitud cuyos datos preclínicos o clínicos estén incompletos, cuando el solicitante pueda justificar por razones objetivas y verifi-cables que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

a) los casos para los que está indicado el medica-mento se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;

b) el estado actual de desarrollo de la ciencia no per-mite proporcionar información completa;

c) los principios de deontología médica común-mente admitidos prohíben recoger esta información.

2. En estas circunstancias, la autorización concedida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios será revisable anualmente y supeditada a la obligación por parte del solicitante de cumplir las siguien-tes condiciones según proceda:

a) Realizar, dentro del plazo establecido por la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la rela-ción beneficio/riesgo.

b) Calificar el medicamento como sujeto a prescrip-ción médica y, en caso necesario, autorizar únicamente su administración si se efectúa bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario.

c) Incluir la información disponible en la ficha téc-nica explicando las limitaciones de los datos, así como en el prospecto y en cualquier otra información médica, des-tacando que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos concluyentes sobre el medicamento en cuestión.

Artículo 27. Plazo de validez y renovación de la autoriza-ción.

1. La autorización de un medicamento tendrá una vali-dez de cinco años. Esta podrá renovarse transcurrido dicho plazo previa reevaluación de la relación beneficio/riesgo. Una vez renovada la autorización, tendrá carácter indefinido, salvo que razones de farmacovigilancia justifiquen su some-timiento a un nuevo procedimiento de renovación.

2. El procedimiento de renovación se iniciará a soli-citud del titular de la autorización del medicamento. La solicitud se presentará ante la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios, al menos seis meses antes de que expire su validez.

3. La solicitud de renovación se presentará en cual-quiera de los lugares previstos en el artículo 38.4 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, y de acuerdo con el formato de solicitud publicado por la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios notificará la resolución antes de la expira-ción de la validez de la autorización. En caso de que la resolución sea negativa se seguirá lo dispuesto en el artículo 68.

5. La autorización quedará extinguida si no se pre-senta solicitud de renovación de la autorización, en el plazo establecido, salvo que la Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios mediante resolución acuerde mantener la vigencia de la autorización.

Artículo 28. Comercialización efectiva.

1. El titular de la autorización comunicará de forma expresa a la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios la fecha de comercialización efectiva de cada medicamento. Dicha comunicación se realizará por cada una de las autorizaciones de comercialización, como mínimo quince días antes de efectuarse esa comercializa-ción.

2. El titular de la autorización efectuará anualmente una declaración de intención de comercialización del medi-camento de forma expresa. Ésta comunicación se efectuará ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios durante el mes de octubre del año anterior, acom-pañando justificación del pago de la correspondiente tasa. En el caso de no presentar esta declaración, se entenderá que se solicita la suspensión de la autorización de comercia-lización de acuerdo con el artículo 69.1, iniciándose el correspondiente procedimiento.

3. Cada autorización de comercialización de un medicamento perderá su validez si, en un plazo de tres años, el titular no procede a la comercialización efectiva del mismo. El periodo de los tres años empezará a con-tarse a partir del día siguiente de la fecha de la notifica-ción de la resolución de autorización emitida por la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. La autorización de comercialización de un medica-mento perderá también su validez, si una vez autorizado y comercializado deja de encontrarse de forma efectiva en el mercado durante tres años consecutivos.

5. Cuando un titular de una autorización de comer-cialización manifieste a la Agencia su intención de no continuar la comercialización de un medicamento, la Agencia podrá hacer pública esta situación, instando a otros laboratorios que puedan estar interesados a solici-tar una autorización de comercialización de ese medica-mento, con base en los artículos 7, 8, 10 y 12, según pro-ceda.

6. No obstante, cuando concurran razones de salud o de interés sanitario, como en el supuesto de originarse laguna terapéutica, ya sea en el mercado en general o en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud,

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la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios mantendrá la validez de la autorización y exigirá la comercialización efectiva del medicamento.

7. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios procederá a anotar las anteriores circuns-tancias en el Registro de Medicamentos.

CAPÍTULO III

Etiquetado y prospecto

SECCIÓN 1.ª DISPOSICIONES GENERALES DEL ETIQUETADO Y PROSPECTO

Artículo 29. Objetivos del etiquetado y prospecto: Garantías de identificación e información para el uso racional del medicamento.

1. El etiquetado y el prospecto del medicamento habrán de ser conformes a la información de su ficha téc-nica.

2. El etiquetado y el prospecto garantizarán la inequívoca identificación del medicamento, proporcio-nando la información necesaria para su correcta adminis-tración y uso por los pacientes o usuarios y, en su caso, por los profesionales sanitarios.

3. El etiquetado y el prospecto, en su diseño y conte-nido, facilitarán la adecuada comprensión y conocimiento del medicamento por el ciudadano. El prospecto deberá ser legible, claro, asegurando su comprensión por el paciente y reduciendo al mínimo los términos de natura-leza técnica.

Artículo 30. Autorización de la información contenida en el etiquetado y prospecto.

1. Los textos y demás características del etiquetado y del prospecto forman parte de la solicitud del medica-mento y requerirán autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Las modificaciones requerirán, asimismo, autoriza-ción previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y se resolverán conforme al procedi-miento establecido para las modificaciones de la autoriza-ción.

2. Los textos se presentarán, al menos, en caste-llano. Además, también se podrán redactar en otros idio-mas, siempre que en todos ellos figure la misma informa-ción. En estos casos, con la solicitud se acompañará la documentación acreditativa de la fidelidad de la traduc-ción.

3. En el caso de los medicamentos huérfanos, las informaciones previstas en el etiquetado podrán redac-tarse, previa solicitud debidamente motivada, en una lengua oficial de la Unión Europea, en aquellos casos que determine la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios.

4. Así mismo, cuando el destino del medicamento no sea la entrega directa al paciente, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá dispensar de la obligación de hacer figurar determinadas informa-ciones en el etiquetado y el prospecto, así como de redac-tar el prospecto en castellano.

5. Sin perjuicio de lo anterior, en los casos de los apartados 3 y 4, el titular de la autorización de comerciali-zación pondrá a disposición de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios la información del etiquetado y/o del prospecto en castellano, de manera que pueda hacerse disponible a los ciudadanos y profe-sionales interesados.

SECCION 2.ª GARANTÍAS DE IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO: ETIQUETADO

Artículo 31. Requisitos generales.

1. El etiquetado del medicamento deberá incluir la información detallada en el anexo III.

2. Los datos que han de mencionarse obligatoria-mente en el etiquetado de los medicamentos estarán expresados en caracteres fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirán a error sobre la naturaleza del producto ni sobre las propie-dades terapéuticas del mismo.

Artículo 32. Garantías de autenticidad y trazabilidad del etiquetado.

El embalaje exterior o en su defecto el acondiciona-miento primario incorporará los elementos que permitan la autentificación del producto, así como la información necesaria para determinar la trazabilidad del medica-mento desde su fabricación hasta su dispensación al ciu-dadano, incluyendo para ello la identificación que se establezca reglamentariamente.

Artículo 33. Incorporación de símbolos y motivos grá-ficos.

1. Será obligatorio incluir en el etiquetado los símbo-los recogidos en el anexo IV.

2. Se podrá autorizar la inclusión de otros motivos gráficos que, siendo conformes a la ficha técnica, y no teniendo carácter publicitario, sean adecuados para facili-tar la interpretación por los pacientes y usuarios de deter-minadas menciones del anexo III.

Artículo 34. Obligación de declarar determinados exci-pientes.

En el etiquetado, en la declaración de la composición del medicamento, se incluirán los excipientes de declara-ción obligatoria cuyo conocimiento resulte necesario para una correcta administración y uso del medicamento.

Los excipientes de declaración obligatoria se irán actua-lizando conforme a los avances científicos y técnicos y de acuerdo con lo que se establezca en la Unión Europea.

Artículo 35. Garantía de correcta identificación: nombre del medicamento.

1. El nombre con el que se comercialice el medica-mento definido en el artículo 2.8, habrá de reunir los requisitos establecidos legalmente y en ningún caso podrá inducir a error sobre las propiedades terapéuticas o la naturaleza del medicamento.

La denominación podrá ser un nombre de fantasía que no pueda confundirse con la denominación común, definida en el artículo 2.9 o bien la denominación común o científica del principio activo, acompañada de una marca comercial o del nombre del titular o fabricante de la autorización de comercialización.

2. Se evitarán aquellas denominaciones que puedan inducir a error en la prescripción o dispensación a causa de denominaciones ya existentes en el mercado farma-céutico, del empleo de otras denominaciones anteriores o de los hábitos de prescripción.

3. En general, y de acuerdo con lo establecido en los dos apartados anteriores, no serán admisibles las deno-minaciones de medicamentos cuando:

a) Su prescripción o dispensación pueda dar lugar a confusión fonética u ortográfica con el de otro medica-

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mento o con productos sanitarios, cosméticos o alimen-tarios.

b) Haya sido utilizada en un medicamento cuya autorización haya sido revocada y no hubieran transcu-rrido cinco años desde su revocación, excepto que tengan la misma composición en principios activos.

c) Tenga parecido ortográfico con una Denominación Oficial Española, con una Denominación Común Interna-cional recomendada o propuesta por la Organización Mundial de la Salud, o con una denominación común usual o científica.

d) Se trate de medicamentos publicitarios y de otros medicamentos con publicidad dirigida al público, cuya denominación no podrá ser igual o inducir a confusión con el de otro medicamento sujeto a prescripción médica o financiado con fondos públicos.

SECCIÓN 3.ª GARANTÍAS DE INFORMACIÓN DEL MEDICAMENTO: PROSPECTO

Artículo 36. Requisitos generales del prospecto.

1. El prospecto es la información escrita que acom-paña al medicamento, dirigida al paciente o al usuario. En él se identifica al titular de la autorización y en su caso, el nombre del representante del titular de la autorización de comercialización y al responsable de la fabricación del medicamento, se declara su composición y se dan ins-trucciones para su administración, empleo y conserva-ción, así como sus efectos adversos, interacciones, con-traindicaciones y demás datos que se determinan en el anexo V, con el fin de proponer su más correcto uso y la observancia del tratamiento prescrito, así como las medi-das a adoptar en caso de intoxicación.

2. El prospecto deberá estar redactado y concebido en términos claros y comprensibles para permitir que los pacientes y usuarios actúen de forma adecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanitarios.

3. El prospecto deberá reflejar los resultados de las consultas con los grupos de pacientes o de usuarios para garantizar su legibilidad, claridad y facilidad de compren-sión para favorecer el uso correcto del medicamento.

4. Como norma general, el prospecto sólo contendrá la información concerniente al medicamento al que se refiera. No obstante, la Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios podrá autorizar, en determina-das circunstancias, que se incluya información relativa a distintas dosis y formas farmacéuticas disponibles de un mismo medicamento.

5. Es obligatoria la inserción del prospecto en todos los medicamentos, salvo si toda la información exigida se incluye en el embalaje exterior o, en su defecto, en el acondicionamiento primario.

6. El titular de la autorización de comercialización garantizará que, previa solicitud de las organizaciones de pacientes, el prospecto esté disponible en formatos apro-piados para las personas invidentes o con visión parcial.

Artículo 37. Omisión de indicaciones terapéuticas.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá decidir que ciertas indicaciones tera-péuticas no figuren en el prospecto o en la ficha técnica, en particular cuando el solicitante de un medicamento genérico comunique que éstas indicaciones estuvieran cubiertas por el derecho de patentes o de protección de datos en el momento en que el medicamento genérico se autorice.

Artículo 38. Motivos gráficos.

Se podrá autorizar la inclusión en el prospecto de dibujos, y otros motivos gráficos, que complementen la información escrita del prospecto así como otras informa-ciones, siempre que, siendo conformes con la ficha téc-nica, se justifiquen por razones de educación sanitaria o favorezcan una mayor comprensión para el consumidor o usuario al que se dirijan, y no respondan a criterios de promoción o publicidad del medicamento.

SECCION 4.ª DISPOSICIONES PARTICULARES PARA DETERMINADOS FORMATOS DE MEDICAMENTOS

Artículo 39. Material de acondicionamiento de los enva-ses clínicos.

1. En el embalaje exterior habrán de figurar los datos establecidos en la parte primera del anexo III, con las siguientes excepciones:

a) Supresión del cupón precinto del Sistema Nacio-nal de Salud.

b) Supresión del recuadro o espacio en blanco que permita indicar la posología recetada, duración del trata-miento y frecuencia de tomas».

c) Inclusión de forma destacada de la leyenda: «Envase clínico, prohibida su venta al detalle».

2. En el acondicionamiento primario constarán los datos reflejados en la parte segunda del anexo III.

3. El número de prospectos que se incluyan en el embalaje serán los suficientes, dependiendo del número de unidades del envase clínico, para garantizar la infor-mación de los posibles pacientes o usuarios, y conten-drán la información que se establece en el anexo V.

Artículo 40. Material de acondicionamiento de las mues-tras gratuitas.

El material de acondicionamiento de las muestras gra-tuitas, cualquiera que sea éste, habrá de reunir las mis-mas características y condiciones que las autorizadas para los envases de venta al público, con las siguientes excepciones:

a) Se suprimirá o anulará el cupón precinto del Sis-tema Nacional de Salud.

b) En el embalaje exterior se indicará de manera indeleble y bien visible la leyenda: «Muestra gratuita, pro-hibida su venta».

CAPÍTULO IV

Disposiciones particulares para determinadas clases de medicamentos

SECCIÓN 1.ª MEDICAMENTOS HEMODERIVADOS

Artículo 41. Autorización previa de lotes de fabricación de medicamentos hemoderivados.

1. Por motivos de salud pública, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con el artículo 45.3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, someterá a autorización previa cada lote de fabricación del pro-ducto terminado y condicionará la comercialización a su conformidad.

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2. Se exceptúan de lo anterior los derivados del plasma que intervengan como excipiente o como reactivo en la producción de otro medicamento o producto sanita-rio, los productos en fase de ensayos clínicos y los medi-camentos señalados en el apartado 2 del artículo 24 de la Ley 29/20006, de 26 de julio.

3. La autorización previa del lote de fabricación, implicará la revisión de los protocolos de producción y control que acompañaran a la solicitud y, en su caso, la realización de los ensayos analíticos que se consideren oportunos.

4. Cuando se acredite documentalmente ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios que el lote ha sido certificado por la autoridad compe-tente de otro Estado miembro, se otorgará la mencionada autorización sin realizar nuevos análisis.

5. Cuando no se precise realizar análisis, se enten-derá autorizado el lote de fabricación si en el plazo de cinco días hábiles desde la recepción de la solicitud de autorización en la Agencia Española de Medicamentos y Producto Sanitarios ésta no requiere al solicitante que subsane o mejore la solicitud. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios determinará el medio telemático para efectuar dicha solicitud.

6. En caso que la solicitud implique la realización de análisis del lote por no contar con la certificación seña-lada anteriormente, dicha solicitud se resolverá en el plazo máximo de 60 días desde su presentación.

Artículo 42. Comercio exterior de los medicamentos hemoderivados.

1. La entrada y salida de medicamentos hemoderiva-dos, de sus materias primas y de sus intermedios, del territorio español está sometido a autorización previa por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios.

2. En el supuesto de salida de medicamentos hemo-derivados, se requerirá informe previo favorable de la Dirección General de Salud Publica, del Ministerio de Sanidad y Consumo.

SECCIÓN 2.ª VACUNAS Y ALÉRGENOS

Artículo 43. Autorización previa de lotes de fabricación de vacunas y alérgenos.

1. Por motivos de salud pública, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con el artículo 45.3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, someterá a autorización previa cada lote de fabricación de producto terminado y condicionará la comercialización a su confor-midad, de las siguientes vacunas:

a) Las vacunas víricas.b) Las vacunas frente al tétanos, difteria y tosferina

tanto monovalentes como polivalentes.c) La vacuna antitífica atenuada.

2. La referida autorización previa implicará la revi-sión de los protocolos de producción y control y, en su caso, la realización de los ensayos analíticos que se consi-deren oportunos.

3. Cuando se acredite documentalmente ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios que el lote ha sido certificado por la autoridad compe-tente de otro Estado miembro de la Unión europea, se otorgará la mencionada autorización sin realizar nuevos análisis. Transcurrido el plazo del apartado 4 del presente artículo sin pronunciamiento negativo, y teniendo en cuenta la especial necesidad de estos productos estratégi-

cos, se entenderá conforme el lote para su comercializa-ción.

4. En el plazo máximo de 60 días naturales desde la recepción de la solicitud se resolverá el expediente.

5. En el caso de la vacuna de la gripe los plazos con-templados en los apartados 3 y 4 serán de 30 días natu-rales.

Artículo 44. Vacunas individualizadas.

Para las vacunas de uso individual se podrán estable-cer limitaciones del alcance de lo indicado en el Anexo I de acuerdo con las características de estos productos.

Artículo 45. Recomendaciones de uso.

En aquellas vacunas que se autoricen por procedi-mientos centralizado, descentralizado y reconocimiento mutuo, y conste en su ficha técnica que se utilizarán de acuerdo con las recomendaciones oficiales, dichas reco-mendaciones oficiales de uso deberán acompañarse a la ficha técnica durante las acciones de promoción de la vacuna.

SECCIÓN 3.ª MEDICAMENTOS RADIOFÁRMACOS

Artículo 46. Autorización de medicamentos radiofárma-cos.

Los generadores de radionucleidos, equipos, radionu-cleidos precursores y radiofármacos fabricados indus-trialmente tienen la consideración de medicamentos y están sometidos a autorización y registro por parte la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios

Artículo 47. Exenciones.

1. No será exigida la autorización para los casos siguientes:

a) La preparación extemporánea de un medica-mento radiofármaco, entendida como preparación de un radiofármaco en el momento de su uso, en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su apli-cación en un centro o institución legalmente facultados para ello, si se realiza exclusivamente a partir de genera-dores de radionucleidos, radionucleidos precursores y equipos debidamente autorizados y con arreglo a las ins-trucciones del fabricante.

b) La preparación en el momento de su uso de muestras autólogas donde participen radionucleidos, así como la extracción de dosis individuales de radiofárma-cos listos para su uso, en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisión y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicación en un centro o institución legalmente facultados para ello, si se realiza exclusivamente a partir de generadores de radio-nucleidos, radionucleidos precursores, radiofármacos fabricados industrialmente y equipos debidamente auto-rizados y con arreglo a las instrucciones del fabricante.

c) Los radiofármacos utilizados para tomografía por emisión de positrones (radiofármacos PET) preparados en una unidad de radiofarmacia autorizada bajo la super-visión y control de un facultativo especialista en radiofar-macia, siempre que cumplan los siguientes requisitos:

1.º Elaborados íntegramente y utilizados, sin ánimo de lucro, en centros vinculados al Sistema Nacional de Salud,

2.º Sean sustancias en fase de investigación clínica o sean medicamentos que la Agencia Española de Medi-

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camentos y Productos Sanitarios considera que satisfa-cen las garantías de calidad, seguridad, eficacia, identifi-cación e información, y que se elaboren en instalaciones adecuadas.

Artículo 48. Requisitos específicos de la autorización de medicamentos radiofármacos.

1. Las solicitudes de autorización de medicamentos radiofármacos, además de cumplir el artículo 6, deberán incluir una explicación detallada completa de la dosime-tría interna de la radiación. En caso de los generadores de radionucleidos además deberá incluirse una descripción general del sistema, junto con una descripción detallada de los componentes del mismo que puedan afectar a la composición o calidad del radionucleido hijo, así como las características cualitativas y cuantitativas del eluído o del sublimado. En caso de radiofármacos que precisen una preparación extemporánea, deben incluirse instruc-ciones detalladas suplementarias para la preparación extemporánea y el control de calidad de esta preparación y en su caso, tiempo máximo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluído, o el radiofármaco listo para su empleo cumplen las especi-ficaciones previstas.

2. La documentación deberá ajustarse a los criterios establecidos en el documento técnico común (DTC) acor-dado en la Unión Europea y recogido en el anexo I. así como a lo dispuesto en las directrices detalladas específi-cas para cada materia.

Artículo 49. Cumplimiento de la legislación sobre pro-tección sanitaria.

Los preceptos de este real decreto se entenderán sin perjuicio de lo dispuesto por la legislación sobre protec-ción sanitaria de la población y de los trabajadores expuestos, así como de las personas con ocasión de exposiciones médicas, contra los riesgos de las radiacio-nes ionizantes.

SECCIÓN 4.ª MEDICAMENTOS TRADICIONALES A BASE DE PLANTAS

Artículo 50. Registro de medicamentos tradicionales a base de plantas.

Sin perjuicio de lo establecido en el artículo 51.3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, los medicamentos tradiciona-les a base de plantas no podrán comercializarse sin la previa inscripción en el registro de medicamentos tradi-cionales a base de plantas creado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Artículo 51. Criterios que deben de cumplir los medica-mentos tradicionales a base de plantas para regis-trarse por el procedimiento simplificado.

1. Para obtener el registro simplificado de un medi-camento tradicional a base de plantas se tendrán que cumplir las siguientes condiciones:

a) Que los medicamentos tengan indicaciones apro-piadas exclusivamente para medicamentos tradicionales a base de plantas, que por su composición y finalidad, estén destinados y concebidos para su utilización sin el control de un médico a efectos de diagnóstico, prescrip-ción o seguimiento de un tratamiento.

b) Que se administren siempre de acuerdo con una dosis o posología determinada.

c) Que se trate de preparados para uso por vía oral, externo o por inhalación.

d) Que haya transcurrido el periodo de uso tradicio-nal, consistente en un periodo mínimo de treinta años, de los cuales al menos quince, se haya utilizado en la Unión Europea.

e) Que la información sobre uso tradicional sea sufi-ciente y en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso establecidas y la acción farmacológica o la eficacia del medicamento a base de plantas, se pueda deducir de la experiencia en la utiliza-ción tradicional.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 2.28, un medicamento tradicional a base de plantas podrá contener vitaminas o minerales cuya seguridad esté bien documentada podrá ser registrado de acuerdo con el artículo 50. En estos casos, la acción de las vitaminas y minerales ha de ser secundaria con respecto a las sus-tancias activas vegetales en lo referente a las indicacio-nes específicas autorizadas.

Artículo 52. Procedimiento de registro simplificado para medicamentos tradicionales a base de plantas.

1. La solicitud irá acompañada de los datos y docu-mentos siguientes:

a) Los recogidos en las letras a) a la i), inclusive y la n) del artículo 6.5.

b) Los resultados de las pruebas farmacéuticas (fisi-coquímicas, biológicas o microbiológicas).

c) La ficha técnica del producto, sin la información sobre las propiedades farmacológicas en su caso, una maqueta del envase y del etiquetado, así como el pros-pecto de acuerdo con la normativa al respecto, a efectos de garantizar la adecuada comprensión por los usuarios.

d) Documentación acreditativa de las autorizaciones o denegaciones obtenidas por el solicitante en otro Estado miembro o en un tercer país para el medicamento especi-ficando, en su caso, los motivos correspondientes a la decisión.

e) En caso de asociación de sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de ambos, se incluirá información sobre el uso tradicional de la combi-nación, en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso y que la acción farmaco-lógica o eficacia se deduzcan del uso y experiencia de larga tradición y si las sustancias activas individuales no fueran suficientemente conocidas, la información se refe-rirá asimismo a éstas.

f) Referencias bibliográficas o los informes de experto en los que se demuestre que el medicamento en cuestión o un producto equivalente, tal como se cita en este apartado ha tenido un uso farmacológico durante un periodo mínimo de treinta años con anterioridad a la fecha de solicitud, de los que, al menos durante quince, se haya utilizado en la Unión Europea o que el medicamento haya obtenido un dictamen favorable del Comité de Medi-camentos de Plantas de la Agencia Europea de Medica-mentos que lo considere como medicamento tradicional a base de plantas.

El requisito de presentar pruebas del uso farmacoló-gico durante un periodo de treinta años, se cumplirá incluso cuando la comercialización del producto no se haya basado en una autorización específica. Asimismo, se cumplirá si el número o la cantidad de ingredientes del medicamento se hubieran reducido durante ese periodo.

g) Documentación bibliográfica, acompañada de un informe de experto, sobre la seguridad del medicamento. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios podrá solicitar información adicional para evaluar la seguridad del medicamento tradicional a base de plantas.

2. No será necesario presentar la documentación relacionada en los apartados d), f) y g) de este artículo,

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cuando las sustancias o preparados vegetales o sus com-binaciones estén incluidos en la lista de sustancias y pre-parados vegetales y de combinaciones de éstos, para su uso en medicamentos tradicionales a base de plantas ela-borada por el Comité de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos.

Las monografías comunitarias elaboradas por el Comité de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea del Medicamento, serán de referencia en la preparación de la documentación acreditativa del uso tradicional.

3. Cuando la solicitud de registro de medicamentos tradicionales a base de plantas sea de un medicamento que haya estado en uso en la Unión Europea durante menos de 15 años, pero que pueda acogerse por otros motivos al registro simplificado, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios solicitará un dicta-men sobre el uso tradicional del medicamento presen-tado en la solicitud al Comité de Medicamentos de Plan-tas de la Agencia Europea de Medicamentos.

Cuando exista una monografía comunitaria sobre las plantas que forman parte del medicamento propuesto, esta será tenida en cuenta en la resolución de la solicitud de registro.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, cuando evalúe la solicitud de registro de un medicamento a base de plantas tendrá en considera-ción los registros de medicamentos tradicionales a base de plantas concedidos en otros Estados miembros en base a la presente normativa.

5. En caso de que se solicite el registro de un medi-camento tradicional a base de plantas, que haya sido registrado como tal en otro Estado miembro se aplicará el procedimiento de reconocimiento mutuo, siempre que se haya publicado una monografía comunitaria de la planta medicinal de uso tradicional, o el medicamento a base de plantas esté compuesto por sustancias, preparados o combinaciones de estos que figuren en la lista elaborada por el Comité de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos y publicada por la Comisión Europea.

6. El plazo máximo para la notificación de la resolu-ción del procedimiento será de seis meses desde el día siguiente a la fecha de la presentación de una solicitud válida. En caso contrario, se entenderá desestimada la solicitud, pudiéndose interponer los recursos administra-tivos y contencioso-administrativos que resulten proce-dentes.

Artículo 53. Causas de denegación.

1. Sin perjuicio de las causas de denegación estable-cidas en el artículo 19, se denegará la solicitud de registro simplificado de medicamentos tradicionales a base de plantas cuando no se cumpla lo establecido en los artícu-los 51 y 52, y cuando la información sobre el uso tradicio-nal sea insuficiente, especialmente si los aspectos farma-cológicos o la eficacia no se deducen de su utilización y experiencia de larga tradición o el producto sea nocivo en las condiciones normales de uso.

2. Si una solicitud de registro hace referencia a una sustancia o preparado vegetal o a una combinación de estos que figure en la lista publicada por la Comisión Europea, no podrá denegarse la solicitud de registro por las dos últimas causas recogidas en el apartado anterior.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios notificará al solicitante, a la Comisión y a toda autoridad competente que lo requiera cualquier decisión que adopte relativa a la denegación de un regis-tro para uso tradicional y las razones de esta última.

Artículo 54. etirada del mercado.

Además de las causas establecidas en el articulo 68.1, cuando una sustancia, preparado vegetal o combinación de éstos deje de figurar en la lista elaborada por el Comité de medicamentos a base de plantas de la Agencia Euro-pea de Medicamentos, se dejarán sin efecto las respecti-vas inscripciones anotando estas circunstancias en el registro de medicamentos tradicionales a base de plan-tas, a menos que en el plazo de tres meses presenten la documentación acreditativa referida en el artículo 52.1 y se procederá a la retirada del mercado de los medicamen-tos tradicionales de plantas que contengan alguno de estos componentes.

SECCIÓN 5.ª MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS

Artículo 55. Clases de medicamentos homeopáticos.

Los medicamentos homeopáticos podrán ser:

a) Con indicación terapéutica aprobada, cuyo proce-dimiento de autorización y registro, seguirá el establecido en el capítulo II, teniendo en cuenta su naturaleza homeopática.

b) Sin indicaciones terapéuticas aprobadas, cuyo procedimiento de autorización y registro, será el simplifi-cado especial de medicamentos homeopáticos, creado a tal efecto por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, siempre y cuando cumplan con los requisitos establecidos para ese procedimiento. En caso contrario, deberán seguir el procedimiento establecido en el capítulo II, teniendo en cuenta su naturaleza homeopá-tica.

Artículo 56. Criterios que han de cumplir los medica-mentos homeopáticos para registrarse por el procedi-miento simplificado especial.

Para obtener el registro simplificado de un medica-mento homeopático se tendrán que cumplir las siguien-tes condiciones:

a) Que su vía de administración sea oral o externa.b) Ausencia de indicación terapéutica particular en la

etiqueta o en cualquier información relativa al medica-mento.

c) Que su grado de dilución garantice la inocuidad del medicamento, en particular, el preparado no deberá contener más de una parte por 10.000 de tintura madre ni más de una centésima parte de la dosis mas baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de aque-llos principios activos cuya presencia en un medicamento alopático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.

Artículo 57. Procedimiento de registro simplificado espe-cial para los medicamentos homeopáticos.

1. La solicitud de registro, que podrá abarcar toda la serie de medicamentos obtenidos a partir de la misma cepa o cepas homeopáticas, irá acompañada de los datos y documentos siguientes:

a) Denominación científica de la cepa o cepas homeopáticas u otra denominación reconocida en la Real Farmacopea Española, en la Farmacopea Europea, o en su defecto, en una farmacopea utilizada de forma oficial en un país de la Unión Europea.

b) Vías de administración, formas farmacéuticas y grados de dilución que se pretenden registrar.

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c) Memoria descriptiva de la obtención y control de la cepa o cepas homeopáticas.

d) Justificación de su uso homeopático, en base en una bibliografía adecuada.

e) Descripción del procedimiento de fabricación y control para cada forma farmacéutica, así como de los métodos de dilución y de dinamización utilizados.

f) Información sobre la estabilidad del medica-mento.

g) Pruebas preclínicas o justificación de su ausencia.h) Documentación bibliográfica, acompañada de un

informe de experto, que demuestre la seguridad del medicamento.

2. En caso de que se solicite el registro simplificado de un medicamento homeopático que haya sido regis-trado como tal en otros Estados miembros se aplicará el procedimiento de reconocimiento mutuo, cuya solicitud deberá observar lo establecido en el artículo 16.4.

3. El plazo máximo para la notificación de la resolu-ción del procedimiento será de 6 meses desde el día siguiente a la fecha de la presentación de una solicitud válida. En caso contrario, se entenderá desestimada la solicitud, pudiéndose interponer los recursos administra-tivos y contencioso-administrativos que resulten proce-dentes.

Artículo 58. Etiquetado de los medicamentos homeopá-ticos.

1. El etiquetado y, en su caso, el prospecto de los medicamentos homeopáticos con indicación terapéutica, se ajustarán a las disposiciones generales relativas al eti-quetado y prospecto contemplados en el presente real decreto y a las disposiciones particulares que se adopten reglamentariamente.

2. El etiquetado y, en su caso, el prospecto de los medicamentos homeopáticos sin indicación terapéutica aprobada, deben incluir, obligatoriamente, los siguientes datos:

a) Denominación científica de la cepa o cepas seguida del grado y tipo de dilución empleando los símbolos de la farmacopea utilizada; si el medicamento homeopático se compone de varias cepas, la denominación científica de las mismas, con su grado de dilución en el etiquetado, podrá completarse por un nombre de fantasía.

b) Nombre y dirección del titular de la autorización sanitaria y, en su caso, del fabricante.

c) Forma y vía de administración.d) Fecha de caducidad expresada claramente (mes y

año). Además, los medicamentos con una estabilidad reducida después de su reconstitución, dilución o su aper-tura, indicarán el tiempo de validez de la preparación reconstituida, diluida o tras su apertura e incluirán un recuadro para su consignación por los usuarios.

e) Forma farmacéutica.f) Contenido del envase de venta, en peso, volumen

o unidades de administración.g) Precauciones particulares de conservación, en su

caso.h) Advertencias especiales, cuando el medicamento

las requiera.i) Lote de fabricación.j) Código Nacional del Medicamento.k) La leyenda «Medicamento homeopático sin indi-

caciones terapéuticas aprobadas».l) Una advertencia que aconseje al usuario que con-

sulte a un médico si los síntomas persisten.

SECCIÓN 6.ª GASES MEDICINALES

Artículo 59. Autorización de comercialización de los gases medicinales.

Los gases medicinales se autorizan conforme a lo dis-puesto en el presente real decreto, teniendo en cuenta las siguientes especificidades:

1. Deberán cumplir con las características técnicas de calidad exigidas en la Real Farmacopea Española, en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en otras farmaco-peas oficiales de los Estados miembros de la Unión Euro-pea o de otro país, al que el Ministerio de Sanidad y Con-sumo reconozca unas exigencias de calidad equivalentes a las referidas farmacopeas.

2. Los gases medicinales que contengan el mismo componente con calidades ajustadas a farmacopeas dife-rentes, serán considerados productos distintos a efectos de su autorización de comercialización.

3. Cualquier otro gas medicinal que se pretenda uti-lizar con finalidad terapéutica antes de estar reconocido por alguna farmacopea de las previstas en el apartado 1 de este artículo será sometido, a efectos de la autoriza-ción de comercialización, a la evaluación de su calidad, seguridad y eficacia.

Artículo 60. Condiciones particulares.

Con carácter excepcional y para la atención de sus pacientes, los centros sanitarios podrán solicitar a un laboratorio farmacéutico debidamente autorizado, la fabricación de una composición distinta de las autoriza-das cuando se cumplan las siguientes condiciones:

a) Que obedezca a la prescripción escrita y motivada de un médico para un paciente concreto.

b) Que se empleen en su elaboración gases medici-nales cuyas especificaciones estén descritas en las farma-copeas previstas en el apartado 1 del artículo anterior y en concentraciones distintas de las autorizadas.

c) Que la elaboración se efectúe con las mismas garantías de calidad que los productos autorizados.

d) Que en el etiquetado del envase se consigne, como mínimo, la composición porcentual, la identifica-ción del prescriptor y del centro asistencial en el que se utilizará, el código de identificación del paciente, la razón social del laboratorio fabricante, el director técnico del laboratorio fabricante, la fecha de caducidad y las condi-ciones de conservación, si proceden, y el número de pro-tocolo de fabricación y control.

El laboratorio deberá notificar dicha circunstancia a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios en el plazo máximo de quince días a partir de la recepción de la solicitud, y archivará la petición escrita del prescriptor junto con el protocolo de fabricación y el certi-ficado de liberación del producto.

Artículo 61. Suministro, entrega o dispensación.

1. Durante el transporte de los gases medicinales licuados a los depósitos de almacenamiento de centros hospitalarios, otros centros asistenciales, o centros de investigación o experimentación, se acompañará un certi-ficado firmado y fechado donde consten los datos del eti-quetado, que estará a disposición de las autoridades sanitarias. El destinatario archivará un ejemplar de la cer-tificación por envío.

2. El suministro de los gases medicinales licuados para uso humano, de conformidad con lo dispuesto en el apartado 2 del artículo 52 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, podrá realizarse conforme determinen las autoridades

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sanitarias competentes, observándose las necesarias medidas de seguridad y calidad en la aplicación de los gases medicinales por los centros sanitarios o asistencia-les correspondientes.

3. La entrega directa a los pacientes en los casos de terapia a domicilio exigirá la presentación de la corres-pondiente orden médica debidamente cumplimentada por el facultativo prescriptor. Las condiciones específi-cas de dispensación se desarrollarán reglamentaria-mente.

CAPÍTULO V

Obligaciones del titular del medicamento

Artículo 62. Obligaciones del titular de la autorización.

El titular de la autorización de un medicamento está obligado a respetar las normas sobre farmacovigilancia y, durante la vigencia de la autorización de comercializa-ción a:

1. Observar las condiciones en las que se concedió la autorización de comercialización, además de las obli-gaciones generales que señala la legislación vigente, así como las de cualquier modificación de las condicio-nes de la autorización establecidas en el capítulo siguiente, incluidas las de los procedimientos de fabri-cación y de control. En ningún caso las modificaciones de las condiciones de autorización podrán realizarse sin autorización.

2. Respetar la continuidad en el servicio. El titular de la autorización de comercialización tiene obligación de tener abastecido el mercado de los medicamentos autori-zados.

3. Mantener permanente actualización el expediente. El titular de la autorización deberá presentar los informes periódicos de seguridad establecidos reglamentaria-mente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad y en particular la información dirigida a los profesionales incluida en la ficha técnica del medicamento y la información del prospecto garanti-zando la adecuada comprensión del mismo.

4. Contribuir al adecuado conocimiento del medica-mento y promover su uso racional. El titular de la autori-zación está obligado a poner a disposición pública, en particular de los profesionales sanitarios la información actualizada de la ficha técnica del medicamento con la información legalmente establecida, así como a hacer públicos los resultados de los ensayos clínicos, indepen-dientemente del resultado favorable o no de sus conclu-siones.

5. Colaborar en los programas de control, garantizar la adecuación de los productos en el mercado e informar de cualquier posible retirada de lotes del mercado. El titu-lar de la autorización de un medicamento deberá comuni-car a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a las Comunidades Autónomas y a las autori-dades de todos los países donde se haya distribuido, con la rapidez adecuada a cada caso y exponiendo los moti-vos, toda acción emprendida para retirar un lote del mer-cado.

6. Participar en sistemas que garanticen la recogida de los residuos de medicamentos que se generen en los domicilios.

7. Cualquier otra obligación legal o reglamentaria-mente establecida.

CAPÍTULO VI

Modificaciones de las condiciones de autorización de medicamentos

Artículo 63. Modificaciones de las condiciones de autori-zación del medicamento.

1. Las modificaciones de las condiciones de autoriza-ción de los medicamentos están sujetas a autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios en los términos que se establecen a continuación.

2. Estas modificaciones se clasifican en:

a) modificaciones de importancia menor que se divi-den en modificaciones tipo IA y modificaciones tipo IB.

b) modificaciones de importancia mayor: tipo II.

3. Se consideran modificaciones de importancia menor las que aparecen tipificadas como tales en el Reglamento (CE) 1084/2003 de la Comisión, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veteri-narios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

4. Se consideran modificaciones de importancia mayor las que no estén tipificadas como modificaciones de importancia menor de acuerdo con lo establecido en el apartado anterior.

5. De acuerdo con lo establecido en el Reglamento (CE) 1084/2003, de 3 de junio, no se considerará modifica-ción de las condiciones de autorización de un medica-mento las extensiones de línea de las autorizaciones de comercialización del mismo, los cuales requerirán una nueva autorización de comercialización.

6. No se admitirán modificaciones durante la trami-tación de las solicitudes de autorización de comercializa-ción, excepto las impuestas de oficio por la Agencia Espa-ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios y/o por la Comisión Europea.

7. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, notificará a la Agencia Europea de Medica-mentos las resoluciones de modificaciones de las autori-zaciones que se consideren relevantes.

Artículo 64. Procedimiento para las modificaciones de importancia menor.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia menor se regirá, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios.

2. En las solicitudes de modificación tipo IA, la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, verificará que se ajusta al grupo tipificado como IA y que la documentación presentada cumple lo previsto para la modificación de que se trate.

En el plazo máximo de treinta días, a contar desde el día siguiente a la presentación de la solicitud, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios notifi-cará al interesado que su solicitud ha sido aceptada, y éste procederá a su implementación. En caso contrario, se denegará dicha solicitud, mediante resolución moti-vada. Al notificarse las resoluciones se expresarán los recursos que procedan contra ellas de acuerdo con lo pre-visto en las normas aplicables al caso.

3. En las modificaciones tipo IB, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios verificará que se ajusta al grupo tipificado como IB y que la documentación

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presentada cumple lo previsto para la modificación de que se trate.

En el plazo de quince días, a contar desde el día siguiente a la presentación de la solicitud, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comu-nicará al interesado su admisión a trámite o, en su caso, solicitará la subsanación de la solicitud.

En caso de admisión a trámite de la solicitud, en el plazo de 30 días a contar desde el día siguiente a la comu-nicación al interesado prevista en el párrafo anterior, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios emitirá y notificará la resolución autorizando la modi-ficación solicitada, o propuesta de resolución de denega-ción de la solicitud con el correspondiente trámite de audiencia, transcurrido el cual se dictará y notificará mediante resolución motivada. Al notificarse las resolu-ciones se expresarán los recursos que procedan contra ellas de acuerdo con lo previsto en las normas aplicables al caso.

Artículo 65. Procedimiento para las modificaciones de importancia mayor.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia mayor se regirá, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios.

2. En las modificaciones de importancia mayor o tipo II la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, verificará que la documentación presentada se ajusta a la modificación que se pretende implementar.

En el plazo de quince días, a contar desde el día siguiente a la presentación de la solicitud, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comu-nicará al interesado su admisión a trámite o, en su caso, solicitará la subsanación de la solicitud.

3. En caso de admisión a trámite de la solicitud, en el plazo de 90 días a contar desde el día siguiente a la comu-nicación al interesado, prevista en el párrafo anterior, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios notificará la resolución autorizando o denegando la modificación solicitada, con indicación de los recursos que contra la misma procedan.

En cualquier momento del procedimiento anterior a la resolución, la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios podrá solicitar información o documen-tación complementaria al interesado, quedando suspen-dido el cómputo del plazo previsto para la resolución, durante un plazo no superior a 60 días.

Artículo 66. Modificaciones especiales.

Tendrán la consideración de modificaciones especia-les las siguientes:

1. Modificaciones urgentes por razones de seguridad.

Cuando se tenga conocimiento de una nueva informa-ción que indique un riesgo importante para la salud pública asociada al uso del medicamento o tenga un impacto relevante en la seguridad del mismo, se podrá realizar un cambio provisional de la información del medicamento que afectará especialmente a algunos de los siguientes datos de la ficha técnica: indicaciones, posología, contraindicaciones o advertencias, precaucio-nes especiales de empleo y reacciones adversas.

Para ello, se seguirán los procedimientos específicos establecidos en la normativa de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

2. Modificación anual para las vacunas de la gripe humana.

a) Las modificaciones generales que puedan afectar a las vacunas de la gripe humana, se regirán por lo pre-visto en el articulo 65.

b) En el caso particular de la solicitud de adecuación de las cepas a las recomendaciones anuales establecidas por la Organización Mundial de la Salud, se seguirá el procedimiento establecido para las modificaciones de importancia mayor, con las especificidades documentales para la vacuna de la gripe, emitiéndose resolución en el plazo máximo de 60 días.

3. Modificación de la autorización por razones de interés general.

a) La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios por razones de interés público, defensa de la salud o seguridad de las personas, podrá modificar las condiciones de dispensación y/o prescripción de un medi-camento.

b) Este procedimiento se tramitará con audiencia al interesado y el plazo máximo para la notificación de la resolución será de 90 días. Asimismo será preceptivo el dictamen del Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano.

c) En caso de que el procedimiento se base en moti-vos de seguridad del medicamento, el procedimiento se tramitará de acuerdo con lo establecido en la normativa específica sobre farmacovigilancia.

Artículo 67. Cambio de titular del medicamento.

1. El cambio de titular de la autorización de comer-cialización del medicamento está sometido a autorización por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios.

2. Las modificaciones de la autorización del medica-mento que sean consecuencia del cambio de titular, se regirán por el procedimiento establecido para las modifi-caciones.

CAPÍTULO VII

Procedimientos para la suspensión y revocación de la autorización

Artículo 68. Causas de suspensión y revocación.

1. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios, podrá acordar la suspensión o revocación de la autorización de un medicamento cuando:

a) El medicamento no tenga la composición cuanti-tativa o cualitativa autorizada o cuando se incumplan las garantías de calidad o cuando no se ejecuten los contro-les de calidad exigidos.

b) Con base en los datos de seguridad, el medica-mento tenga, en las condiciones habituales de uso, una relación beneficio/riesgo desfavorable.

c) El medicamento resulte no ser terapéuticamente eficaz.

d) Los datos e informaciones contenidos en la docu-mentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia.

e) Por cualquier otra causa, suponga un riesgo previsi-ble para la salud o seguridad de las personas o animales.

f) En cualquier otro caso en el que la Agencia Euro-pea de Medicamentos, así lo hubiera acordado.

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45669

Artículo 69. Procedimiento de suspensión y revocación de oficio.

1. La Agencia Española del Medicamento y Produc-tos Sanitarios podrá suspender o revocar la autorización de un medicamento, por las causas previstas en el artículo anterior. En el supuesto de la suspensión de la autoriza-ción de comercialización, esta no interrumpirá el plazo previsto en los apartados 3 y 4 del artículo 28.

2. El procedimiento se incoará mediante acuerdo de iniciación y audiencia al interesado, trámite tras el que se dictará resolución que se notificará al interesado en el plazo máximo de seis meses, indicando los recursos pro-cedentes. En el caso de que los motivos de la suspensión o revocación sean los señalados en los apartados b), d) o e) y conciernan a la seguridad del medicamento, se seguirán los procedimientos establecidos en la normativa de farma-covigilancia de medicamentos de uso humano.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios notificará a la Agencia Europea de Medica-mentos las resoluciones de suspensión y revocación de las condiciones de la autorización que se consideren rele-vantes.

Artículo 70. Procedimiento de suspensión y revocación a instancia de parte.

1. Cuando el titular de una autorización de un medi-camento pretenda suspender o cesar la comercialización del mismo, deberá notificar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, al menos dos meses antes de la fecha en la que tenga previsto cesar en la comercialización del medicamento, motivando esa soli-citud. En el supuesto de la suspensión de la autorización de comercialización, esta no interrumpirá el plazo pre-visto en los apartados 3 y 4 del artículo 28.

2. No obstante lo anterior, cuando concurran razo-nes de salud o de interés sanitario, como en el supuesto de originarse laguna terapéutica, ya sea en el mercado en general o en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendrá la validez de la autori-zación y exigirá la comercialización efectiva del medica-mento.

CAPÍTULO VIII

Procedimientos comunitarios

Artículo 71. Definiciones y requisitos generales de los procedimientos comunitarios.

1. Se entiende por reconocimiento mutuo, el proce-dimiento comunitario establecido para la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro cuando el medicamento ya ha sido evaluado y autorizado en alguno de los Estados miembros.

2. Se entiende por descentralizado, el procedimiento comunitario establecido para la concesión de una autori-zación de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro cuando el medicamento no disponga de una autorización en ningún Estado miembro de la Unión Europea en el momento de la solicitud.

3. Ambos procedimientos exigen al solicitante pre-sentar una solicitud basada en un expediente idéntico en todos los Estados miembros implicados en el procedi-miento. El expediente incluirá la información y documen-tos referidos en los artículos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y anexo II.

Los documentos presentados incluirán una lista de los Estados miembros afectados por la solicitud.

Artículo 72. Procedimiento de reconocimiento mutuo.

1. Cuando el titular de un medicamento ya autori-zado en España pretenda solicitar la autorización del mismo en otro u otros Estados miembros, España podrá actuar como Estado miembro de referencia en el procedi-miento.

2. En el caso de que España actúe como Estado miembro de referencia, el titular de la autorización de comercialización solicitará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios que elabore un informe de evaluación del medicamento o que actualice el informe de evaluación existente para ese medica-mento.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios elaborará o actualizará dicho informe en el plazo de 90 días a partir de la recepción de una solicitud válida.

4. El informe de evaluación, así como la ficha técnica del medicamento autorizado, el etiquetado y el prospecto, se enviarán a los Estados miembros afectados y al solici-tante.

5. En un plazo de 90 días a partir de la recepción de los documentos a que se refiere el apartado anterior, los Estados miembros concernidos aprobarán los documen-tos remitidos por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a la que informarán de su acepta-ción. La Agencia garantizará el acuerdo general y finali-zará el procedimiento e informará de ello al solicitante. En el plazo de 30 días, todos los Estados miembros implica-dos deberán resolver de conformidad con el acuerdo general.

6. Cuando se presente ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento autorizado en otro Estado miembro, se le aplicará el pro-cedimiento de reconocimiento mutuo, entendiéndose que España es Estado miembro concernido en el procedi-miento. En este caso se aplicará el procedimiento descrito anteriormente, a partir de la documentación remitida por el Estado miembro que actúe como Estado miembro de referencia, de acuerdo con lo dispuesto en el apartado anterior.

Artículo 73. Procedimiento descentralizado.

1. Cuando se pretenda conseguir una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro, el solicitante deberá pedir a uno de ellos que actúe como Estado miembro de referencia.

2. Cuando España actúe como Estado miembro de referencia, la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios preparará un proyecto de informe de evaluación, un proyecto de ficha técnica y un proyecto de etiquetado y prospecto, en un plazo de 120 días a partir de la recepción de una solicitud válida, y los enviará al resto de los Estados miembros afectados y al solicitante.

3. En un plazo de 90 días, a partir de la recepción de los documentos a que se refiere el apartado anterior, los Estados miembros concernidos aprobarán los documen-tos remitidos por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, informándola de su aceptación. La Agencia garantizará el acuerdo general y finalizará el pro-cedimiento e informará de ello al solicitante. En el plazo de 30 días todos los Estados miembros implicados debe-rán resolver de conformidad con el acuerdo general.

4. Cuando en un procedimiento descentralizado sea otro Estado el que actúe como Estado miembro de refe-rencia, estando España implicada como Estado concer-nido, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios aplicará el procedimiento descrito anterior-mente, a partir de la documentación remitida por el

45670 Miércoles 7 noviembre 2007 BOE núm. 267

Estado miembro de referencia, de acuerdo con lo dis-puesto en el apartado anterior.

Artículo 74. Discrepancia en las decisiones y procedi-miento de arbitraje.

1. Cuando en un procedimiento comunitario España, como estado miembro concernido, no pueda aprobar en el plazo de 90 días previsto en los artículos 72.5 y 73.3 el informe de evaluación, el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto por considerar que existe un riesgo potencial grave para la salud pública, motivará su decisión de forma detallada y comunicará sus razones al Estado miembro de referencia así como a los demás Estados Miembros concernidos y al solici-tante.

2. En el caso de que sea España estado miembro de referencia y reciba una comunicación de desacuerdo de otro Estado Miembro, la Agencia Española de Medica-mentos y Productos Sanitarios comunicará el desacuerdo a los demás Estados miembros concernidos y al solici-tante.

Asimismo, comunicará inmediatamente los motivos de desacuerdo al Grupo de Coordinación, para examinar las cuestiones relacionadas con la autorización de comer-cialización de medicamentos en dos o más Estados miembros.

3. Todos los Estados miembros implicados en el pro-cedimiento procurarán ponerse de acuerdo en el marco del Grupo de coordinación, sobre las medidas que deban adoptarse. Ofrecerán al solicitante la posibilidad de emitir consideraciones oralmente o por escrito.

Si en el plazo de 60 días a partir de la comunicación al grupo de coordinación, los Estados miembros llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia, en su caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios, garantizará el acuerdo general y finalizará el procedi-miento e informará de ello al solicitante.

4. Si en el plazo establecido en el apartado anterior los Estados miembros no llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia, en su caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, informará a la Agencia Europea de Medicamentos con el fin de iniciar el procedimiento de arbitraje, remitiendo una descripción pormenorizada de las cuestiones sobre las que los Esta-dos miembros no han podido alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se enviará al solicitante una copia de esta información, el cual deberá remitir sin demora una copia del expediente a la Agencia Europea de Medicamentos.

5. No obstante lo anterior, en el caso de que la Agen-cia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios haya aprobado el informe de evaluación, la ficha técnica, el etiquetado y el prospecto, podrá, a petición del solici-tante, autorizar la comercialización del medicamento pre-via a la decisión de la Comisión Europea. En este caso la autorización se concederá a reserva del resultado del refe-rido procedimiento de arbitraje.

Artículo 75. Armonización de las autorizaciones comuni-tarias.

1. Cuando un mismo medicamento haya sido objeto de diferentes solicitudes de autorización y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, suspensión o revocación, España, cualquier Estado miembro, la Comisión, el solici-tante o titular de la autorización podrá dirigirse al Comité de Medicamentos de uso humano de la Agencia Europea de Medicamentos a fin de que se aplique el procedimiento de arbitraje.

2. A fin de fomentar la armonización de los medica-mentos autorizados en la Unión Europea, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios remi-tirá anualmente al Grupo de coordinación una lista de los medicamentos para los cuales considere que deben ela-borarse fichas técnicas armonizadas. Este Grupo de coor-dinación tendrá en cuenta las diferentes propuestas pre-sentadas por todos los Estados miembros y remitirá una lista a la Comisión Europea para su armonización.

Artículo 76. Decisiones de interés comunitario.

1. En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Unión Europea, cualquier Estado miem-bro, en su caso la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, la Comisión, el solicitante o el titu-lar de la autorización recurrirán al Comité de Medicamen-tos de Uso Humano de la Unión Europea para que aplique el procedimiento de arbitraje antes de que se adopte una decisión sobre una solicitud de autorización, sobre una suspensión o revocación de una autorización o de cual-quier otra modificación, especialmente para los casos relativos a nueva información de seguridad basada en la farmacovigilancia del medicamento. A dicha petición deberá acompañarse toda la información disponible.

De lo anterior, se informará al solicitante o al titular de la autorización cuando la Comisión o cualquier Estado miembro recurra al Comité de Medicamentos de uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos.

2. Cuando el recurso al Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos se refiera a una serie de medicamentos o a una categoría terapéutica, la Agencia Europea de Medicamentos podrá limitar el procedimiento a una parte específica de la auto-rización.

3. Cuando la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios considere que la modificación de los términos de una autorización de comercialización conce-dida según lo dispuesto en el presente capítulo, o su sus-pensión o retirada, son necesarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto a la Agencia Euro-pea de Medicamentos para que se adopte una decisión comunitaria.

4. En casos excepcionales, cuando sea indispensa-ble una acción urgente para proteger la salud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá suspender la comercialización y la utilización en España del medicamento de que se trate. Esta medida será comu-nicada al día siguiente a la Comisión y a los demás Esta-dos miembros.

Disposición adicional primera. Aplicación a otros medi-camentos fabricados industrialmente.

El presente real decreto se aplicará, en lo que no se establezca en su norma específica, a los medicamentos con sustancias psicoactivas con potencial adictivo.

Disposición adicional segunda: Aplicación del Regla-mento (CE) n.º 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medi-camentos para uso pediátrico.

Lo regulado en el presente real decreto será de apli-cación a los medicamentos de uso pediátrico, sin perjui-cio de lo establecido en el Reglamento (CE) n.º 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciem-bre de 2006, sobre medicamentos para uso pediátrico.

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45671

Disposición transitoria primera. Aplicación de periodos de protección de datos.

De conformidad con la disposición transitoria primera de la Ley 29/2006, el periodo de exclusividad de datos establecido en el artículo 7.2 y 7.3 de este real decreto se aplicará solamente a los medicamentos de referencia que hayan presentado una solicitud de autorización después del 1 de noviembre de 2005. Los períodos de exclusividad de datos de los medicamentos de referencia para los que se ha presentado una solicitud de autorización antes del 1 de noviembre de 2005 serán los que regían con anteriori-dad a la entrada en vigor de la ley 29/2006, otorgándose las siglas EFG siempre que hayan transcurrido 10 años desde la autorización en España del medicamento de referencia o esté autorizado como medicamento genérico en otro país de la Unión Europea.

Disposición transitoria segunda. Renovación de autori-zaciones de medicamentos.

Los medicamentos autorizados a la entrada en vigor de la Ley 29/2006, de 26 de julio, deberán proceder a su renovación en la fecha que les corresponda. A partir de dicha renovación les será de aplicación lo dispuesto en la normativa vigente en relación con los informes periódi-cos de seguridad.

Disposición transitoria tercera. Plazo de adecuación del etiquetado y prospecto.

1. Los titulares de una autorización de comercializa-ción deberán solicitar las modificaciones correspondien-tes al etiquetado y prospecto, según las previsiones con-tenidas en el capítulo III, a la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.

2. Con carácter general la adecuación del etiquetado y prospecto de los medicamentos se deberá realizar con la solicitud de cualquier modificación de tipo II, excepto aquellas modificaciones que afecten exclusivamente a la calidad del medicamento y, en todo caso, con cualquier modificación que afecte al etiquetado y prospecto, así como con las modificaciones que se encuentren pendien-tes de aprobación.

3. En caso de no haberse realizado ninguna de las modificaciones contempladas en los apartados anterio-res, se procederá a su solicitud junto con la solicitud de renovación. En todo caso, se deberá solicitar la modifica-ción correspondiente para adecuar su etiquetado y pros-pecto siempre antes de haber transcurrido cinco años desde la entrada en vigor de la Ley 29/2006, de 26 de julio.

Disposición transitoria cuarta. Aplicación del Capítulo III sobre etiquetado y prospecto a las solicitudes en trá-mite.

El Capítulo III del mismo será aplicable a las solicitu-des de autorización de comercialización que estén en trá-mite, así como a las modificaciones de los medicamentos de uso humano elaborados industrialmente y a los medi-camentos que se encuentren en situación de suspensión temporal. No obstante, lo dispuesto en el artículo 36.3 de este reglamento, podrá ser cumplimentado como docu-mentación adicional antes de la resolución de la solicitud o, como máximo, seis meses después de concedida la autorización, mediante la modificación correspondiente.

Disposición transitoria quinta. Conservación de órganos para transplantes.

Las soluciones para la conservación de órganos reco-gidos en la disposición adicional séptima de la Ley 29/2006, de 26 de julio, que estuvieran comercializadas en España a la entrada en vigor de la misma, podrán conti-nuar comercializándose hasta la resolución del expe-diente y a resultas del mismo, si dentro del año siguiente a la entrada en vigor del presente real decreto se presenta en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios la solicitud de autorización correspondiente.

Disposición transitoria sexta. Medicamentos homeopá-ticos.

1. Los medicamentos homeopáticos acogidos a la disposición transitoria segunda del Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los medicamentos homeopáticos de uso humano de fabrica-ción industrial, deberán adecuarse a las previsiones de este real decreto, conforme a lo previsto en los apartados siguientes.

2. Los titulares de medicamentos afectados por la dis-posición transitoria segunda del Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, deberán comunicar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios su intención de adecuarse al presente real decreto.

La comunicación deberá producirse en el plazo de tres meses desde la entrada en vigor de la orden por la que el Ministerio de Sanidad y Consumo determinará los requi-sitos mínimos y procedimiento para la comunicación, debiéndose abonar la tasa prevista en el apartado 3.7 del artículo 111 de la Ley 29/2006, de 26 de julio.

Transcurrido dicho plazo, los medicamentos acogidos a la Disposición transitoria segunda del Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, para los que no se hubiera comunicado su intención de adecuarse, conforme a lo establecido en este apartado, no podrán ser comercializa-dos, debiendo ser retirados del mercado.

3. La Agencia Española de Medicamentos y Produc-tos Sanitarios fijará un calendario para que los titulares de los medicamentos homeopáticos que hubieran realizado la comunicación prevista en el apartado anterior presen-ten las solicitudes y documentación necesaria para ade-cuar su situación provisional y evaluar la relación beneficio/riesgo del producto. Dicha solicitud habrá de acompañarse del abono de la tasa del punto 3.5 ó 3.6 del artículo 111 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, según corres-ponda.

4. En todo caso, respecto de los medicamentos homeopáticos que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios considere de revisión prioritaria para garantizar la adecuada relación beneficio/riesgo, el procedimiento de adecuación previsto en esta disposi-ción transitoria deberá finalizar en el plazo de un año a contar desde la entrada en vigor de la orden mencionada en el apartado 2.

Disposición transitoria séptima. Medicamentos a base de plantas medicinales.

1. Los medicamentos tradicionales a base de plantas que actualmente se comercializan al amparo de la Orden Ministerial de 3 de octubre de 1973, por la que se establece el registro especial para los preparados de especies vegetales medicinales, podrán adecuarse a las previsiones de este real decreto, antes del 30 de abril de 2011. Finalizado el periodo de adecuación, todas las autorizaciones concedidas o registros practicados conforme a la Orden de 1973 quedarán sin efecto, quedando prohibida la comercialización como medi-camentos, sin perjuicio de que las plantas tradicionalmente

45672 Miércoles 7 noviembre 2007 BOE núm. 267

consideradas como medicinales cualquiera que sea su forma de presentación siempre que no tengan la consideración de medicamento y se ofrezcan sin referencia a propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas, puedan venderse libremente, en los términos del artículo 51.2 y 3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

2. Las solicitudes de autorización o registro de medi-camentos tradicionales a base de plantas a las que se refiere esta disposición, deberán ser presentadas en el plazo máximo de tres años a contar desde la entrada en vigor de este real decreto.

Disposición derogatoria única. Derogación normativa.

Quedan derogadas cuantas disposiciones de igual o inferior rango se opongan a lo establecido en este real decreto y en particular:

a) Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, sobre eva-luación, autorización, registro y condiciones de dispensa-ción de especialidades farmacéuticas de uso humano fabricadas industrialmente.

b) Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medica-mentos de uso humano.

c) Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmunológicos de uso humano.

d) Real decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano.

e) Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiofármacos de uso humano.

f) Real Decreto 2730/1981, de 19 de octubre, sobre características y registro de las especialidades farmacéu-ticas publicitarias.

g) Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, que regula los medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial.

h) Real Decreto 1800/2003, de 26 de diciembre, que regula los gases medicinales, con excepción de lo relativo a los medicamentos de uso veterinario.

i) Orden ministerial de 3 de octubre de 1973, por la que se establece el registro especial para los preparados de especies vegetales medicinales.

j) Artículos 28 y 29 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.

Disposición final primera. Legislación sobre productos farmacéuticos.

Este real decreto se dicta al amparo del artículo 149.1.16 de la Constitución Española, que atribuye al Estado competencia exclusiva en materia de legislación sobre productos farmacéuticos.

Disposición final segunda. Incorporación de derecho de la Unión Europea.

Mediante este real decreto se incorpora al derecho español la Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por la que se modi-fica la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano, y la Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por la que se modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plantas, la Directiva 2001/83/CE.

Disposición final tercera. Desarrollo normativo.

Se autoriza al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar cuantas disposiciones sean necesarias para la apli-cación y desarrollo de este real decreto, así como para actualizar sus anexos conforme al avance de los conoci-mientos científicos y técnicos de acuerdo con las orienta-ciones y directrices de la Unión Europea.

Disposición final cuarta. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Dado en Madrid, el 11 de octubre de 2007.

JUAN CARLOS R.

El Ministro de Sanidad y Consumo,

BERNAT SORIA ESCOMS

ANEXO I

Normas y protocolos analíticos, farmacotoxicológicos y clínicos relativos a la realización de pruebas de

medicamentos

ÍNDICE

Introducción y principios generales.Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados

de autorización de comercialización.

1. Módulo 1: Información administrativa.

1.1 Índice.1.2 Formulario de solicitud.1.3 Resumen de las características del producto, eti-

quetado y prospecto.

1.3.1 Resumen de las características del producto.1.3.2 Etiquetado y prospecto.1.3.3 Bocetos y muestras.1.3.4 Resúmenes de las características del producto

ya aprobados en el Estado miembro.

1.4 Información acerca de los expertos.1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de

solicitudes.1.6 Evaluación del riesgo para el medio ambiente.

2. Módulo 2: Resúmenes.

2.1 Índice general.2.2 Introducción.2.3 Resumen global de la calidad.2.4 Visión general de la parte no clínica.2.5 Visión general de la parte clínica.2.6 Resumen no clínico.2.7 Resumen clínico.

3. Módulo 3: Información química, farmacéutica y biológica para medicamentos que contengan sustancias activas químicas y/o biológicas.

3.1 Formato y presentación.3.2 Contenido: principios y requisitos básicos.

3.2.1 Principio(s) activo(s).

3.2.1.1 Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas.

3.2.1.2 Proceso de fabricación del principio o princi-pios.

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45673

3.2.1.3 Caracterización del principio o principios acti-vos.

3.2.1.4 Control de la sustancia o sustancias activas3.2.1.5 Estándares o materiales de referencia3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio

activo.3.2.1.7 Estabilidad de la sustancia o sustancias acti-

vas.

3.2.2 Producto terminado.

3.2.2.1 Descripción y composición del producto ter-minado.

3.2.2.2 Desarrollo farmacéutico.3.2.2.3 Proceso de fabricación del producto termi-

nado.3.2.2.4 Control de los excipientes.3.2.2.5 Control del producto terminado.3.2.2.6 Estándares o materiales de referencia.3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.

4. Módulo 4: Informes no clínicos.

4.1 Formato y presentación.4.2 Contenido: principios y requisitos básicos

4.2.1 Farmacología.4.2.2 Farmacocinética.4.2.3 Toxicología.

5. Módulo 5: Informes de estudios clínicos.

5.1 Formato y presentación.5.2 Contenido: principios y requisitos básicos

5.2.1 Informes de estudios biofarmacéuticos5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocinética

mediante biomateriales humanos5.2.3 Informes de estudios de farmacocinética

humana.5.2.4 Informes de estudios de farmacodinámica

humana.5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguri-

dad.

5.2.5.1 Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada.

5.2.5.2 Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estu-dios y otros informes de estudios clínicos.

5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comer-cialización.

5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.

ParteII: Expedientes de autorización de comercializa-ción y requisitos específicos.

1. Uso médico suficientemente comprobado.2. Medicamentos esencialmente similares.3. Información adicional exigida en situaciones

específicas.4. Medicamentos biológicos similares.5. Medicamentos de combinación fija.6. Documentación para las solicitudes de autoriza-

ción en circunstancias excepcionales.7. Solicitudes mixtas de autorización de comerciali-

zación.

Parte III: Medicamentos especiales.

1. Medicamentos biológicos.

1.1 Medicamentos derivados del plasma.1.2 Vacunas.

2. Radiofármacos y precursores.

2.1 Radiofármacos.2.2 Precursores radiofarmacéuticos con fines de

marcado radiactivo.

3. Medicamentos homeopáticos.4. Medicamentos a base de plantas.5. Medicamentos huérfanos.

ParteIV: Medicamentos de terapia avanzada.

1. Medicamentos de terapia génica (de origen humano y xenogénicos).

1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia génica.

1.2 Requisitos específicos relativos al módulo 3.

2. Medicamentos de terapia celular somática (de ori-gen humano y xenogénicos).

3. Requisitos específicos de los medicamentos de tera-pia génica y terapia celular somática (de origen humano y xenogénicos) en relación con los módulos 4 y 5.

3.1 Módulo 4.3.2 Módulo 5.

3.2.1 Estudios de farmacología humana y eficacia.3.2.2 Seguridad.

4. Declaración específica sobre medicamentos de xenotransplante.

INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES

1. Los datos y la documentación que han de acompa-ñar a toda solicitud de autorización de comercialización con arreglo a la Sección 1.ª del Capitulo II del presente real decreto deberán presentarse según los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientacio-nes publicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Unión Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentación y contenido del expediente, Docu-mento Técnico Común (DTC).

2. Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el módulo 1 recoge los datos administra-tivos específicos para la Comunidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la calidad, clíni-cos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química, farmacéutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos; y el módulo 5 contiene los informes de estu-dio clínico. En dicha presentación se aplica un formato común para todas las regiones de la Conferencia Interna-cional sobre Armonización (International Conference on Harmonization, ICH): la Unión Europea, Estados Unidos y Japón. Los cinco módulos mencionados han de presen-tarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen pormenorizada-mente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explica-tiva para los solicitantes.

3. La presentación del DTC de la Unión Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o abreviada. También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofár-macos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etcétera.

4. Al constituir el expediente de solicitud de autoriza-ción de comercialización, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices científicas sobre cali-dad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comité de medicamentos de uso humano farmacéuticas y publicadas por la Agencia

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Europea de Medicamentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos de la Unión Europea.

5. Por lo que respecta a la parte de calidad (química, farmacéutica y biológica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monografías, incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea europea y de la Real Farmacopea Española.

6. El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autoriza-ción de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad de su fabricación industrial y con los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publicados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Unión Europea, volumen 4.

7. Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la evaluación del medicamento corres-pondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto.

En concreto, deberán ofrecerse todos los datos perti-nentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmaco-toxicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacio-nados con indicaciones terapéuticas no cubiertas por la solicitud.

8. Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Unión Europea deberán ajustarse a los requisitos que figu-ran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposicio-nes legales, reglamentarias y administrativas de los Esta-dos miembros sobre la aplicación de las buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medica-mentos de uso humano y en España al Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensa-yos clínicos con medicamentos. Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud, los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión Europea relaciona-dos con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero. Deberán llevarse a cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaración de Helsinki.

9. Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo por el que se esta-blecen los principios buenas prácticas de laboratorio y su aplicación en la realización de estudios no clínicos sobre sustancias y productos químicos, sobre inspección y veri-ficación de buenas prácticas de laboratorio.

10. Las pruebas realizadas con animales han de lle-varse a cabo de acuerdo con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre Protección de los Animales Utili-zados para Experimentación y otros Fines Científicos.

11. Con el fin de hacer un seguimiento de la evalua-ción de beneficios/riesgos, deberá presentarse a la autori-dad competente toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigi-lancia. Una vez concedida la autorización de comercializa-ción, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n.º 1084/2003 y (CE) n.º 1085/2003 de la Comisión, así como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Unión Europea.

El presente anexo se divide en cuatro partes:

En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de características del producto, el etiquetado, el prospecto y los requisitos de presentación de las solicitu-des normalizadas (módulos 1 a 5).

En la parte II se exponen las excepciones que se apli-carán a las «solicitudes específicas», a saber: uso médico suficientemente comprobado, medicamentos esencial-mente similares, medicamentos de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte de estudios propios).

En la parte III se abordan los «Requisitos particulares de las solicitudes de autorización de comercialización» de medicamentos biológicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre antígenos de vacuna), radiofármacos, medicamentos homeopáticos, medica-mentos a base de plantas y medicamentos huérfanos.

La parte IV, que trata de los «medicamentos de terapia avanzada», aborda los requisitos específicos de los medi-camentos de terapia génica (mediante un sistema autó-logo o alogénico humano, o mediante sistema xenogé-nico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para transplantes xenogénicos.

PARTE I. REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORIZACIÓN

DE COMERCIALIZACIÓN

1. Módulo 1: Información administrativa1.1 Índice.–Deberá presentarse un índice exhaustivo

de los módulos 1 a 5 del expediente presentado para soli-citar la autorización de comercialización.

1.2 Formulario de solicitud.–El medicamento para el que se presenta la solicitud deberá identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y presentación final, incluido el envase.

Deberá hacerse constar el nombre y dirección del soli-citante, así como el nombre y la dirección de los fabrican-tes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricación (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y dirección del importador.

El solicitante deberá identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.

Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorización de fabricación que se define en el artículo 18 del Real Decreto 1564/1992, junto con una lista de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resúmenes de características del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.

Tal como se señala en el formulario de solicitud, los solicitantes deberán facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medicamento objeto de la misma, el fundamento jurídico de la solicitud, el titular propuesto de la autorización de comercialización y el fabricante o fabri-cantes, información sobre la situación jurídica de los medicamentos huérfanos, dictámenes científicos y un programa de desarrollo pediátrico.

1.3 Ficha técnica, etiquetado y prospecto.

1.3.1 Ficha técnica.–El solicitante deberá proponer una ficha técnica o resumen de las características del pro-ducto, con arreglo al artículo 6.

1.3.2 Etiquetado y prospecto.–Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, así como para el pros-pecto. Todos ellos deberán ajustarse al Capitulo III y anexos III,IV y V.

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45675

1.3.3 Maquetas y muestras.–El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los pros-pectos del medicamento correspondiente.

1.3.4 Fichas técnica ya aprobadas.–Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán copias de todas fichas técnicas del producto con arreglo al artículo 6 y una lista de países en los que se ha presen-tado solicitud.

1.4 Información acerca de los expertos.–Con arreglo al artículo 6.5.j), los expertos deberán facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorización de comercialización, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química, farmacéutica y biológica, docu-mentación no clínica y documentación clínica, respectiva-mente). Los expertos deberán abordar los puntos decisi-vos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notifi-car todos los datos pertinentes para la evaluación.

Estos requisitos deberán cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visión general de la parte no clínica (datos extraídos de estudios realizados en animales) y una visión general de la parte clínica que se incluirá en el módulo 2 del expediente de solicitud de autorización de comercialización. En el módulo 1 se pre-sentará una declaración firmada por los expertos, junto con una síntesis de sus datos académicos, su formación y su experiencia laboral. Los expertos deberán poseer la adecuada cualificación técnica o profesional. Deberá declararse la relación profesional entre el experto y el solicitante.

1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.–En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos para los distintos tipos de solici-tudes.

1.6 Evaluación del riesgo para el medio ambiente.–Si procede, en las solicitudes de autorización de comerciali-zación se incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se formularán las pro-puestas de disposiciones relativas al etiquetado que pro-cedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberación de medicamen-tos que contengan o consistan en organismos modifica-dos genéticamente (OMG) con arreglo a la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercializa-ción de organismos modificados genéticamente y al Real Decreto 178/2004, de 30 de enero por el que se aprueba el Reglamento para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003.

La información relacionada con el riesgo para el medio ambiente deberá figurar como anexo del módulo 1.

La información se presentará con arreglo a lo dis-puesto en las disposiciones anteriores, teniendo en cuenta todos los documentos de orientación publicados por la Comisión acerca de la aplicación de la mencionada Directiva.

La información constará de los elementos siguientes:

una introducción;una copia de todos los posibles consentimientos por

escrito a la liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigación y desarrollo con arreglo al título II de la Ley 9/2003, de 25 de abril;

la información que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los métodos de detección e identificación y el identificador único de los OMG, más toda información suplementaria sobre los OMG o el pro-ducto que resulte pertinente para la evaluación del riesgo para el medio ambiente;

un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la información que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/CE;

una conclusión en la que se tenga en cuenta la infor-mación anterior y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de ges-tión de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de segui-miento de la fase de postcomercialización y la determina-ción de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de características del producto, el etiquetado o el prospecto;

medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.

Deberá incluirse la firma con fecha del autor, los datos académicos, de formación y experiencia laboral del autor y una declaración de la relación entre el autor y el solici-tante.

2. Módulo 2: Resúmenes

El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farmacéuticos y biológicos y los datos no clíni-cos y clínicos presentados en los módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercialización, y propor-cionar los informes y síntesis señalados descritos en el artículo 6.5.j).

Deberán tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecerán resúmenes objetivos en los que se incluirán tablas. En los informes se remitirá a las tablas o a la infor-mación que contenga la documentación principal presen-tada en el módulo 3 (documentación química, farmacéu-tica y biológica), el módulo 4 (documentación no clínica) y el módulo 5 (documentación clínica).

La información que contenga el módulo 2 deberá pre-sentarse con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las síntesis y resúmenes deberán ajustarse a los principios y requisitos básicos que se establecen a continuación:

2.1 Índice general.–En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica presentada en los módulos 2 a 5.

2.2 Introducción.–Deberá indicarse la clase farmaco-lógica, el modo de acción y la utilización clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorización de comercialización.

2.3 Resumen global de la calidad.–Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará la información relacionada con los datos químicos, farma-céuticos y biológicos.

Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones fundamentales en relación con aspectos de calidad, así como en la justificación de los casos en los que no se sigan las directrices pertinentes. En este docu-mento se expondrán las líneas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el módulo 3.

2.4 Visión general de la parte no clínica.–Deberá pre-sentarse una valoración integrada y crítica de la evalua-ción no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la discusión y justificación de la estrate-gia de ensayo y de la desviación respecto a las directrices pertinentes.

Excepto para los medicamentos biológicos, deberá incluirse una evaluación de las impurezas y productos de degradación, así como de sus potenciales efectos farma-cológicos y toxicológicos. Deberán discutirse las repercu-siones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma química y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no clínicos y el producto que se desea comercializar.

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Para los medicamentos biológicos, se evaluará la comparabilidad del material utilizado en los estudios no clínicos, los estudios clínicos y el medicamento que se desea comercializar.

Deberá realizarse una evaluación específica de la seguridad de todo nuevo excipiente.

Se definirán las características del medicamento demostradas en los estudios no clínicos y se discutirá las repercusiones de las conclusiones en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica pre-vista en el ser humano.

2.5 Visión general de la parte clínica.–La visión gene-ral de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clí-nico y el módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarro-llo clínico del medicamento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones relacionadas con los estu-dios y la realización de los mismos.

Se ofrecerá una breve visión general de las conclusio-nes clínicas, en la que se tratarán las limitaciones impor-tantes y se evaluarán los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos. Deberá interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluación de cómo la ficha técnica del producto y otros optimizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.

Se expondrán las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, así como los problemas pendientes de resolución.

2.6 Resumen no clínico.–Los resultados de los estu-dios de farmacología, farmacocinética y toxicología reali-zados en animales/in vitro se presentarán como resúme-nes objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:

Introducción.Resumen escrito de farmacología.Resumen tabulado de farmacología.Resumen escrito de farmacocinética.Resumen tabulado de farmacocinética.Resumen escrito de toxicología.Resumen tabulado de toxicología.

2.7 Resumen clínico.–Se ofrecerá un resumen obje-tivo detallado de la información clínica relativa al medica-mento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios clínicos de farmacología y de los estudios clíni-cos sobre eficacia y seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.

La información clínica resumida se presentará en el orden siguiente:

Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos relacionados.

Resumen de los estudios clínicos de farmacología.Resumen sobre eficacia clínica.Resumen sobre seguridad clínica.Sinopsis de cada estudio.

3. Módulo 3: Información química, farmacéutica y bio-lógica para medicamentos que contengan sustancias

activas químicas y/o biológicas

3.1 Formato y presentación.–El esquema general del módulo 3 es el siguiente:

Índice.Conjunto de datos:

Principio activo:

Información general:

Nomenclatura.Estructura.Propiedades generales.

Fabricación:

Fabricante(s).Descripción del proceso de fabricación y de los con-

troles en proceso.Control de materiales.Control de las etapas críticas y los productos interme-

dios.Validación y/o evaluación del proceso.Desarrollo del proceso de fabricación.

Caracterización:

Elucidación de la estructura y otras características.Impurezas.

Control del principio activo:

Especificaciones.Procedimientos analíticos.Validación de los procedimientos analíticos.Análisis de lotes.Justificación de las especificaciones.

Estándares o materiales de referencia.Sistema de cierre del envase.

Estabilidad:

Resumen y conclusiones sobre estabilidad.Protocolo de estabilidad después de la autorización y

compromiso de estabilidad.Datos de estabilidad.

Producto terminado:

Descripción y composición del medicamento.Desarrollo farmacéutico:

Componentes del medicamento:Principio activo.Excipientes.

Medicamento:

Desarrollo de la formulación.Sobredosificación.Propiedades físico-químicas y biológicas.Desarrollo del proceso de fabricación.Sistema de cierre del envase.Atributos microbiológicos.Compatibilidad.

Fabricación:

Fabricante(s).Fórmula del lote.Descripción del proceso de fabricación y de los siste-

mas de control del proceso.Control de etapas críticas y de los productos interme-

dios.Validación y/o evaluación del proceso.

Control de los excipientes:

Especificaciones.Procedimientos analíticos.Validación de los procedimientos analíticos.Justificación de las especificaciones.Excipientes de origen humano o animal.Nuevos excipientes.

Control del producto terminado:

Especificación (–ones).Procedimientos analíticos.Validación de los procedimientos analíticos.Análisis de lotes.Caracterización de las impurezas.Justificación de la especificación (–ones).

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45677

Estándares o materiales de referencia.Sistema de cierre del envase.

Estabilidad:

Resumen y conclusiones sobre estabilidad.Protocolo de estabilidad después de la autorización y

compromiso de estabilidad.Datos de estabilidad.

Anexos:

Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos biológicos).

Evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños/externos.

Excipientes.

Información suplementaria para la Unión Europea:

Esquema de la validación del proceso para el pro-ducto terminado.

Producto sanitario.Certificado(s) de idoneidad.Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso

de fabricación materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopatías espongifor-mes transmisibles, EET).

Referencias bibliográficas.

3.2 Contenido.–Principios básicos y requerimientos.

1. En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten deberán incluir, en relación con el (los) principio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la información pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propiedades, operacio-nes y requisitos de control de calidad estabilidad, así como una descripción de la composición y presentación del producto terminado.

2. Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.

3. Este módulo deberá, además, proporcionar infor-mación detallada sobre los materiales de partida y mate-rias primas utilizados durante las operaciones de fabrica-ción del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulación del producto terminado.

4. Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación y control del principio activo y el pro-ducto terminado deberán describirse de manera suficien-temente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la autoridad compe-tente. Todos los ensayos estarán en consonancia con el estado actual del progreso científico y deberán estar vali-dados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de validación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).

5. Las monografías de la Real Farmacopea Española y de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que figuren en ellas.

No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado miembro haya sido preparado mediante un método susceptible de dejar impurezas no controladas en la monografía de la farma-copea, se deberán declarar dichas impurezas y sus límites máximos de tolerancia y deberá describirse un procedi-miento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificación que figure en una monografía de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podrán solicitar al titular de la autorización de comerciali-

zación especificaciones más adecuadas. Las autoridades competentes deberán informar a las autoridades respon-sables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización proporcionará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los deta-lles de la presunta insuficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.

En el caso de los procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea Europea, podrá sustituirse tal descrip-ción en cada apartado pertinente por la referencia porme-norizada que proceda a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).

6. En caso de que los materiales de partida, materias primas, principio(s) activo(s) o excipiente(s) no estén des-critos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farmacopea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada por la validación de los proce-dimientos analíticos contenidos en la monografía y por una traducción, cuando proceda.

7. En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se consi-derará que dichos certificados de idoneidad de la mono-grafía de la Farmacopea Europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación no se ha modifi-cado desde la concesión del certificado de idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del Medica-mento.

8. Para un principio activo bien definido, su fabri-cante o el solicitante podrán disponer que:

a) la descripción del proceso de fabricación,b) el control de calidad durante la fabricación, yc) la validación del proceso se faciliten en un docu-

mento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del princi-pio activo, en calidad de archivo maestro del principio activo.

En este caso, sin embargo, el fabricante deberá pro-porcionar al solicitante todos los datos que puedan resul-tar necesarios para que éste asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle previamente informado.

Se deberán presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modifica-ción; dichos documentos también se proporcionarán al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.

9. Medidas específicas concernientes a la preven-ción de la transmisión de encefalopatías espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricación, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongi-forme Animal a través de Medicamentos y sus actualiza-ciones, publicada por la Comisión en el «Diario Oficial de la Unión Europea».

La demostración del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse pre-sentando, preferiblemente, un certificado de idoneidad en relación con la monografía pertinente de la Farmacopea Europea expedido por la Dirección Europea para la Cali-

45678 Miércoles 7 noviembre 2007 BOE núm. 267

dad del Medicamento, o bien los datos científicos que corroboren dicho cumplimiento.

10. En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se esta-blece en las directrices correspondientes y en la mono-grafía y el capítulo generales pertinentes de la Farmaco-pea Europea.

11. Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricación y las operacio-nes de control del producto terminado.

12. En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la marca CE requerida por la legislación comu-nitaria sobre productos sanitarios.

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.

3.2.1 Principio o principios activos.

3.2.1.1 Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas.

a) Se proporcionará información sobre la nomencla-tura del principio activo incluyendo la denominación común internacional recomendada (DCI), la denomina-ción de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denomi-nación (–ones) química(s).

Se proporcionará la fórmula estructural, incluyendo la estereoquímica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medica-mentos biotecnológicos, si procede, deberá comunicarse la secuencia de aminoácidos esquemática y la masa molecular relativa.

Se presentará una lista de propiedades físico-quími-cas y otras propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biológica en el caso de los medi-camentos biológicos.

b) A efectos del presente anexo, se entenderá por materiales de partida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.

En el caso de los medicamentos biológicos, se enten-derá por materiales de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los microorganismos, órgano s y tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celula-res, sean o no recombinantes, incluidas las células prima-rias).

Un medicamento biológico es un producto cuyo prin-cipio activo es biológico.

Una sustancia biológica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos físico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control.

Se considerarán medicamentos biológicos: los medi-camentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos; los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación del apartado 1 del anexo del Reglamento (CE) n.º 726/2004; los medicamen-tos de terapia avanzada, definidos en la parte IV del pre-sente anexo.

Cualquier otra sustancia utilizada para la fabricación o extracción del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utilizadas para la cromato-grafía, etc., se consideran materias primas.

3.2.1.2 Proceso de fabricación del principio o princi-pio activos.

a) La descripción del proceso de fabricación del prin-cipio activo representa el compromiso del solicitante res-pecto a la fabricación del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricación y los con-troles en proceso, se facilitará la información adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agen-cia Europea de Medicamentos.

b) Se presentará una relación de todos los materia-les necesarios para fabricar el(los) principio(s) activo(s), identificando en qué parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará infor-mación que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados para su utilización prevista.

Se presentará una relación de las materias primas y se documentarán también su calidad y sus procedimientos de control.

Se proporcionarán el nombre, la dirección y la respon-sabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y control.

c) Para los medicamentos biológicos se aplicarán los siguientes requisitos adicionales.

Se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales de partida.

Respecto a las medidas específicas de prevención de la transmisión de las encefalopatías espongiformes ani-males, el solicitante deberá demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el «Diario Oficial de la Unión Europea».

Cuando se usen bancos celulares, deberá demos-trarse que las características de las células se han mante-nido inalteradas en los pasos empleados para la produc-ción y posteriormente.

Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que están libres de agentes extraños/externos.

Cuando la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patogénicos es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse si un tratamiento poste-rior garantiza su eliminación y/o inactivación, y esto deberá ser validado.

Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares establecidos. En el caso de vacunas bac-terianas y virales, las características del agente infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra. Ade-más, para las vacunas vivas, la estabilidad de las caracte-rísticas de atenuación deberán ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las características de atenuación deberán también demos-trarse en la etapa de producción.

Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deberán describirse y docu-mentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo, el origen y los criterios de recogida, transporte y conservación de los materiales de partida.

Se describirán las instalaciones y el equipo de fabri-cación.

d) Deberán facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de aceptación realizados en cada una de las eta-pas críticas, información sobre la calidad y el control de

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los productos intermedios, así como sobre la validación del proceso y/o los estudios de evaluación.

e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patógenos es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse únicamente si un trata-miento posterior garantiza su eliminación y/o inactiva-ción, y esto deberá ser validado en el apartado en que se aborde la evaluación de la seguridad viral.

f) Se facilitará una descripción y discusión de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricación durante el desarrollo y/o el lugar de fabrica-ción del principio activo.

3.2.1.3 Caracterización del principio o principios acti-vos.–Deberán presentarse datos que pongan de mani-fiesto la estructura y otras características del principio(s) activo(s).Se facilitará la confirmación de la estructura del principio(s) activo(s) a partir de algún método físico-quí-mico y/o inmuno-químico y/o biológico, así como infor-mación sobre las impurezas.

3.2.1.4 Control del principio(s) activo(s).–Se presen-tará información detallada sobre las especificaciones uti-lizadas para los controles de rutina del(los) principio(s) activo(s), la justificación de la elección de dichas especifi-caciones, métodos de análisis y su validación.

Se presentarán los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.

3.2.1.5 Estándares o materiales de referencia.–Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.

3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio activo.–Se presentará la descripción del envase y el sis-tema o sistemas de cierre y sus especificaciones.

3.2.1.7 Estabilidad del principio(s) activo(s).

a) Deberán resumirse los tipos de estudios realiza-dos, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los procedimientos analíticos para obtener dichos datos, así como la valida-ción de estos procedimientos.

c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la autorización y el compromiso de estabilidad.

3.2.2 Producto terminado.

3.2.2.1 Descripción y composición del producto ter-minado.–Deberá describirse el producto terminado y su composición. La información deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su composición con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la función:

Del principio(s) activo(s).Componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su

naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los coloran-tes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesan-tes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etcétera.

Los componentes de la cubierta externa de los medi-camentos (cápsulas duras, cápsulas blandas, suposito-rios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta pelicular, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.

Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato relevante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para la administración del medicamento y que se suministrarán con él.

La «terminología usual», a utilizar en la descripción de los componentes del medicamento, deberá ser:

Cuando se trate de productos que figuren en la Farma-copea Europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominación principal reco-gida en el encabezamiento de la correspondiente mono-grafía con referencia a la farmacopea de que se trate;

para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de obten-ción, completándose estos datos con cualquier otro deta-lle relevante, en caso necesario;

con respecto a los colorantes, la designación por el código «E» que se les atribuya en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre, por el que se aprueba la lista positiva de aditivos colorantes autorizados para su uso en la elabora-ción de productos alimenticios, así como sus condiciones de utilización.

Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada princi-pio activo.

Los principios activos presentes en forma de compues-tos o derivados se designarán cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la molécula.

En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de los fragmentos activos de la molécula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Esta-dos miembros dispondrán de su composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.

Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos molecula-res. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya defi-nido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad bioló-gica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.

3.2.2.2 Desarrollo farmacéutico.–El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de desa-rrollo realizados para establecer que la forma farmacéu-tica, la formulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso pre-visto especificado en el expediente de solicitud de autori-zación de comercialización.

Los estudios descritos en el presente capítulo son dis-tintos de las pruebas de controles de rutina que se reali-zan según las especificaciones. Se determinarán y descri-birán los parámetros críticos de la formulación y los atributos del proceso que puedan influir en la reproduci-bilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales deberán remitir, cuando proceda, a los capítulos relevantes del Módulo 4 (Infor-mes de estudios no clínicos) y del Módulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud de autoriza-ción de comercialización.

a) Deberá documentarse la compatibilidad del prin-cipio activo con los excipientes, así como las característi-

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cas físico-químicas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la com-patibilidad de los distintos principios activos entre sí en el caso de los productos en los que se combinen.

b) Se documentará la elección de los excipientes, especialmente en relación con sus funciones respectivas y su concentración.

c) Se describirá el desarrollo del producto termi-nado, teniendo en consideración la vía de administración y la utilización propuestas.

d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formulación(es).

e) En lo que respecta a las propiedades físico-quími-cas y biológicas, deberán tratarse y documentarse todos los parámetros que conciernan al comportamiento del producto terminado.

f) Se presentará la selección y optimización del pro-ceso de fabricación, así como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricación utilizados para producir lotes clínicos pivotales y el proceso empleado para la fabrica-ción del producto terminado propuesto.

g) Se documentará la idoneidad del envase y el sis-tema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilización del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacción entre el medicamento y el envase.

h) Los atributos microbiológicos de la forma farma-céutica en relación con productos no estériles y estériles deberán ajustarse a lo prescrito en la Farmacopea Euro-pea y documentarse con arreglo a ello.

i) Con el fin de ofrecer información útil y adecuada para el etiquetado, se documentará la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstitución y los dispositivos de administración.

3.2.2.3 Proceso de fabricación del producto termi-nado.

a) La descripción del método de fabricación que deberá acompañar a la solicitud de autorización se redac-tará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.

Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:

Referencia a las diferentes fases del proceso de fabri-cación, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptación correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producción de la forma farmacéutica puedan producir un cambio adverso en los componentes;

en caso de fabricación en serie, información completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homo-geneidad del producto terminado;

estudios experimentales de validación del procedi-miento de fabricación cuando se emplee un método de fabricación no estándar o cuando sea crítico para el pro-ducto;

en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de esterilización y/o asépticos utilizados;

la fórmula detallada del lote.

Se presentará el nombre, la dirección y la responsabi-lidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propues-tas dedicadas a la fabricación y ensayo.

b) Se incluirán los datos relativos a los ensayos de control del producto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricación, con el fin de ase-gurar la consistencia de la producción.

Estos ensayos son esenciales para comprobar la con-formidad del medicamento con la fórmula cuando, excep-cionalmente, el solicitante proponga un método analítico para analizar el producto terminado que no incluya la

determinación de todos los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).

Lo anterior será igualmente aplicable cuando el con-trol de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparación.

c) Se presentará descripción, documentación y resultados de los estudios de validación para las etapas o ensayos críticos utilizados en el proceso de fabricación.

3.2.2.4 Control de los excipientes.

a) Se presentará una relación de todos los materia-les necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identifi-cando cuándo se emplea cada material en el proceso. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los estánda-res apropiados para su utilización prevista.

En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre. Además, los colorantes deberán cum-plir los criterios de pureza establecidos en el Real Decreto 2107/1996, de 20 de septiembre, por el que se establecen las normas de identidad y pureza de los colorantes utiliza-dos en los productos alimenticios.

b) Deberán detallarse las especificaciones de cada excipiente, así como su justificación.

Se describirán y validarán debidamente los procedi-mientos analíticos.

c) Se prestará atención específica a los excipientes de origen humano o animal.

Respecto a las medidas específicas relativas a la pre-vención de la transmisión de encefalopatías espongifor-mes animales, el solicitante deberá demostrar asimismo que el medicamento está fabricado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publi-cada por la Comisión en el «Diario Oficial de la Unión Europea».

Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podrá presentar, preferi-blemente, un certificado de idoneidad con la monografía relativa a Encefalopatías Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos científicos que corroboran dicho cumplimiento.

d) Nuevos excipientes.Para los excipientes utilizados por primera vez en un

medicamento o para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al formato del principio activo previamente descrito todos los datos de fabricación, caracterización y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clínicos como no clínicos.

Se presentará un documento en el que figurará la información pormenorizada de carácter químico, farma-céutico y biológico. Dicha información deberá presentarse en el mismo orden que el capítulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del módulo 3.

La información relativa a nuevos excipientes podrá presentarse como documento independiente según el formato descrito en los párrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante del nuevo exci-piente, el mencionado documento independiente deberá ponerse a disposición del solicitante para su presentación a la autoridad competente.

En el módulo 4 del expediente se ofrecerá informa-ción suplementaria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.

En el módulo 5 se presentarán los estudios clínicos.

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3.2.2.5 Control del producto terminado.–A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

Salvo debida justificación, la desviación máxima tole-rable del contenido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5% en el momento de fabricación.

Se presentará información detallada sobre las especi-ficaciones, la justificación (liberación y período de validez) de su elección, los métodos de análisis y su validación.

3.2.2.6 Estándares o materiales de referencia.–Se determinarán y describirán detalladamente los estánda-res y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo al principio activo.

3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.–Se entregará la descripción del envase y el sistema o siste-mas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la descripción e identifi-cación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no recogidos en la farmacopea (con validación).

Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales únicamente se ofrecerá una breve descrip-ción. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria.

3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.

a) Deberán resumirse los tipos de estudios realiza-dos, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados pormenorizados de los estudios sobre estabili-dad, incluida la información relativa a los procedimientos de análisis seguidos para obtener los datos, así como la validación de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionará la información sobre la estabilidad acumu-lativa en aquellos casos en que sea pertinente.

c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la aprobación y el compromiso de estabilidad.

4. Módulo 4: Informes no clínicos4.1 Formato y presentación.–El esquema general del

módulo 4 es el siguiente:

Índice.Informes de estudios.Farmacología:

Farmacodinámica primaria.Farmacodinámica secundaria.Farmacología de seguridad.Interacciones farmacodinámicas.

Farmacocinética:

Métodos analíticos e informes de validación.Absorción.Distribución.Metabolismo.Excreción.Interacciones farmacocinéticas (no clínicas).Otros estudios de farmacocinética.

Toxicología:

Toxicidad por dosis única.Toxicidad por administración continuada.Genotoxicidad.

In vitro.In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de

apoyo).

Carcinogénesis:

Estudios a largo plazo.Estudios a corto o medio plazo.Otros estudios.

Toxicidad en la reproducción y el desarrollo:

Fertilidad y desarrollo embrionario inicial.Desarrollo embrionario y fetal.Desarrollo prenatal y postnatal.Estudios en los que se administran dosis a las crías

(animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente.Tolerancia local.

Otros estudios sobre toxicidad:

Antigenicidad.Inmunotoxicidad.Estudios mecanicistas.Dependencia.Metabolitos.Impurezas.Otros.Referencias bibliográficas.

4.2 Contenido:Principios y requisitos básicos.–Deberá prestarse particular atención a los elementos selecciona-dos siguientes:

1. Las pruebas toxicológicas y farmacológicas debe-rán poner de manifiesto lo siguiente:

a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en función del proceso patoló-gico de que se trate;

b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la actividad farmacológica con el uso indi-cado en seres humanos. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experi-mentales y la valoración de los resultados.

Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico y toxicológico del producto.

2. En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.

Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos:

Todas las pruebas que requieran la administración reiterada del producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos; deberá preverse un estu-dio de la función reproductora, de la toxicidad embriona-ria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribui-bles a componentes distintos del principio o principios activos, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.

3. Se deberá investigar la toxicología y la farmacoci-nética de un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.

4. Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa durante el almacenamiento del medica-

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mento, deberá tomarse en consideración la toxicología de los productos de la degradación.

4.2.1 Farmacología.–El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distin-tos:

En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realiza-rán ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresa-rán en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acción terapéutica análoga.

En segundo lugar, el solicitante deberá investigar las posibles repercusiones farmacodinámicas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiológicas. Tales investi-gaciones se realizarán en exposiciones correspondientes a la gama terapéutica prevista y por encima de la misma. Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez. Deberá estudiarse todo indicio de modificación de las respuestas derivadas de la adminis-tración reiterada de la sustancia.

Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de princi-pios activos podrán justificarse bien por necesidades far-macológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de mani-fiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la investi-gación deberá determinar si los efectos esperados de la combinación pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la importancia de las reacciones adversas.

4.2.2 Farmacocinética.–Se entiende por farmacoci-nética el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Com-prende el estudio de la absorción, la distribución, el meta-bolismo (biotransformación) y la excreción de las sustan-cias.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con métodos físicos, químicos o en su caso biológicos, y mediante la observación de la activi-dad farmacodinámica real de la propia sustancia.

Los datos referentes a la distribución y eliminación serán necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis admi-nistrables a seres humanos, así como en las sustancias quimioterapéuticas (antibióticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, numerosos agentes de diagnóstico, etc.).

También pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utilización de material humano para su com-paración con material animal (es decir, fijación con proteí-nas, metabolismo, interacción entre medicamentos).

Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farmacológicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente real decreto, no será necesario exigir las investi-gaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experimentación clínica justifican su omisión.

El programa farmacocinético se elaborará de modo que sean posibles la comparación y la extrapolación entre animales y seres humanos.

4.2.3 Toxicología.

a) Toxicidad por dosis única.–Una prueba de toxici-dad por dosis única es un estudio cualitativo y cuantita-tivo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una administración única del principio o principios acti-vos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-químico en que están presentes en el producto.

La prueba de toxicidad por dosis única puede reali-zarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publica-das por la Agencia Europea de Medicamentos.

b) Toxicidad por administración continuada.–Las pruebas de toxicidad por administración continuada ten-drán por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la combinación de prin-cipios activos en cuestión y establecer de qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.

Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duración de la segunda prueba depen-derá de las condiciones de la utilización clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

c) Genotoxicidad.–El objeto del estudio del potencial mutagénico y clastogénico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material genético de las personas y las células. Las sustancias mutagénicas pue-den representar un riesgo para la salud, ya que la exposi-ción a un mutágeno supone el riesgo de inducir una mutación germinal, con la posibilidad de trastornos here-ditarios, y el riesgo de mutaciones somáticas, que incluso pueden ser causa de cáncer. Dicho estudio será obligato-rio para cualquier sustancia nueva.

d) Carcinogénesis.–Se exigirá habitualmente efec-tuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcinógenos:

1. Estos estudios se realizarán con todos los medica-mentos cuya utilización clínica se prevea para un período prolongado de la vida del paciente, bien de manera conti-nuada, bien de manera reiterada e intermitente.

2. Los estudios relativos a determinados medica-mentos se recomiendan si se piensa que representan un potencial carcinogenético, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a raíz de pruebas obtenidas en estudios de toxicidad por administración continuada.

3. No son necesarios los estudios con componentes inequívocamente genotóxicos, ya que se supone que son carcinógenos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera crónica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio crónico para detectar efectos tumorigénicos precoces.

e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo.–La investigación acerca de posibles alteraciones de la fun-ción reproductora masculina o femenina, así como los efectos nocivos para los descendientes, deberá realizarse mediante las pruebas pertinentes.

En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusión en la función reproductora masculina y femenina, sobre los efectos tóxicos y teratógenos en todas las fases de desarrollo desde la concepción a la madurez sexual, así como los efectos latentes, cuando el medicamento inves-tigado ha sido administrado a la mujer durante el emba-razo.

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Deberá justificarse de manera adecuada la omisión de tales pruebas.

En función de la utilización indicada del medicamento, podrá justificarse la realización de estudios suplementa-rios acerca del desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.

Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se reali-zarán normalmente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor. Los estudios peri-natales y postnatales se llevarán a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medica-mento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administración continuada.

La concepción del estudio se determinará teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presentarse la solicitud.

f) Tolerancia local.–El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administración durante el uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquímicas del producto, pue-dan distinguirse de los efectos toxicológicos o farmacodi-námicos.

Deberán realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el preparado que se está desarrollando para su uso humano, utilizando el vehículo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluirán controles y sustancias de referencia positi-vos.

La concepción de las pruebas de tolerancia local (elec-ción de la especie, duración, frecuencia y vía de adminis-tración, dosificación) dependerá del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administra-ción en la utilización clínica.

Deberá realizarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte pertinente.

Los estudios en animales podrán sustituirse por prue-bas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad análogas para los fines de la evaluación de la seguridad.

En el caso de las sustancias químicas aplicadas a la piel (por ejemplo, dérmicas, rectales, vaginales) se eva-luará el potencial de sensibilización como mínimo en uno de los sistemas de prueba actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linfático local).

5. Módulo 5: Informes de estudios clínicos

5.1 Formato y presentación.–El esquema general del módulo 5 es el siguiente:

Índice de informes de estudios clínicos.Listado en forma de tabla de todos los estudios clíni-

cos.Informes de los estudios clínicos.Informes de estudios biofarmacéuticos.Informes de estudios de biodisponibilidad.Informes de estudios comparativos de biodisponibili-

dad y bioequivalencia.Informes de estudios de correlación in vitro-in vivo.Informes de métodos bioanalíticos y analíticos.Informes de estudios sobre farmacocinética mediante

biomateriales humanos.Informes de estudios de fijación con proteínas del

plasma.Informes de estudios sobre metabolismo hepático e

interacción.Informes de estudios mediante otros biomateriales

humanos.

Informes de estudios de farmacocinética humana.Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia

inicial en sujetos sanos.Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia

inicial en pacientes.Informes de estudios de farmacocinética de factores

intrínsecos.Informes de estudios de farmacocinética de factores

extrínsecos.Informes de estudios de farmacocinética en la pobla-

ción.Informes de estudios de farmacodinámica humana.Informes de estudios de farmacodinámica y

farmacocinética/farmacodinámica en sujetos sanos.Informes de estudios de farmacodinámica y

farmacocinética/farmacodinámica en pacientes.Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.Informes de estudios clínicos controlados relativos a

la indicación declarada.Informes de estudios clínicos no controlados.Informes de análisis de datos procedentes de diversos

estudios, incluido cualquier meta-análisis, análisis com-parativo (bridging analyses) y análisis integrado formal.

Otros informes de estudio.Informes de experiencia posterior a la comercializa-

ción.Referencias bibliográficas.

5.2 Contenido: Principios y requisitos básicos.–Deberá prestarse particular atención a los elementos selecciona-dos siguientes.

a) Los datos clínicos que se suministren en cumpli-miento de lo dispuesto en el artículo 6.5.j), deberán per-mitir formarse una opinión suficientemente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad res-ponde a los criterios previstos para la concesión de la autorización de comercialización. Por este motivo, es pre-ceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.

b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedi-dos de las necesarias pruebas farmacológicas y toxicoló-gicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo. El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá propor-cionarle, como mínimo, el manual del investigador, que consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos quí-micos, farmacéuticos y biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investiga-dor se deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.

c) Los titulares de la autorización de comercializa-ción deberán tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos clínicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expe-diente médico del sujeto sean custodiados por los propie-tarios de los datos:

Durante un mínimo de 15 años tras la finalización o interrupción del ensayo, o

durante un mínimo de dos años tras la concesión de la última autorización de comercialización en la Unión Euro-pea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercialización pendientes o previstas en la Unión Euro-pea, o

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durante un mínimo de dos años tras la interrupción oficial del desarrollo clínico del producto objeto de inves-tigación.

El expediente médico del sujeto deberá ser custo-diado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al período máximo permitido por el hospital, institución o consulta privada.

No obstante, podrán retenerse los documentos durante un período más largo, si así lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor.

Corresponderá al promotor informar al hospital, insti-tución o consulta privada acerca del momento en que no será preciso continuar conservando dichos documentos.

El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento.

Entre dicha documentación deberán figurar: el proto-colo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condicio-nes en las que se efectúe y gestione, así como los porme-nores del medicamento de investigación, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedi-mientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el(los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos). El promo-tor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.

Además de los ensayos que se realicen dentro de la Unión Europea, el titular de la autorización de comerciali-zación tomará todas las medidas suplementarias para el archivo de la documentación con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en España el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero y en las directrices detalladas de aplicación.

Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.

Todos los datos y documentos deberán ponerse a dis-posición de las autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.

d) Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente detallados para permitir un juicio obje-tivo, y contendrán, en particular:

El protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúa y gestiona, así como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;

el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos);

la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre, domicilio, cargo, titulación y obliga-ciones clínicas, hacer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la información relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;

el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinación.

e) Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir parte de esta información con el consentimiento de dichas autoridades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la documentación com-pleta.

El investigador deberá pronunciarse, en sus conclu-siones de la experimentación, sobre la seguridad del pro-ducto en las condiciones normales de utilización, su tole-rancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que

resulten útiles sobre las indicaciones y contraindicacio-nes, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en sus conclu-siones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del medi-camento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.

f) Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:

1) El número de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;

2) la selección y la distribución por edad de los gru-pos de pacientes que son objeto de investigación y las pruebas comparativas;

3) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, así como los motivos para ello;

4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:

No ha sido sometido a tratamiento,ha recibido un placebo,ha recibido otro medicamento de efecto conocido,ha recibido un tratamiento no medicamentoso;

5) la frecuencia de las reacciones adversas observa-das;

6) todas las precisiones sobre los pacientes que pre-senten una especial sensibilidad (ancianos, niños, muje-res embarazadas o en período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico exija una especial conside-ración;

7) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados referentes a estos parámetros;

8) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseño de los ensayos y las variables implicadas.

g) Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observaciones sobre:

1) Todo indicio de habituación, adicción o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;

2) las interacciones observadas con otros medica-mentos que se administren simultáneamente;

3) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados pacientes de los ensayos;

4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el período de seguimiento.

h) Los datos relativos a una nueva combinación de sustancias medicamentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia de la combina-ción.

i) Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y farmacológicos adi-cionales.

Habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmacológica tras una administración reite-rada, así como sobre la determinación de una dosifica-ción a largo plazo.

5.2.1 Informes de estudios biofarmacéuticos.–Debe-rán presentarse informes de estudios de biodisponibili-dad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro-in vivo y métodos bioanalíticos y ana-líticos.

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Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalen-cia de los medicamentos a los que se refiere los artícu-los 7, 8 y 9.

5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos.–A efectos del presente anexo, se entenderá por biomateriales humanos todas las proteínas, células, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocinéticas de las sustancias medica-mentosas.

A este respecto, se entregarán informes de estudios de fijación con proteínas del plasma, estudios de metabo-lismo hepático e interacción de sustancias activas y estu-dios que utilicen otros biomateriales humanos.

5.2.3 Informes de estudios de farmacocinética humana.

a) Se describirán las siguientes características far-macocinéticas:

Absorción (velocidad y magnitud),distribución,metabolismo,excreción.

Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para el régimen de dosificación, especial-mente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estu-dios preclínicos.

Además de los estudios normales de farmacocinética de muestras múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-respuesta farmacocinética.

Se entregarán informes de estudios de farmacociné-tica y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocinéticos destinados a eva-luar la repercusión de los factores intrínsecos y extrínse-cos e informes de estudios farmacocinéticos de la pobla-ción.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamen-tos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posi-bles modificaciones de la acción farmacológica.

Se investigarán las interacciones farmacocinéticas entre los principios activos y otros medicamentos o sus-tancias.

5.2.4 Informes de estudios de farmacodinámica humana.

a) Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con la eficacia, incluyendo:

La relación dosis-respuesta y su curso temporal,la justificación de la posología y las condiciones de

administración,cuando sea posible, el modo de acción.

Se describirá la acción farmacodinámica no relacio-nada con la eficacia.

La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terapéutico.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamen-tos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posi-bles modificaciones de la acción farmacológica.

Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre los principios activos y otros medicamentos o sus-tancias.

5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y segu-ridad.

5.2.5.1 Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada.–En general, los ensa-yos clínicos se efectuarán en forma de ensayos clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

1. En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y méto-dos ciegos (de doble ciego).

2. El protocolo del ensayo deberá incluir una des-cripción pormenorizada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se use y una des-cripción de la unidad estadística. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en parti-cular los métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún caso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.

Los datos sobre seguridad deberán examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comi-sión, prestando especial atención a hechos que den como resultado la alteración de la dosis o la necesidad de medi-cación concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provoquen la retirada y fallecimientos. Deberán determi-narse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestará especial atención a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, niños, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes ano-malías de metabolismo o excreción, etc. Se describirá la repercusión de la evaluación de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.

5.2.5.2 Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estu-dios y otros informes de estudios clínicos.–Deberán facili-tarse todos estos informes.

5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comer-cialización.–Si el medicamento ya está autorizado en ter-ceros países, deberá proporcionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios acti-vos, a ser posible en relación con la tasa de utilización.

5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.–Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Medi-camentos, deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexarse por estudio.

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PARTE II. EXPEDIENTES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y REQUISITOS ESPECÍFICOS

Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situa-ciones especiales, los solicitantes utilizarán una presenta-ción adaptada y adecuada del expediente.

1. Solicitudes bibliográficas.–Se aplicarán las nor-mas específicas que se exponen a continuación a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el artículo 10 un «uso medicinal claramente establecido» (o suficientemente compro-bado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.

El solicitante deberá presentar los módulos 1, 2 y 3 tal como se describen en la parte I del presente anexo.

Para los módulos 4 y 5, deberán abordarse las carac-terísticas clínicas y no clínicas mediante una bibliografía científica detallada.

Las siguientes normas específicas serán de aplicación para demostrar la existencia de un uso médico suficiente-mente comprobado:

a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso médico suficientemente compro-bado de los componentes del medicamento son los siguientes:

El período durante el que se ha utilizado una sus-tancia,

los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,el grado de interés científico de su utilización (que se

refleja en la bibliografía científica publicada),la coherencia de las evaluaciones científicas.

Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficiente-mente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medici-nal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera utilización siste-mática y documentada de esa sustancia como medica-mento dentro de la Unión Europea.

b) La documentación presentada por el solicitante deberá cubrir todos los aspectos de la evaluación de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercialización y la literatura científica publicada relativa a la experimenta-ción en forma de estudios epidemiológicos y, en particu-lar, de estudios epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposi-ciones sobre «uso médico suficientemente comprobado», es particularmente necesario aclarar que la «referencia bibliográfica» a otras pruebas (estudios posteriores a la comercialización, estudios epidemiológicos, etc.), y no sólo los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba válida de la seguridad y eficacia de un medi-camento si una solicitud explica y justifica satisfactoria-mente la utilización de estas fuentes de información.

c) Se prestará atención particular a cualquier infor-mación omitida y se justificará porqué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.

d) En la visión general de las partes no clínicas y/o clínicas deberá explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que será comercializado. Se deberá valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya

autorización de comercialización se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.

e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes revestirá particular importancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.

2. Medicamentos esencialmente similares.

a) Las solicitudes basadas en el del artículo 7 debe-rán contener los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autoriza-ción de comercialización original para hacer referencia cruzada al contenido de sus módulos 4 y 5.

b) Las solicitudes basadas en el artículo 7 incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medica-mento original, siempre que éste no sea un medicamento biológico (véase el punto 4 de la parte II, medicamentos biológicos similares).

Los resúmenes visiones generales no clínicas/clínicas de dichos productos se centrarán especialmente en los siguientes elementos:

Los motivos por los que se reclama la similaridad esencial;

un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) así como las del producto termi-nado (y, cuando proceda, los productos de descomposi-ción que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone para ser comercializador, acompañado de una evaluación de dichas impurezas;

una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justificación por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la «Investigación de labio-disponibilidad y bioequivalencia»;

una actualización de la bibliografía publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptarán las anota-ciones con este fin de artículos de publicaciones especia-lizadas;

cada afirmación que figure en el resumen de las carac-terísticas del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terapéu-tico deberá discutirse en los resúmenes/visiones genera-les de las partes no clínicas/clínicas y justificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplementarios;

si procede, el solicitante deberá aportar datos adicio-nales para probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, ésteres o deri-vados de un principio activo autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.

3. Datos suplementarios exigidos en situaciones específicas.–Cuando el principio activo de un medica-mento esencialmente similar contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado original, aso-ciada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes, habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmacocinética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará que tal asociación constituye un nuevo principio activo.

En los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico diferente o se presente en una forma farmacéutica distinta o deba administrarse por vías dife-rentes o con dosificación diferente, deberán suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacológi-cas apropiadas y/o de los ensayos clínicos.

4. Medicamentos biológicos similares.–En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el artículo 9 puede no ser suficiente. Si la información exigida en el caso de medicamentos genéricos no permite la demostra-

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ción de la naturaleza análoga de dos medicamentos bioló-gicos, se deberán facilitar datos suplementarios, en parti-cular el perfil toxicológico y clínico.

Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el período de protección de datos, una autoriza-ción de comercialización de un medicamento biológico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorización de comercialización en la Unión Europea, se aplicará el enfoque que se expone a continua-ción.

La información que habrá de facilitarse no se limitará a los módulos 1, 2 y 3 (datos farmacéuticos, químicos y biológicos), complementada con los datos sobre bioequi-valencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicológicos, datos no clínicos y datos clínicos pertinentes) se determinará en cada caso, conforme a todas las directrices científicas per-tinentes.

Debido a la diversidad de medicamentos biológicos, la autoridad competente determinará si es necesario exigir los estudios identificados previstos en los módu-los 4 y 5, teniendo en cuenta las características especia-les de cada medicamento.

Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos, en las que se tienen en cuenta las características de los medicamentos biológi-cos en cuestión. En caso de que el medicamento autori-zado originalmente tenga más de una indicación, debe-rán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.

5. Asociaciones de principios activos autorizados.–Las solicitudes basadas en el artículo 11, se referirán a medica-mentos nuevos compuestos por dos principios activos como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como asociaciones a dosis fijas.

En el caso de esas solicitudes se presentará un expe-diente completo (módulos 1 a 5) para la asociación a dosis fija. Si procede, se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la evaluación de la seguridad de los agentes extraños/externos.

6. Documentación para las solicitudes de autoriza-ción en condiciones especiales.–Cuando, como se esta-blece en el artículo 26, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del pro-ducto, por alguna de las razones siguientes:

Los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;

el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar información completa;

principios de deontología médica comúnmente admi-tidos prohíben recoger esta información, podrá conce-derse la autorización de comercialización en función de determinadas obligaciones específicas.

Entre dichas obligaciones podrán figurar las siguientes:

El solicitante concluirá, dentro de un plazo especi-ficado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la relación ries-go/beneficio;

la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y, en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate

de un radiofármaco, por parte de una persona autori-zada;

el prospecto y cualquier otra información médica des-tacará que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre el medicamento en cues-tión.

7. Solicitudes mixtas de autorización de comerciali-zación.–Por solicitudes mixtas de autorización de comer-cialización se entenderán los expedientes de solicitud en los que los módulos 4 y/o 5 constan de una combinación de informes de estudios limitados no clínicos y/o clínicos realizados por el solicitante y de referencias bibliográfi-cas. Todos los demás módulos se ajustarán a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deberá aceptar el formato propuesto que pre-sente el solicitante considerando individualmente cada caso.

PARTE III. MEDICAMENTOS ESPECIALES

En esta parte se establecen los requisitos relaciona-dos con la naturaleza de determinados medicamentos.

1. Medicamentos biológicos.

1.1 Medicamentos hemoderivados.–Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en «información sobre los materiales de partida y materias primas» referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.

a) Principios: A efectos del presente anexo:

Se entenderá por «Archivo Principal sobre Plasma (PMF)» aquella documentación independiente e indepen-diente del expediente de autorización de comercialización que contenga toda la información pormenorizada perti-nente sobre las características de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricación de subfracciones o fracciones, que for-man parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en el Real Decreto 710/2002, de 19 de julio, por el que se modifica el Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios, en lo referente a los que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos, como excipiente y principio(s) activo(s).

Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/procesamiento de plasma humano deberá preparar y man-tener al día el conjunto de información pormenorizada perti-nente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.

El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la autorización de comercialización presen-tará el archivo principal sobre plasma a la Agencia Euro-pea de Medicamentos o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorización de comer-cialización o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del solicitante o del titular de la autorización de comercialización para su presentación a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabilidad del medicamento.

La autoridad competente que evalúa la autorización de comercialización esperará a que la Agencia Europea de Medicamentos expida el certificado antes de tomar una decisión sobre la solicitud.

Todos los expedientes de autorización de comerciali-zación que contengan algún componente derivado de

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plasma humano deberán remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como mate-rial de partida o materia prima.

b) Contenido: Con arreglo a lo dispuesto en el Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de trans-fusión, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:

1. Origen del plasma.

a) Información acerca de los centros o estableci-mientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y aprobación, tal como se recoge en el artículo 45 del Real decreto 1088/2005, y datos epidemio-lógicos sobre infecciones transmisibles por la sangre.

b) Centros o establecimientos de información en los que se realizan análisis de las donaciones, incluida la categoría de la inspección y aprobación.

c) Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y plasma.

d) Sistema implantado que permite la trazabilidad de cada donación desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.

2. Calidad y seguridad del plasma.

a) Cumplimiento de las monografías de la Farmaco-pea europea.

b) Realización de análisis de las donaciones en los centros de Transfusión para detectar agentes infecciosos, incluida la información sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validación acerca de los métodos de análisis empleados.

c) Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las solucio-nes anticoagulantes empleadas.

d) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.

e) Procedimientos para el mantenimiento de inven-tarios y/o períodos de cuarentena.

f) Caracterización de la mezcla de plasma original.

3. Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros de transfusión sanguínea, por otra, que define las condiciones de su interacción y las especi-ficaciones acordadas entre ellos.

Además, en el archivo principal sobre plasma se ofre-cerá una lista de los medicamentos para los que es válido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorización de comercialización como los que están en vías de obtenerla, incluidos los medicamentos menciona-dos en el artículo 2 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero.

c) Evaluación y certificación:

En el caso de los medicamentos aún no autorizados, el solicitante de la autorización de comercialización pre-sentará un expediente completo a la autoridad compe-tente, que deberá ir acompañado por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que éste no exista ya.

El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación científica y técnica que realiza la Agencia Euro-pea de Medicamentos. La evaluación positiva supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legis-lación comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación.

El certificado que se expedirá será válido en toda la Unión Europea.

El archivo principal sobre plasma se actualizará y cer-tificará de nuevo anualmente.

Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento de evaluación establecido en el Reglamento (CE) n.º 542/95, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) n.º 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medi-camentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Las condicio-nes para la evaluación de dichas modificaciones se esta-blecen en el Reglamento (CE) 1085/2003.

En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad compe-tente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización del medicamento tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.

No obstante lo dispuesto en el segundo guión del pre-sente punto (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda única-mente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorización de comercialización se limite a un solo Estado miembro, la evaluación científica y técnica de dicho archivo principal sobre plasma deberá realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.

1.2 Vacunas.–Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el módulo 3 sobre «principio(s) activo(s)», serán de aplicación los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sis-tema de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.

El expediente de solicitud de autorización de comer-cialización de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deberá incluir un archivo principal sobre cada antígeno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.

a) Principios: A efectos del presente anexo:

Se entenderá por «archivo principal sobre un antígeno de vacuna (VaMF)» una parte independiente del expe-diente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna que contendrá toda la información pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química relativa a cada uno de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.

Cada vacuna puede contener uno o varios antígenos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como antígenos.

Una vacuna combinada contiene como mínimo dos antígenos distintos destinados a la prevención de una o varias enfermedades infecciosas.

Una vacuna monovalente contiene un solo antígeno destinado a la prevención de una sola enfermedad infec-ciosa.

b) Contenido: El archivo principal sobre antígeno de vacuna contendrá la información siguiente extraída de la parte correspondiente (sustancia activa) del módulo 3 sobre «calidad de los datos», tal como se define en la parte I del presente anexo:

Principio activo.

1. Información general, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farmacopea Europea.

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2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricación, la informa-ción sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evaluación de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/externos e insta-laciones y equipo.

3. Caracterización del principio activo.4. Control de calidad del principio activo.5. Estándares y materiales de referencia.6. Envase y sistema de cierre del principio activo.7. Estabilidad del principio activo.

c) Evaluación y certificación:

En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antígeno, el solicitante presentará a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de auto-rización de comercialización que incluya todos los archi-vos principales sobre antígeno de vacuna correspondien-tes a cada uno de los antígenos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo principal de cada antígeno.

La Agencia Europea de Medicamentos realizará la evaluación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna. La evaluación posi-tiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo a cada archivo principal sobre antígeno de vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Unión Europea.

Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinación de antíge-nos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda formar parte de vacunas ya auto-rizadas en la Unión Europea.

Las modificaciones del contenido de un archivo princi-pal sobre antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Unión Europea estarán sujetas a una evaluación científica y técnica que realizará la Agen-cia Europea de Medicamentos con arreglo al procedi-miento establecido en el Reglamento (CE) núm. 1085/2003. En caso de evaluación positiva, la Agencia Europea de Medicamentos expedirá un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Unión Europea.

No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluación y certifi-cación), en caso de que un archivo principal sobre antí-geno de vacuna corresponda únicamente a una vacuna que ha sido objeto de una autorización de comercializa-ción que no se ha concedido (o que no se concederá) según un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya antígenos de vacuna no eva-luados mediante un procedimiento comunitario, la autori-dad nacional competente que concedió la autorización de comercialización realizará la evaluación científica y téc-nica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna y sus posteriores modificaciones.

En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad compe-tente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre antígeno de vacuna relativa a los medicamentos de que se trate.

2. Radiofármacos y precursores.

2.1. Radiofármacos.–A efectos del presente apartado, deberá presentarse un expediente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:

Módulo 3.

a) Cuando se trate de equipos reactivos radiofarma-céuticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerará que el princi-pio activo es aquella parte de la formulación cuyo propó-sito es transportar o unirse al radionucleido. La descrip-ción del método de fabricación de equipos reactivos radiofarmacéuticos incluirá datos sobre la propia fabrica-ción del equipo y datos sobre el tratamiento final reco-mendado para producir el radiofármaco. Las especifica-ciones necesarias del radionucleido se describirán, si es pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías específicas de la Farmacopea Europea. Ade-más, se describirá cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo. También se describirá la estructura del compuesto marcado radiactivamente.

En cuanto a los radionucleidos, se discutirán las reac-ciones nucleares que producen.

En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo se considerarán principios activos.

b) Se ofrecerán datos sobre la naturaleza del radio-nucleido, la identidad del isótopo, las impurezas proba-bles, el portador, el uso y la actividad específica.

c) Las materias diana para la irradiación se incluyen entre los materiales de partida.

d) Se incluirán consideraciones acerca de la pureza química/radioquímica y su relación con la biodistribu-ción.

e) Se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica.

f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de los radionucleidos padre e hijo. En el caso de los eluidos de un generador deben rea-lizarse pruebas del radionucleido padre y de los demás componentes del generador.

g) El requisito de expresar el contenido de principio activo en función de la masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los equipos reactivos radiofarmacéu-ticos. Cuando se trate de radionucleidos la radiactivi-dad se expresará en bequerelios, fijando una fecha y, si fuera necesario, una hora determinada, haciendo refe-rencia al huso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación emitida.

h) En el caso de equipos reactivos, las especificacio-nes del producto terminado incluirán pruebas de la efica-cia de los produc tos tras el marcaje radiactivo. Deberán incluirse controles apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y controlarán todos los materiales esen-ciales para el marcaje radiactivo.

i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los generadores de radionucleidos, los equipos reactivos combinados con radionucleidos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad en uso de los radiofármacos en viales multidosis deberá documen-tarse.

Módulo 4.–Se estima que la toxicidad puede ir aso-ciada a la dosis de radiación. Cuando se utilizan los radio-fármacos con fines diagnósticos, ésta es consecuencia del uso de los mismos; cuando se utilizan con fines terapéuti-cos, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos exigidos para los medicamentos en general y la dosimetría de la radiación. Deberá documen-tarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado recono-cido internacionalmente para una determinada vía de administración.

Módulo 5.–Cuando proceda, se facilitarán los resulta-dos de los ensayos clínicos; si no se hace, deberá justifi-

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carse en el informe de experto de la documentación clí-nica.

2.2 Precursores radiofarmacéuticos para marcaje radiactivo.–En el caso específico de un precursor radiofar-macéutico que tenga únicamente por objeto el marcaje radiactivo, el objetivo primario será presentar informa-ción acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcaje radiactivo o de la disociación «in vivo» del conjugado marcado radiactivamente, es decir, los aspectos relacionados con los efectos del radionu-cleido libre sobre el paciente. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposi-ción a la radiación de los trabajadores profesionalmente expuestos y del entorno.

En concreto, se facilitará cuando proceda la informa-ción que se especifica a continuación:

Módulo 3.–Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.

Módulo 4.–En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración continuada, deberán facilitarse los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que se establecen en el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, por el que se modifica el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, que establece los principios de buenas prácticas de laboratorios y su aplicación en la realización de estudios no clínicos sobre sustancias y productos químicos, y en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, sobre inspección y verificación de buenas prácticas de laboratorio, salvo justificación de lo contrario.

Los estudios de mutagenicidad del radionucleido no se consideran útiles en este caso concreto.

Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y la distribución del nucleido no radiac-tivo correspondiente.

Módulo 5.–La información clínica obtenida a partir de estudios clínicos utilizando el precursor no se considera adecuada en el caso específico de un precursor radiofar-macéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo.

No obstante, se aportará información que demuestre la utilidad clínica del precursor radiofarmacéutico cuando esté ligado a moléculas portadoras apropiadas.

3. Medicamentos homeopáticos.–En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la aplica-ción de los módulos 3 y 4 a los medicamentos homeopá-ticos definidos en el artículo 2.31.

Módulo 3.–Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados para las solicitudes de auto-rización de comercialización de medicamentos homeopá-ticos definidos en el artículo 55, con las modificaciones que se exponen a continuación:

a) Terminología.–La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nom-bre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.

b) Control de los materiales de partida.–Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias pri-mas e intermedias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.

Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los materiales de partida y materias primas, así como a los pasos intermedios del proceso de fabricación hasta la dilución final que será incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerirá una determinación cuantitativa si hay presencia de componentes tóxicos y si, debido al elevado grado de dilución, la calidad no puede ser controlada en la dilución final que será incorporada. Se describirá minuciosamente cada paso del proceso de fabricación desde los materiales de partida hasta la dilu-ción final que será incorporada al producto terminado.

Las diluciones deberán realizarse de acuerdo con los métodos homeopáticos de fabricación establecidos en la monografía pertinente de la Farmacopea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.

c) Métodos de control del producto terminado.–Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medicamentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar debidamente cualquier excepción.

Se efectuará la identificación y determinación cuanti-tativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico. En caso de que pueda justifi-carse que no es posible la identificación y/o la cuantifica-ción de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilu-ción en el producto terminado), la calidad deberá demos-trarse mediante la validación completa de los procesos de fabricación y dilución.

d) Pruebas de estabilidad.–Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabili-dad de las cepas homeopáticas generalmente son trans-feribles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del principio activo debido al grado de dilu-ción, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.

Módulo 4.–Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro simplificado de los medica-mentos homeopáticos mencionados en el artículo 55 b), con las especificaciones siguientes.

Se justificará la ausencia de cualquier dato; por ejem-plo, se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.

4. Medicamentos a base de plantas.–Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presenta-rán con un expediente completo en el que figurarán los detalles específicos siguientes.

Módulo 3.–Lo dispuesto en el módulo 3, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farma-copea Europea, se aplicará a la autorización de medica-mentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se ten-drá en cuenta el estado de los conocimientos científicos.

Habrán de considerarse los siguientes aspectos espe-cíficos de los medicamentos a base de plantas.

1. Sustancias y preparados vegetales.–A efectos del presente anexo, el término «sustancias vegetales y prepa-rados vegetales» se considerará equivalente al término «herbal drugs and herbal drug preparations», tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.

Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegeta-les, se incluirá la denominación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición de la sustancia vegetal, los otros nombres (sinónimos mencionados en las otras farmaco-peas) y el código de laboratorio.

Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluirá la denominación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y autor), así como su quimio-

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tipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición del preparado vegetal, la proporción entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracción, otros nombres (sinónimos mencionados en otras farmacopeas) y el código de labo-ratorio.

Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirán la forma física, la descrip-ción de los componentes con actividad terapéutica cono-cida o los marcadores (fórmula molecular, masa molecu-lar relativa, fórmula estructural, incluidas la estereoquímica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa mole-cular relativa), así como las de otros constituyentes.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabri-cante de la sustancia vegetal, se incluirán, cuando pro-ceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instala-ción propuestos para la producción/recogida y control de la sustancia vegetal.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabri-cante del preparado vegetal, se incluirán, cuando pro-ceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabrica-ción o instalación propuestos para la fabricación y ensayo del preparado vegetal.

En relación con la descripción del proceso de fabrica-ción y de los controles del proceso de la sustancia vege-tal, se ofrecerá información para describir adecuadamente la producción y recogida de plantas, incluidas la proce-dencia geográfica de la planta medicinal y sus condicio-nes de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.

En relación con la descripción del proceso de fabrica-ción y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente el proceso de fabricación del preparado vegetal, incluida la descripción del tratamiento, los disolventes y reactivos, las fases de purificación y la estandarización.

Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabri-cación, se presentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el(los) preparado(s) vegetal(es), teniendo en cuenta la vía de administración y utilización propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composición fitoquímica de las sustan-cias vegetales y preparados vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, según el caso, que contiene como sustancias activas el medica-mento a base de plantas para el que se solicita la autoriza-ción.

Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la(s) sustancia(s) vegetal(es), se facili-tará información sobre la caracterización botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.

Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de los preparados vegetales, se facilitará información sobre la caracterización fitoquímica y físico-química, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.

Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetales.

También se informará si procede acerca de los proce-dimientos analíticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

Por lo que se refiere a la validación de los procedi-mientos analíticos, cuando proceda, se ofrecerá informa-ción sobre validación analítica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analíticos emplea-dos para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

En relación con el análisis de los lotes, se describirán si procede los lotes y los resultados de los análisis de los mismos en relación con la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.

Habrán de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).

Asimismo se informará, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monografía, el solicitante podrá solici-tar un certificado de idoneidad expedido por la Dirección Europea de la Calidad del Medicamento.

2. Medicamentos a base de plantas.–Respecto al desarrollo de la formulación, se presentará un resumen sucinto en el que se describirá el desarrollo del medica-mento a base de plantas, teniendo en cuenta la vía de administración y la utilización propuestas. Deberán discu-tirse, cuando proceda, los resultados en los que se com-pare la composición fitoquímica de los productos reseña-dos en los datos bibliográficos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorización.

5. Medicamentos huérfanos.–En el caso de un medi-camento huérfano que se regirán por el Reglamento (CE) n.º 726//2004 de 31 de marzo, así como el Reglamento (CE) n.º 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (condi-ciones especiales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento huérfano de que se trate.

PARTE IV. MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA

Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricación que se basan en diversas molécu-las biológicas producidas por transferencia genética y/o en células terapéuticas modificadas biológicamente avan-zados como sustancias activas o parte de las mismas.

La presentación de la solicitud de autorización de comercialización de dichos medicamentos deberá satisfa-cer los requisitos de formato expuestos en la parte I del presente anexo.

Los módulos 1 a 5 serán de aplicación. En cuanto a los organismos modificados genéticamente liberados inten-cionalmente en el medio ambiente, deberá prestarse atención a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible duplicación y/o modificación de los mismos al liberarse en el medio ambiente. La información relativa al riesgo para el medio ambiente deberá figurar en el anexo del módulo 1.

1. Medicamentos de terapia génica (de origen humano y xenogénicos).–A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de terapia génica un pro-ducto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, bien «in vivo» bien «ex vivo», un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéu-tico (es decir, un trozo de ácido nucleico) a células humanas/animales y su posterior expresión «in vivo». La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vec-tor puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.

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1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia génica.

a) Medicamentos de terapia génica basados en célu-las alogénicas o xenogénicas.

El vector se prepara para su utilización y se almacena antes de transferirlo a las células huéspedes.

Las células se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como un banco de células (recogida en banco o banco establecido mediante la obtención de células pri-marias) con una viabilidad limitada.

Las células modificadas genéticamente por el vector representan un principio activo.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obte-ner el producto terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este tipo es su administración a una determinada cantidad de pacientes.

b) Medicamentos de terapia génica en los que se utilizan células humanas autólogas.

El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización que se almacena antes de transferirlo a las células autólogas.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obte-ner el producto terminado.

Estos productos se preparan a partir de células obteni-das de un solo paciente. A continuación las células se modifican genéticamente mediante un vector preparado para su utilización que contiene el gen adecuado que se ha preparado con antelación y constituye el principio activo. La preparación, destinada por definición a un solo paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del pro-ceso de fabricación, desde la recogida de las células del paciente hasta la reinyección al paciente, se considerará una sola intervención.

c) Administración de vectores preparados para su utilización con material genético insertado (profiláctico, de diagnóstico o terapéutico).

El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obte-ner el producto terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administración a varios pacientes.

La transferencia de material genético puede realizarse por inyección directa del vector preparado para su utiliza-ción a sus destinatarios.

1.2 Requisitos específicos relativos al módulo 3.–Entre los medicamentos de terapia génica se encuentran los siguientes:

Ácido nucleico desnudo.Ácido nucleico complejado o vectores no virales.Vectores virales.Células modificadas genéticamente.

En cuanto a los demás medicamentos, pueden esta-blecerse los tres elementos principales del proceso de fabricación, a saber:

Los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los plásmidos de expresión, los bancos de células y los stocks de virus o vector no viral;

principio activo: vector recombinante, virus, plásmi-dos desnudos o complejos, virus productores de células, células modificadas genéticamente «in vitro»;

producto terminado: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso médico previsto. En función del tipo de medicamento de terapia génica, la vía de administración y las condiciones de utilización pueden requerir el tratamiento «ex vivo» de las células del paciente (véase 1.1.b).

Deberá prestarse particular atención a los elementos siguientes:

a) Se facilitará información sobre las características pertinentes del medicamento de terapia génica, incluida su expresión en la población celular destinataria. Se faci-litará información sobre la fuente, construcción, caracteri-zación y verificación de la secuencia genética codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitará la secuencia completa de otros genes, los elementos regula-dores y el esqueleto del vector.

b) Se ofrecerá información acerca de la caracteriza-ción del vector utilizado para transferir y transportar el gen. Ello incluirá su caracterización físico-química y/o biológica/inmunológica.

Para los medicamentos que utilicen un microorga-nismo, como las bacterias o los virus, para facilitar la transferencia genética (transferencia genética biológica), datos sobre la patogénesis de la cepa parental y sobre su tropismo para tipos específicos de tejidos y células, así como la dependencia de la interacción respecto al ciclo celular.

Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no biológicos para facilitar la transferencia génica, deberán comunicarse las propiedades físico-químicas de los componentes individualmente y combinados.

c) Los principios de establecimiento y caracteriza-ción de bancos de células o lotes de siembra se aplicarán, en su caso, a los medicamentos producidos mediante transferencia génica.

d) Deberá comunicarse la fuente de las células que albergan el vector recombinante.

Se documentarán las características de la fuente humana, como la edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiológicas y virales, los criterios de exclu-sión y el país de origen.

Para las células de origen animal, se ofrecerán datos detallados relativos a los elementos siguientes:

Origen de los animales.Cría y cuidado de los animales.Animales transgénicos (métodos de creación, caracte-

rización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado).

Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.

Pruebas relativas a agentes infecciosos.Instalaciones.Control de los materiales de partida y las materias

primas.

Deberá documentarse la metodología de la recogida de células, incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso ope-rativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, así como los controles realizados durante la recogida.

e) La evaluación de la seguridad viral y la trazabili-dad de los productos desde el donante al producto termi-nado constituyen partes fundamentales de la documenta-ción que se ha de presentar. Por ejemplo, se excluirá la presencia de virus competentes para replicación en stocks de vectores virales no replicativos.

2. Medicamentos de terapia celular somática (de origen humano y xenogénicos).–A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamentos de terapia celu-lar somática la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto antólogas (procedentes del pro-pio paciente), como alogénicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales), cuyas características bioló-gicas han sido alteradas sustancialmente como resul-tado de su manipulación para obtener un efecto tera-péutico, de diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación de

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poblaciones celulares autólogas «ex vivo» (p. ej., inmu-noterapia adoptiva), la utilización de células alogénicas y xenogénicas asociadas con productos sanitarios empleados «ex vivo» o «in vivo» (p. ej., microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables).

Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relación con el módulo 3. Entre los medicamentos de terapia celular somática se encuentran los siguientes:

Células manipuladas para modificar sus propiedades inmunológicas, metabólicas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o cuantitativos.

Células clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten posteriormente a un proceso de fabrica-ción con el fin de obtener el producto terminado.

Células manipuladas y combinadas con componentes no celulares (por ejemplo, matrices o productos sanita-rios biológicos o inertes) que ejercen la acción pretendida en principio en el producto acabado.

Derivados de células autólogas expresadas «in vitro» en condiciones específicas de cultivo.

Células modificadas genéticamente o sometidas a otro tipo de manipulación para expresar propiedades fun-cionales homólogas o no homólogas anteriormente no expresadas.

La totalidad del proceso de fabricación, desde la reco-gida de las células del paciente (situación autóloga) hasta la reinyección al paciente, se considerará una sola inter-vención.

En cuanto a los demás medicamentos, pueden esta-blecerse los tres elementos del proceso de fabricación, a saber:

Los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, esto es, órganos, teji-dos, fluidos corporales o células;

los principios activos: células manipuladas, lisados celulares, células proliferantes y células utilizadas junto con matrices y productos sanitarios inertes;

los productos terminados: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso médico previsto.

a) Información general sobre el (los) principio(s) activo(s): Los principios activos de los medicamentos de terapia celular consisten en células que, como consecuen-cia del tratamiento «in vitro», presentan propiedades pro-filácticas, de diagnóstico o terapéuticas distintas de sus propiedades fisiológicas y biológicas originales.

En este apartado se describirá el tipo de células y cul-tivo correspondientes. Se documentarán los tejidos, órga-nos o fluidos biológicos de los que derivan las células, así como la naturaleza autóloga, alogénica o xenogénica de la donación y su origen geográfico. Se detallará la reco-gida de células, el muestreo y el almacenamiento previo a transformaciones posteriores. En el caso de las células alogénicas, se prestará una atención especial a la primera fase del proceso, que incluye la selección de donantes.

Deberá informarse acerca del tipo de manipulación realizada y la función fisiológica de las células que se uti-lizan como principio activo.

b) Información relacionada con los materiales de partida del (los) principio(s) activo(s).

1. Células somáticas humanas.–Los medicamentos de terapia con células somáticas humanas están formados por un número definido (pool) de células viables que derivan de un proceso de fabricación que comienza, bien en el nivel de los órganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el nivel de un sistema de banco de células muy definido, en el que el pool de células se basa en líneas continuas de células. A efectos del presente capítulo, se entenderá por principio activo, el pool de semillas de células humanas, y

por producto terminado, el pool de semillas de células humanas formuladas para el uso médico previsto.

Se documentarán minuciosamente los materiales de partida y cada etapa del proceso de fabricación, inclu-yendo los aspectos de seguridad viral.

1. Órganos, tejidos, células y fluidos corporales de origen humano: Se documentarán las características de la fuente humana, como la edad, el sexo, la situación micro-biológica, los criterios de exclusión y el país de origen.

Deberá documentarse la descripción del muestreo, incluyendo el lugar, el tipo, el proceso operativo, el agru-pamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, así como los controles realizados.

2. Sistemas de bancos celulares: Los requisitos per-tinentes descritos en la parte I serán de aplicación para la preparación y el control de calidad de los sistemas de bancos de células. Ello se refiere básicamente a las célu-las alogénicas o xenogénicas.

3. Materiales o productos sanitarios auxiliares: Se proporcionará información sobre la utilización de cual-quier materia prima (p. ej.,citoquinas, factores de creci-miento, medios de cultivo) o de posibles productos sani-tarios auxiliares (p. ej, productos de clasificación de células, matriz de polímeros biocompatible, fibras, cuen-tas), por lo que se refiere a su biocompatibilidad, funcio-nalidad y al riesgo de agentes infecciosos.

2. Células somáticas animales (xenogénicas).–Se facilitará información pormenorizada en relación con los siguientes elementos:

Origen de los animales.Cría y cuidado de los animales.Animales modificados genéticamente (métodos de

creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o eliminado).

Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.

Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorganismos transmitidos verticalmente (también retrovirus endógenos).

Instalaciones.Sistemas de bancos celulares.Control de los materiales de partida y las materias

primas.

a) Información sobre el proceso de fabricación del principio(s) activo(s) y el producto acabado: Deberán documentarse los distintos pasos del proceso de fabrica-ción, tales como la disociación órgano/tejido, la selección de la población celular que interese, el cultivo de la célula «in vitro», y la transformación de la misma, bien mediante agentes físico-químicos, bien por transferencia génica.

b) Caracterización del principio(s) activo(s): Se pro-porcionará toda la información pertinente sobre la carac-terización de la población celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citoge-nética de bandeo, análisis morfológico), pureza (agentes microbianos extraños/externos y contaminantes celula-res), potencia (actividad biológica definida) y adecuación (pruebas de cariología y tumorigenicidad) para el uso médico previsto.

c) Desarrollo farmacéutico del producto terminado: Además del método de administración específico utili-zado (infusión intravenosa, inyección en el lugar de la lesión, cirugía de transplantes), deberá ofrecerse informa-ción sobre la utilización de posibles productos sanitarios auxiliares (polímeros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y dura-bilidad.

d) Trazabilidad: Se presentará un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.

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3. Requisitos específicos de los medicamentos de terapia génica y terapia celular somática (de origen humano y xenogénicos) en relación con los módulos 4 y 5

3.1 Módulo 4.–Para los medicamentos de terapia génica y somática, se reconoce que los requisitos conven-cionales establecidos en el módulo 4 para las pruebas no clínicas de medicamentos no siempre resultan adecua-dos, debido a las propiedades estructurales y biológicas, únicas y diversas, de tales productos, que abarcan un ele-vado grado de especificidad según la especie y el sujeto, barreras inmunológicas y diferencias en las respuestas pleiotrópicas.

Deberán ilustrarse adecuadamente en el módulo 2 las razones que aconsejan el desarrollo no clínico y los crite-rios aplicados para elegir las especies y modelos perti-nentes.

Puede resultar necesario identificar o desarrollar nue-vos modelos animales con el fin de contribuir a la extra-polación de conclusiones específicas sobre parámetros funcionales y toxicidad para la actividad «in vivo» de los productos en los seres humanos. Deberá justificarse cien-tíficamente la utilización de dichos modelos animales de dolencia para apoyar la seguridad y la prueba del con-cepto en aras de la eficacia.

3.2 Módulo 5.–Deberá demostrarse y describirse en el módulo 5 la eficacia de los medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determinados pro-ductos e indicaciones terapéuticas, quizá no resulte posi-ble realizar ensayos clínicos convencionales. En el módulo 2 se justificará cualquier desviación respecto a las directri-ces vigentes.

El desarrollo clínico de los medicamentos de terapia avanzada tendrán algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de las cuestio-nes relacionadas con la viabilidad, proliferación, migra-ción y diferenciación de las células (terapia celular somá-tica) y su capacidad de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circunstancias clínicas en las que se utilizan los productos o del especial modo de acción mediante la expresión genética (terapia génica somática).

En la solicitud de autorización de medicamentos de terapia avanzada deberán abordarse los riesgos especia-les relacionados con dichos productos, derivados de la contaminación potencial con agentes infecciosos. Deberá hacerse especial hincapié tanto en las fases tempranas de desarrollo, incluida la elección de los donantes en el caso de los medicamentos de terapia celular, como en la inter-vención terapéutica en su conjunto, incluidos un manejo y administración adecuados del producto.

Por otra parte, en el módulo 5 de la solicitud deberán incluirse, si procede, datos sobre las medidas de inspec-ción y control de las funciones y el desarrollo de las célu-las vivas en el destinatario, con el fin de impedir la trans-misión de agentes infecciosos a éste y minimizar todos los posibles riesgos para la salud pública.

3.2.1 Estudios de farmacología humana y eficacia.–Los estudios de farmacología humana deberán ofrecer informa-ción sobre el modo de acción y la eficacia que se prevén según parámetros justificados, la biodistribución, la dosifi-cación adecuada, el calendario y los métodos de administra-ción o modalidad de utilización deseable para los estudios de eficacia.

Los estudios de farmacocinética convencionales pue-den no ser pertinentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones, los estudios en volunta-rios sanos no son viables y el establecimiento de la dosi-ficación y la cinética resultará difícil de determinar en los ensayos clínicos. No obstante, es necesario estudiar la distribución y el comportamiento «in vivo» del producto, incluyendo la proliferación de las células y la función a

largo plazo, así como el alcance y distribución del pro-ducto génico y la duración de la expresión génica deseada. Deberá recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarrollarán para rastrear el producto celular o la célula que exprese el gen deseado en el cuerpo humano y para controlar la función de las células que se administraron o transfectaron.

La evaluación de la eficacia y seguridad de un medica-mento de terapia avanzada deberá incluir la minuciosa descripción y evaluación del procedimiento terapéutico en su conjunto, incluidas las vías especiales de administra-ción (como la transfección de células «ex vivo», la manipu-lación «in vitro» o el empleo de técnicas de intervención) y la detección de posibles regímenes asociados (incluidos el tratamiento inmunosupresor, antiviral y citotóxico).

Deberá ponerse a prueba el procedimiento en su inte-gridad en ensayos clínicos y describirse en la información sobre el producto.

3.2.2 Seguridad.–Deberán considerarse las cuestio-nes de seguridad que plantean la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las proteínas expresadas, el rechazo inmunitario, la inmunosupresión y el fallo de los disposi-tivos de inmunoaislamiento.

Determinados medicamentos de terapia génica avan-zada y de terapia celular somática (por ejemplo, produc-tos de terapia celular xenogénica y algunos de transferen-cia genética) pueden contener partículas y agentes infecciosos aptos para la duplicación. Se podrá efectuar un seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infecciones y sus secuelas patológicas durante las fases previa y/o posterior a la autorización; dicha vigilancia podrá ampliarse a las personas en con-tacto con él, incluido el personal sanitario.

Al usar determinados medicamentos de terapia celu-lar somática y de transferencia genética no puede elimi-narse totalmente el riesgo de contaminación con agentes potencialmente transmisibles. No obstante, el riesgo puede reducirse al mínimo mediante las medidas descri-tas en el módulo 3.

Las medidas incluidas en el proceso de producción habrán de complementarse con métodos de prueba con acompañamiento, procesos de control de calidad y méto-dos adecuados de vigilancia que deben describirse en el módulo 5.

El empleo de determinados medicamentos de terapia celular somática avanzada podrá limitarse, de manera temporal o permanente, a establecimientos que hayan documentado competencias especializadas e instalacio-nes para garantizar un seguimiento específico de la segu-ridad de los pacientes. Podrá resultar pertinente el mismo planteamiento para determinados medicamentos de tera-pia génica que se asocian con un riesgo potencial de con-tener agentes infecciosos aptos para la duplicación.

En la solicitud también se considerarán y abordarán los aspectos del seguimiento a largo plazo en relación con complicaciones tardías.

Cuando proceda, el solicitante deberá presentar el plan detallado de gestión de riesgos que abarque los datos clínicos y de laboratorio del paciente, los datos epi-demiológicos que surjan y, en su caso, datos de los archi-vos de muestras de tejidos del donante y el destinatario. Un sistema de este tipo es necesario para asegurar la tra-zabilidad del medicamento y la rápida respuesta a mode-los sospechosos de acontecimientos adversos.

4. Declaración específica sobre medicamentos de xenotransplante.–A efectos del presente anexo, se enten-derá por xenotransplante, todo procedimiento que impli-que el transplante, implantación o infusión en un destina-tario humano de tejidos u órganos vivos procedentes de animales, o bien fluidos, células, tejidos u órganos que hayan experimentado contacto «ex vivo» con células, teji-dos u órganos vivos animales.

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45695

Habrá de prestarse una atención muy especial a los materiales de partida.

A este respecto, se facilitará información pormenori-zada en relación con los siguientes elementos con arreglo a directrices específicas:

Origen de los animales.Cría y cuidado de los animales.Animales modificados genéticamente (métodos de

creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o eliminado [knocked out]).

Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.

Pruebas relativas a agentes infecciosos.Instalaciones.Control de los materiales de partida y materias primas.Trazabilidad.

ANEXO II

Contenido de la ficha técnica o resumen de características del producto

La ficha técnica o el resumen de características del producto, contendrá, por este orden los datos siguientes:

1. Nombre del medicamento.2. Composición cualitativa y cuantitativa.3. Forma farmacéutica.4. Datos clínicos.

4.1 Indicaciones terapéuticas.4.2 Posología y forma de administración.4.3 Contraindicaciones.4.4 Advertencias y precauciones especiales de

empleo.4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras

formas de interacción.4.6 Embarazo y lactancia.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utili-

zar máquinas.4.8 Reacciones adversas.4.9 Sobredosis.

5. Propiedades farmacológicas:

5.1 Propiedades farmacodinámicas.5.2 Propiedades farmacocinéticas.5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.

6. Datos farmacéuticos:

6.1 Lista de excipientes.6.2 Incompatibilidades.6.3 Periodo de validez.6.4 Precauciones especiales de conservación.6.5 Naturaleza y contenido del envase.6.6 Precauciones especiales de eliminación, y «otras

manipulaciones», en su caso.

7. Titular de la autorización de comercialización.8. Número de la autorización de comercialización.9. Fecha de la primera autorización /renovación de la

autorización.10. Fecha de la revisión del texto.–Además, en caso

de medicamentos radiofármacos:11. Dosimetría para los radiofármacos, con una

explicación detallada completa de la dosimetría interna de la radiación.

12. Instrucciones para la preparación de radiofárma-cos, instrucciones detalladas suplementarias para la pre-paración extemporánea y el control de calidad de esta preparación y, en su caso, tiempo máximo de almacena-miento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluido, o el radiofármaco listo para su empleo cumplan las especificaciones previstas.

ANEXO III

Contenido del etiquetado de los medicamentos que se fabrican industrialmente

Parte primera. Información que debe incluirseen el embalaje exterior

1. Nombre del medicamento, que estará formado por la denominación del medicamento, seguido de la dosificación y de la forma farmacéutica y, cuando pro-ceda, la mención de los destinatarios lactantes, niños o adultos; cuando el producto contenga hasta tres princi-pios activos, se incluirá la Denominación Oficial Española (DOE), en su defecto, la Denominación Común Internacio-nal (DCI) o, en su defecto, su denominación común.

Como norma general las denominaciones de los medicamentos no contendrán abreviaturas ni siglas. No obstante, la Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios podrá, por razones de salud pública y a petición del solicitante, autorizar su inclusión.

2. El nombre del medicamento, también deberá indi-carse en alfabeto Braille en el embalaje exterior o, en su ausencia, en el acondicionamiento primario, teniendo en cuenta las particularidades de cada medicamento.

3. Composición cualitativa y cuantitativa, en princi-pios activos por unidad de administración o, según la forma de administración para un volumen o peso deter-minados, utilizando las Denominaciones Oficiales Espa-ñolas o las Denominaciones Comunes Internacionales, o, en su defecto, sus denominaciones comunes o científi-cas.

4. Relación de los excipientes que tengan una acción o efecto conocidos y que sean de declaración obligatoria. Además, deberán indicarse todos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, de una preparación tópica o de un colirio.

5. Forma farmacéutica y contenido en peso, volu-men o unidades de administración.

6. Forma de administración y vía de administración.7. Advertencia: «Mantener fuera del alcance y de la

vista de los niños».8. Advertencias especiales, cuando el medicamento

las requiera.9. En caso de medicamentos que contengan radio-

nucleidos, condiciones de transporte de mercancías peli-grosas.

10. En el caso de gases medicinales deberán incluirse las especificaciones técnicas que deben cumplir, las con-diciones de suministro y transporte, y en su caso, los símbolos correspondientes.

11. Fecha de caducidad expresada claramente (mes y año). Además, los medicamentos con una estabilidad reducida después de su reconstitución, dilución o su aper-tura, indicarán el tiempo de validez de la preparación reconstituida, diluida o tras su apertura e incluirán un recuadro para su consignación por los usuarios. En los medicamentos que contengan radionucleidos, se expre-sará día/mes/año, y en su caso, hora: minutos y país de la referencia horaria.

12. Precauciones particulares de conservación, en su caso.

13. Precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no utilizados y de los materiales de dese-cho derivados de su uso, cuando corresponda, y en su caso los símbolos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios, a efectos de facili-tar la aplicación y desarrollo de los sistemas de recogida de medicamentos y favorecer la protección del medio ambiente.

14. Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización del medicamento y, en su caso, el nombre del representante local designado por el titular.

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15. Código Nacional del Medicamento.16. Lote de fabricación.17. Para los medicamentos no sujetos a prescripción

médica, la indicación de uso.18. Condiciones de prescripción y dispensación.19. Símbolos, siglas y leyendas descritos en el

anexo IV.20. Recuadro o espacio en blanco que permita indi-

car la posología recetada, duración del tratamiento y fre-cuencia de uso o tomas, excepto en aquellos casos que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita-rios determine, teniendo en cuenta las particularidades de cada medicamento.

21. Cupón precinto del Sistema Nacional de Salud, cuando proceda.

Parte segunda: Información que debe incluirseen el acondicionamiento primario

1. Los acondicionamientos primarios o en su caso el blindaje de protección de los medicamentos que conten-gan radionucleidos, que se presenten sin embalaje exte-rior, habrán de incluir las informaciones recogidas en la parte primera.

2. Los acondicionamientos primarios o en su caso el blindaje de protección de los medicamentos que conten-gan radionucleidos, distintos de los pequeños envases y blister que se mencionan en los apartados 3 y 4, habrán de incluir las informaciones recogidas en la parte primera, excepto las correspondientes a los apartados 18, 20 y 21, y las leyendas del apartado 19.

3. Cuando el acondicionamiento primario o en su caso el blindaje de protección de los medicamentos que contengan radionucleidos, contenido en un embalaje exterior sea tan pequeño que no permita la inclusión de los datos previstos en la parte primera, deberá llevar como mínimo la información siguiente:

a) Nombre del medicamento, tal como se contempla en apartado 1 de la parte primera y, si fuera necesario, la vía de administración,

b) fecha de caducidad,c) número de lote de fabricación,d) forma de administración, si fuera necesario,e) contenido en peso, en volumen o en unidades de

administración y en bequerelios en caso de medicamen-tos que contengan radionucleidos,

f) cualquier otra información necesaria para la con-servación y uso seguro del medicamento.

g) símbolo internacional de radiactividad, en el caso de los medicamentos que contengan radionucleidos.

h) nombre del fabricante, en el caso de los medica-mentos que contengan radionucleidos.

4. Los acondicionamientos primarios de medica-mentos presentados en forma de blister y tiras cuando estén contenidos en un embalaje exterior, deberá llevar como mínimo la información siguiente:

a) Nombre del medicamento, tal como se contempla en el apartado 1 de la parte primera,

b) fecha de caducidad,c) número de lote de fabricación,d) nombre del titular de la autorización de comercia-

lización del medicamento,e) cualquier otra información necesaria para la con-

servación y uso seguro del medicamento.

En el caso de que el acondicionamiento primario esté preparado para cortarse en unidades, la integridad de la identificación del producto, la fecha de caducidad y el número de lote, deberá garantizarse en cada unidad.

5. Información en las ampollas del disolvente:

a) Identificación del contenido;b) contenido en volumen;

c) nombre del titular de la autorización de comercia-lización del medicamento;

d) número de lote de fabricación;e) fecha de caducidad;f) cualquier otra información necesaria para la con-

servación y uso seguro del medicamento.

ANEXO IV

Símbolos, siglas y leyendas

Los símbolos, siglas y leyendas que deben aparecer en el etiquetado de los medicamentos serán los siguientes:

1. Símbolos:

a) Dispensación sujeta a prescripción médica: b) Dispensación con receta oficial de estupefacien-

tes de la lista I anexa a la Convención Única de 1961: ●c) Medicamentos que contengan sustancias psico-

trópicas incluidas en el anexo I del Real Decreto 2829/1977, de 6 de octubre: ◐

d) Medicamentos que contengan sustancias psico-trópicas incluidas en el anexo II del Real Decreto 2829/1977, de 6 de octubre: ⦶

e) Conservación en frigorífico: f) Medicamentos que pueden reducir la capacidad

de conducir o manejar maquinaria peligrosa:

Conducción: ver prospecto

Sobre fondo blanco, un triángulo equilátero rojo, con el vértice hacia arriba, y con un coche negro en el interior sobre fondo blanco. Su tamaño se adaptará al del envase; en todo caso, el lado del triángulo no será inferior a 10 mm.

g) Medicamentos que pueden producir fotosensibi-lidad:

Fotosensibilidad: ver prospecto

Sobre fondo blanco, un triángulo equilátero rojo, con el vértice hacia arriba. En su interior y sobre fondo blanco, una nube blanca con el borde negro cubriendo parte del sol. Su tamaño se adaptará al del envase; en todo caso, el lado del triángulo no será inferior a 10 mm.

La leyenda se imprimirá sobre el mismo fondo blanco, en negrita y color negro. Se situará debajo o, en caso necesario, al lado del triángulo.

BOE núm. 267 Miércoles 7 noviembre 2007 45697

h) Símbolo Internacional de radiactividad recogido en la norma UNE-73302 de 1991, sobre distintivos para señalización de radiaciones ionizantes:

Material radiactivo

Sobre fondo blanco, un triángulo equilátero negro, con el vértice hacia arriba. En su interior y sobre fondo amarillo, el símbolo establecido por la norma UNE-73302 indicativo de radiactividad en negro. Su tamaño se adap-tará al del envase; en todo caso, el lado del triángulo no será inferior a 10 mm.

La leyenda se imprimirá sobre el mismo fondo blanco, en negrita y color negro. Se situará debajo o, en caso necesario, al lado del triángulo.

i) Símbolo de gas medicinal comburente:

Sobre fondo blanco, un rombo negro. En su interior y sobre fondo amarillo anaranjado, una llama de fuego sobre un círculo impreso en negro (símbolo establecido para sustancias comburentes del anexo II del Real Decreto 363/1995, de 10 de marzo por el que se aprueba el Regla-mento sobre notificación de sustancias nuevas y clasifica-ción, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas). Su tamaño se adaptará al del envase; en todo caso, el lado no será inferior a 10 mm.

j) Símbolo de gas medicinal inflamable:

Sobre fondo blanco, un rombo negro. En su interior y sobre fondo rojo, una llama de fuego impresa en negro. Su tamaño se adaptará al del envase; en todo caso, el lado no será inferior a 10 mm.

2. Siglas:

a) Medicamento publicitario: EFP.b) Medicamento de uso hospitalario: H.c) Medicamento de diagnóstico hospitalario o de

prescripción por determinados médicos especialistas: DH.d) Medicamento de especial control médico: ECM.e) Medicamentos de dispensación renovable: TLD.f) Medicamentos tradicionales a base de plantas:

MTP.Los símbolos comprendidos entre las letras a) y e)

inclusive, y las siglas deberán estar situados en el ángulo superior derecho de las dos caras principales del emba-laje exterior al lado derecho o debajo del Código Nacional y en el ángulo superior derecho del acondicionamiento primario, cuando proceda, en las mismas condiciones. Los demás símbolos deberán situarse en otro lugar bien visible del embalaje exterior con el fin de garantizar su máxima legibilidad.

3. Leyendas: Los símbolos y siglas previstos en los apartados 1 y 2 se acompañarán en el embalaje exterior con las siguientes leyendas situadas en lugar bien visible:

a) «Medicamento no sujeto a prescripción médica»b) «MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN

MÉDICA»La leyenda «MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIP-

CIÓN MÉDICA» habrá de situarse en lugar bien visible en el embalaje exterior y, con el fin de garantizar su máxima legibilidad, se imprimirá en letras mayúsculas, con un tamaño no inferior a 2 mm de altura, en negrita y en color negro o en otro color que destaque claramente con rela-ción al fondo.

Además, si las condiciones de prescripción y dispen-sación lo requieren se incluirán también las leyendas:

c) «Uso hospitalario».d) «Diagnóstico hospitalario».e) «Especial control médico».

En los medicamentos homeopáticos con indicación terapéutica se incluirá la leyenda:

f) «Medicamento homeopático».

En los medicamentos tradicionales a base de plantas, se incluirá en el apartado correspondiente a la indicación, del etiquetado y prospecto, la siguiente leyenda:

g) «Basado exclusivamente en su uso tradicional».

ANEXO V

Contenido mínimo del prospecto de los medicamentos de fabricación industrial

El prospecto se elaborará de conformidad con la ficha técnica, y deberá incluir los siguientes datos, en este orden:

1. Para la identificación del medicamento:

a) Denominación del medicamento, seguida de la dosificación y de la forma farmacéutica y, cuando pro-ceda, la mención de los destinatarios lactantes, niños o adultos; cuando el producto no contenga más que un único principio activo y su denominación sea un nombre de fantasía, se incluirá la Denominación Oficial Española (DOE), en su defecto, la Denominación Común Internacio-nal (DCI) o, en su defecto, su denominación común o científica.

b) Grupo farmacoterapéutico, o tipo de actividad, en términos fácilmente comprensibles para el consumidor o usuario

45698 Miércoles 7 noviembre 2007 BOE núm. 267

2. Indicaciones terapéuticas.3. Enumeración de las informaciones necesarias

previas a la toma del medicamento:

a) Contraindicaciones,b) precauciones de empleo adecuadas,c) interacciones medicamentosas y otras interaccio-

nes (por ejemplo, alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamento,

d) advertencias especiales que deberán:

1.º Tener en cuenta la situación particular de ciertas categorías de usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante el período de lactancia, ancianos, deportistas, personas con ciertas patologías específicas).

2.º mencionar los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas máquinas;

3.º incluir las advertencias relativas a los excipientes cuyo conocimiento sea importante para una utilización segura y eficaz del medicamento.

4. Instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización, en particular:

a) Posología;b) forma y, si fuere necesario, vía de administración;

así como, en caso, las instrucciones para la preparación extemporánea del medicamento con objeto de una correcta administración;

c) frecuencia de administración, precisando, si fuere necesario, el momento en que deba o pueda adminis-trarse el medicamento;

d) en caso de los medicamentos radiofármacos, todas las precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la preparación y administración del medicamento, y en caso necesario, cuando la naturaleza del medicamento lo requiera;

e) duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;

f) medidas que deban tomarse en caso de sobredo-sis (por ejemplo: síntomas, tratamiento de urgencia);

g) actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la administración de una o varias dosis;

h) indicación del riesgo de síndrome de abstinencia, si procede;

i) recomendación específica de consultar al médico o farmacéutico, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto;

5. Descripción de los efectos adversos que puedan observarse durante el uso normal del medicamento y, en su caso, medidas que deban adoptarse. Se indicará expresamente al usuario que debe comunicar a su médico o a su farmacéutico cualquier efecto adverso que no estu-viese descrito en el prospecto.

6. Referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase, con:

a) Una advertencia para no sobrepasar esta fecha y, en su caso, otra advertencia para indicar el periodo de validez máximo de aquellos preparados con una estabili-dad reducida después de su dilución, de su reconstitución o después de abrir el envase;

b) si procede, las precauciones especiales de conser-vación y, en su caso, las condiciones de conservación para los preparados después de su dilución, su reconsti-tución, o después de abrir el envase;

c) en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visibles de deterioro;

d) precauciones que deban adoptarse para la elimi-nación del medicamento no utilizado y de todos los mate-riales que hayan estado en contacto con él;

7. Composición cualitativa completa (en principios activos y excipientes), así como la composición cuantita-tiva en principios activos, para cada presentación del medicamento, utilizando las Denominaciones Oficiales Españolas o, en su defecto, las Denominaciones Comu-nes Internacionales, o en su defecto, las denominaciones comunes o científicas.

8. Forma farmacéutica y el contenido en peso, en volumen, o en unidades de administración, para cada presentación del medicamento.

9. Nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y, en su caso, de su representante local.

10. Nombre y dirección del responsable de la fabri-cación, si difiere del titular.

11. Cuando el medicamento se autorice mediante procedimiento de reconocimiento mutuo y procedimiento descentralizado con diferentes nombres en los Estados miembros afectados, una lista de los nombres autoriza-dos en cada uno de los Estados miembros.

12. Fecha de la última revisión del prospecto.

MINISTERIO DE VIVIENDA 19250 REAL DECRETO 1472/2007, de 2 de noviembre,

por el que se regula la renta básica de emanci-pación de los jóvenes.

España tiene una de las medias de edad de emancipa-ción de sus ciudadanos más elevadas de la Unión Euro-pea. Este retraso en la edad de emancipación de los jóve-nes ocasiona múltiples consecuencias negativas, tanto sociales como económicas y personales.

Una de las causas de este retraso es el incremento sostenido en los precios de la vivienda de la última década, que ha dificultado enormemente el acceso de muchos jóvenes al disfrute de una vivienda, con lo que han visto obstaculizadas sus posibilidades de emancipa-ción.

En este contexto se encuentra justificada la interven-ción de los poderes públicos para dinamizar el mercado de arrendamientos mediante la adopción de una serie de medidas que contribuyan a facilitar a los jóvenes el acceso a una vivienda digna en régimen de alquiler, fomentando así una más temprana emancipación y mayor movilidad laboral.

Para acceder a esta ayuda se establecen tres requisi-tos básicos: tener una edad comprendida entre los 22 años cumplidos y hasta cumplir los 30, estar en condicio-nes de acceder a una vivienda y disponer de una fuente regular de ingresos; en todo caso, se fija un límite máximo de ingresos anuales.

El disfrute de esta ayuda está limitado a un periodo máximo de cuatro años y se dirige a remover los principa-les obstáculos que afrontan los jóvenes que quieren emanciparse: sobre todo, el elevado importe de la renta de alquiler, y, adicionalmente, los costes de las garantías que se les exigen, como son en todo caso la fianza y, eventualmente, también el coste del aval.

Con esta medida de política económica, que se ampara en la competencia del Estado para la ordenación general de la economía (artículo 149.1.13.ª de la Constitu-ción), se pretende favorecer la movilidad geográfica de

Modificaciones al RD 1345/2007

Artículo 4. Carácter de la autorización de comercialización. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 25. Medicamentos objeto de publicidad destinada al público. Nueva redacción por el Real Decreto 109/2010, de 5 de febrero, por el que se modifican diversos reales decretos en materia sanitaria para su adaptación a la Ley 17/2009, de 23 de noviembre, sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio y a la Ley 25/2009, de 22 de diciembre, de modificación de diversas leyes para su adaptación a la Ley sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio Artículo 30. Autorización de la información contenida en el etiquetado y prospecto. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 35. Garantía de correcta identificación: nombre del medicamento. Modificado el apartado 3.d por Real Decreto 109/2010, de 5 de febrero, por el que se modifican diversos reales decretos en materia sanitaria para su adaptación a la Ley 17/2009, de 23 de noviembre, sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio y a la Ley 25/2009, de 22 de diciembre, de modificación de diversas leyes para su adaptación a la Ley sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio. Artículo 62. Obligaciones del titular de la autorización. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 63. Modificaciones de las condiciones de autorización de l medicamento. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 63 bis. Agrupación de modificaciones. Añadido por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 64. Procedimiento de notificación para las modificaciones de importancia menor tipo IA y tipo IB. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 65. Procedimiento para las modificaciones de importancia mayor tipo II. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 66. Modificaciones especiales. Nueva redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. Artículo 66 bis. Extensión de la autorización de comercialización.

CONSEJO GENERAL FARMACEUTICOS

Añadido por redacción por el Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre. MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA. Nueva redacción por Orden SAS/1144/2010, de 3 de mayo, por la que se modifica el Anexo I del Real Decreto 1345/2007, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada. ANEXO IV. Símbolos, siglas y Leyendas.

Modificado el apartado 2 por Real Decreto 109/2010, de 5 de febrero, por el que se modifican diversos reales decretos en materia sanitaria para su adaptación a la Ley 17/2009, de 23 de noviembre, sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio y a la Ley 25/2009, de 22 de diciembre, de modificación de diversas leyes para su adaptación a la Ley sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio.

ANEXO

MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER OBJETO DE UNA AUTORIZACIÓN COMUNITARIA

1. Medicamentos de uso humano desarrollados por medio de uno de los siguientes procesos biotecnológicos:

— técnica del ADN recombinante

— expresión controlada de codificación de genes para las proteínas biológicamente activas en procariotas y euca-riotas, incluidas las células de mamífero transformadas

— métodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal.

2. Medicamentos veterinarios empleados principalmente como potenciadores para fomentar el crecimiento o aumentarel rendimiento de los animales tratados.

3. Medicamentos de uso humano que contengan una sustancia activa nueva que, en la fecha de entrada en vigor delpresente Reglamento, no estuviera autorizada en la Comunidad y cuya indicación terapéutica sea el tratamiento dealguna de las enfermedades siguientes:

— el síndrome de inmunodeficiencia adquirida

— el cáncer

— los trastornos neurodegenerativos

— la diabetes,

y con efectos a partir de 20 de mayo de 2008:

— las enfermedades autoinmunes y otras disfunciones inmunes

— las enfermedades víricas.

Con posterioridad la Comisión, tras consultar a la Agencia, podrá presentar toda propuesta adecuada de modificacióndel presente punto sobre la que el Consejo se pronunciará por mayoría cualificada.

4. Los medicamentos designados como medicamentos huérfanos de conformidad con el Reglamento (CE) no 141/2000del Parlamento Europeo y del Consejo de 16 de diciembre de 1999.

ES30.4.2004 Diario Oficial de la Unión Europea L 136/33

mjpina
Cuadro de texto
REGLAMENTO (CE) 726/2004 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO, DE 31 DE MARZO DE 2004, POR EL QUE SE ESTABLECEN PROCEDIMIENTOS COMUNITARIOS PARA LA AUTORIZACIÓN Y SUPERVISIÓN DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y VETERINARIO Y POR EL QUE SE CREA LA AGENCIA EUROPEA DE MEDICAMENTOS.
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Cuadro de texto
El Real Decreto 1345/2007 de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, no es de aplicación en lo referido a las solicitudes,evaluación y autorización de los medicamentos contemplados en este anexo I del Reglamento 726/2004. No obstante, si les será de aplicación a estos medicamentos lo previsto en el artículo 21.3 y los anexos III y IV del citado Real Decreto 1345/2007.
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Resaltado

BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADONúm. 44 Viernes 19 de febrero de 2010 Sec. I. Pág. 16160

I. DISPOSICIONES GENERALES

MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL2696 Real Decreto 109/2010, de 5 de febrero, por el que se modifican diversos

reales decretos en materia sanitaria para su adaptación a la Ley 17/2009, de 23 de noviembre, sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio y a la Ley 25/2009, de 22 de diciembre, de modificación de diversas leyes para su adaptación a la Ley sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio.

El 28 de diciembre de 2006 entró en vigor la Directiva 2006/123/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, relativa a los servicios en el mercado interior (Directiva de Servicios). Los Estados miembros disponían de un plazo de tres años para la transposición de la directiva, que finalizó el 28 de diciembre de 2009.

La transposición de la Directiva de Servicios se presenta como una oportunidad para establecer un auténtico espacio sin fronteras, donde la libertad de prestación de servicios y el libre establecimiento, consagrados en los artículos 43 y 49 del Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, queden garantizados.

Para llevar a cabo la incorporación de la directiva a nuestro ordenamiento jurídico, España ha optado por la elaboración de una ley horizontal de transposición que promueva una aplicación amplia de los principios generales establecidos en la misma, con pocas restricciones (Ley 17/2009, de 23 de noviembre, sobre el libre acceso a las actividades de servicios y su ejercicio). Asimismo, para dar el impulso necesario al proceso de transposición, también se ha optado por la elaboración de una única ley que modifica la normativa estatal de rango legal para adecuarla a los principios de la Ley sobre el libre acceso y ejercicio de las actividades de servicios (Ley 25/2009, de 22 de diciembre).

Una vez aprobadas las leyes citadas, resulta preciso modificar los reglamentos que puedan resultar afectados por las normas de transposición con rango legal.

Es necesario recalcar que la propia Directiva de Servicios excluye, por razones obvias, de su ámbito de aplicación, los servicios sanitarios y establece la posibilidad de justificar regímenes de autorización o requisitos prohibidos o supeditados a evaluación, por razones imperiosas de interés general, entre las que se encuentra la salud pública. Ello ha hecho aún más complejo el proceso de adaptación de normas reglamentarias, por el cometido que tienen los poderes públicos de garantizar el derecho a la protección de la salud consagrado en el artículo 43 de la Constitución Española, máxime si se considera que todas las normas a modificar solo afectan a dicho ámbito competencial del Ministerio de Sanidad y Política Social.

A través de este real decreto, se modifica en primer lugar el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los medicamentos de uso humano, a efectos de adaptar la terminología a la nueva redacción del artículo 78 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, y al nuevo régimen derivado de la eliminación de la clasificación de los medicamentos como publicitarios o no, según la autorización otorgada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

En la misma línea que el anterior y por las mismas razones, se modifica el Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización.

También por este motivo, se modifica el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, a efectos de eliminar las menciones a los denominados «medicamentos publicitarios».

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Asimismo, se modifica el Real Decreto 2259/1994, de 25 de noviembre, por el que se regulan los almacenes farmacéuticos y la distribución al por mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos, en dos aspectos: por un lado, se elimina la mención a la obligatoriedad de colegiación del director técnico farmacéutico de un almacén de distribución de medicamentos y productos farmacéuticos ya que dicha obligación solo puede ser determinada por ley a tenor de la nueva redacción de la Ley 2/1974, de 13 de febrero, sobre colegios profesionales; por otro lado, se modifica la mención al «personal suficiente» de que debe disponer un almacén de distribución de productos farmacéuticos, al constituir un requisito «evaluable» en virtud de lo dispuesto en el artículo 15 de la Directiva de Servicios.

Se elimina también la posibilidad de establecer un régimen de autorización para las actividades de distribución y venta al público de los productos sanitarios para diagnóstico «in vitro», regulados en el Real Decreto 1662/2000, de 29 de septiembre, sustituyendo dicha autorización previa por un sistema de vigilancia e inspección permanente de las empresas dedicadas a dichas actividades por parte de las autoridades sanitarias competentes en cada comunidad autónoma.

Por último, se modifica el Real Decreto 183/2008, de 8 de febrero, por el que se determinan y clasifican las especialidades en Ciencias de la Salud y se desarrollan determinados aspectos del sistema de formación sanitaria especializada, para su adaptación a la derogación del artículo 18.2 de la Ley 44/2003, de 21 de noviembre, de ordenación de las profesiones sanitarias, que establecía la diferenciación entre los efectos académicos y profesionales del reconocimiento de los títulos de especialista en Ciencias de la Salud, encomendado al Ministerio de Sanidad y Política Social.

Además, se deroga el Real Decreto 202/2000, de 11 de febrero, por el que se establecen las normas relativas a los manipuladores de alimentos, suprimiéndose por tanto dos de los elementos esenciales del mismo que entraban en conflicto con la Directiva de Servicios: la autorización administrativa previa por parte de las autoridades competentes (en general, las comunidades autónomas) de las entidades formadoras de manipuladores de alimentos y los programas a impartir por dichas entidades. Así, para garantizar los fines perseguidos por dichas autorizaciones, siguiendo lo establecido en el Reglamento (CE) n.º 852/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 29 de abril de 2004, relativo a la higiene de los productos alimenticios, que en su anexo II, capítulo XII, que incluye, entre las obligaciones de los operadores de empresas alimentarias, la de garantizar «la supervisión y la instrucción o formación de los manipuladores de productos alimenticios en cuestiones de higiene alimentaria» se traslada la responsabilidad en materia de formación desde las administraciones competentes a los operadores de empresas alimentarias, que habrán de acreditar, en las visitas de control oficial, que los manipuladores de las empresas han sido debidamente formados en las labores encomendadas.

Este real decreto se ha sometido a informe previo del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Asimismo, durante su tramitación, se ha consultado a las comunidades autónomas y se ha dado audiencia a los sectores sociales afectados.

En su virtud, a propuesta de la Ministra de Sanidad y Política Social, previa aprobación de la Ministra de la Presidencia, de acuerdo con el Consejo de Estado, y previa deliberación del Consejo de Ministros en su reunión del día 5 de febrero de 2010,

DISPONGO:

Artículo primero. Modificación del Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los medicamentos de uso humano.

El artículo 4 del Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los medicamentos de uso humano, queda redactado como sigue:

«Artículo 4. Medicamentos objeto de publicidad destinada al público.

Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medicamentos que cumplan los requisitos establecidos en el apartado 1 del artículo 78 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.» cv

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Artículo segundo. Modificación del Real Decreto 2259/1994, de 25 de noviembre, por el que se regulan los almacenes farmacéuticos y la distribución al por mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos.

El Real Decreto 2259/1994, de 25 de noviembre, por el que se regulan los almacenes farmacéuticos y la distribución al por mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos, se modifica del siguiente modo:

Uno. El apartado 1 del artículo 5 queda redactado como sigue:

«1. El Director técnico de un almacén farmacéutico deberá estar en posesión de un título universitario de grado en farmacia o ser licenciado en farmacia.»

Dos. El epígrafe 1 del anexo I referente a las condiciones de los almacenes farmacéuticos, queda modificado en los siguientes términos:

«1. Personal. El almacén dispondrá de un Director técnico, responsable sanitario del mismo en los términos previstos por el artículo 71 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.»

Artículo tercero. Modificación del Real Decreto 1662/2000, de 29 de septiembre, sobre productos sanitarios para diagnóstico «in vitro».

El apartado 2 del artículo 13 del Real Decreto 1662/2000, de 29 de septiembre, sobre productos sanitarios para diagnóstico «in vitro», queda redactado en los siguientes términos:

«2. La distribución y la venta al público estarán sometidas a la vigilancia e inspección de las autoridades sanitarias de la comunidad autónoma correspondiente.»

Artículo cuarto. Modificación del Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización.

El párrafo b) del epígrafe 1.1.2 del anexo V del Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización, queda redactado como sigue:

«b) Los medicamentos objeto de publicidad dirigida al público.»

Artículo quinto. Modificación del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

El Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, queda modificado en los siguientes términos:

Uno. El artículo 25 queda redactado como sigue:

«Artículo 25. Medicamentos objeto de publicidad destinada al público.

Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medicamentos que cumplan todos los requisitos que se relacionan a continuación:

a) Que no se financien con fondos públicos.b) Que por su composición y objetivo estén concebidos y destinados para ser

utilizados sin la intervención de un médico que realice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento.

c) Que no contengan en su composición sustancias psicotrópicas ni estupefacientes.»

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Dos. El párrafo d) del apartado 3 del artículo 35 queda modificado como sigue:

«d) Se trate de medicamentos objeto de publicidad dirigida al público, cuya denominación no podrá ser igual o inducir a confusión con la de otro medicamento sujeto a prescripción médica o financiado con fondos públicos.»

Tres. El apartado segundo del anexo IV, queda redactado de la siguiente manera:

«2. Siglas:

a) Medicamento de uso hospitalario: H.b) Medicamento de diagnóstico hospitalario o de prescripción por determinados

médicos especialistas: DH.c) Medicamento de especial control médico: ECM.d) Medicamentos de dispensación renovable: TLD.e) Medicamentos tradicionales a base de plantas: MTP.

Los símbolos comprendidos entre los párrafos a) y e) inclusive, y las siglas deberán estar situados en el ángulo superior derecho de las dos caras principales del embalaje exterior al lado derecho o debajo del Código Nacional y en el ángulo superior derecho del acondicionamiento primario, cuando proceda, en las mismas condiciones. Los demás símbolos deberán situarse en otro lugar bien visible del embalaje exterior con el fin de garantizar su máxima legibilidad.»

Artículo sexto. Modificación del Real Decreto 183/2008, de 8 de febrero, por el que se determinan y clasifican las especialidades en Ciencias de la Salud y se desarrollan determinados aspectos del sistema de formación sanitaria especializada.

El apartado primero de la disposición transitoria tercera del Real Decreto 183/2008, de 8 de febrero, por el que se determinan y clasifican las especialidades en Ciencias de la Salud y se desarrollan determinados aspectos del sistema de formación sanitaria especializada, queda redactado como sigue:

«1. En el plazo de un año desde la publicación de este real decreto, el Gobierno desarrollará lo establecido en el apartado 1 del artículo 18 de la Ley 44/2003, de 21 de noviembre.

Hasta tanto se desarrolle dicha norma, el procedimiento regulado por la Orden de 14 de octubre de 1991 (“Boletín Oficial del Estado” de 23 de octubre), modificada por la Orden de 16 de octubre de 1996 (“Boletín Oficial del Estado” de 19 de octubre), por la que se regulan las condiciones y el procedimiento de homologación de los títulos extranjeros de farmacéuticos y médicos especialistas por los correspondientes títulos oficiales españoles, se aplicará también a las solicitudes de homologación de títulos extranjeros de especialistas no comunitarios de otras profesiones sanitarias distintas a las de médico o farmacéutico.»

Disposición transitoria única. Mantenimiento de situaciones existentes.

Las situaciones subjetivas existentes a la entrada en vigor de este real decreto se mantendrán en los mismos términos. No obstante, las empresas y profesionales podrán acogerse a las previsiones del presente real decreto en cuanto les pueda resultar más favorable.

Disposición derogatoria única. Derogación normativa.

Quedan derogadas todas las disposiciones, de igual o de inferior rango, que se opongan a lo dispuesto en este real decreto y, específicamente Real Decreto 202/2000, de 11 de febrero, por el que se establecen las normas relativas a los manipuladores de alimentos.

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Disposición final primera. Título competencial.

Este real decreto se dicta al amparo del artículo 149.1.16.ª de la Constitución que atribuye al Estado la competencia en materia de bases y coordinación general de la sanidad. Se exceptúan los artículos 1 y 5, que se dictan al amparo de la competencia que en materia de legislación sobre productos farmacéuticos atribuye al Estado el artículo 149.1.16.ª de la Constitución, y el artículo 6, que se dicta al amparo del artículo 149.1.30.ª de la Constitución que atribuye al Estado la competencia exclusiva en materia de regulación de las condiciones de obtención, expedición y homologación de títulos académicos y profesionales.

Disposición final segunda. Incorporación de derecho de la Unión Europea.

Mediante este real decreto se incorporan al derecho español parte de las previsiones establecidas en la Directiva 2006/123/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, relativa a los servicios del mercado interior.

Disposición final tercera. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Dado en Madrid, el 5 de febrero de 2010.

JUAN CARLOS R.

La Ministra de Sanidad y Política Social,TRINIDAD JIMÉNEZ GARCÍA-HERRERA

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http://www.boe.es BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADO D. L.: M-1/1958 - ISSN: 0212-033X

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I. DISPOSICIONES GENERALES

MINISTERIO DE LA PRESIDENCIA15603 Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre, por el que se modifica el

Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, y el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente.

La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, establece el sometimiento a autorización administrativa previa de la comercialización de los medicamentos, así como cualquier modificación de las condiciones en que estos fueron autorizados.

El Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, y el Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, desarrollaron reglamentariamente la citada ley, regulando en detalle los procedimientos de autorización de los medicamentos y los procedimientos de modificación de las autorizaciones ya otorgadas.

Las citadas disposiciones transpusieron al ordenamiento jurídico nacional la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios, y la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano.

Respecto a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización, los reales decretos que se modifican por el presente, adoptaron los mismos criterios de tipificación para el procedimiento nacional que los establecidos para los procedimientos comunitarios en el Reglamento (CE) n.º 1084/2003 de la Comisión, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro, en aras de evitar una duplicidad de normas.

El Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios, que ha derogado el Reglamento (CE) n.º 1084/2003 de la Comisión, de 3 de junio, establece un marco común para la evaluación de las modificaciones en la Unión Europea siendo de aplicación directa a los medicamentos autorizados por alguno de los procedimientos comunitarios.

Motivos de salud pública y coherencia jurídica, reducción de cargas administrativas y aumentar la previsibilidad para los agentes económicos han motivado la aprobación de la Directiva 2009/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de junio de 2009, por la que se modifican la Directiva 2001/82/CE y la Directiva 2001/83/CE, en lo relativo a las variaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos. La citada directiva tiene como objetivo que los Estados miembros apliquen el mencionado reglamento también a los medicamentos sometidos a autorización nacional.

Por tanto, este real decreto tiene por objeto la modificación del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados

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industrialmente, y del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, a fin de adecuar sus disposiciones al Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, y transponer la Directiva 2009/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de junio de 2009, en lo relativo a los procedimientos de las modificaciones de las autorizaciones de comercialización de medicamentos.

En consecuencia, las modificaciones introducidas por este real decreto unifican los procedimientos de modificación de las autorizaciones de comercialización de medicamentos, sin perjuicio del procedimiento por el cual fue autorizado el medicamento, siendo coherente con el objetivo global de la legislación comunitaria en el sector farmacéutico tendente a eliminar diferencias en las legislaciones nacionales y garantizar el correcto funcionamiento del mercado interior de los medicamentos, preservando, al mismo tiempo, un alto nivel de protección de la salud pública y de la salud de las personas y animales. Por otro lado se reducen las cargas administrativas para las empresas y se consigue una administración más abierta, transparente y previsible en sus plazos.

De conformidad con lo dispuesto en el artículo 149.1.16.ª de la Constitución, el presente real decreto se dicta de acuerdo con la competencia que ostenta el Estado para regular la legislación de productos farmacéuticos, garantizando, en lo que concierne al tratamiento de los datos personales, el respeto a la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, y su normativa de desarrollo.

En el proceso de elaboración de esta norma se ha consultado a las comunidades autónomas, y se ha dado audiencia a los sectores afectados. Asimismo, se ha obtenido el informe preceptivo del Consejo de Consumidores y Usuarios.

En su virtud, a propuesta de las Ministras de Sanidad y Política Social y de Medio Ambiente, y Medio Rural y Marino, con la aprobación previa de la Vicepresidenta Primera del Gobierno y Ministra de la Presidencia, de acuerdo con el Consejo de Estado, y previa deliberación del Consejo de Ministros, en su reunión del día 3 de septiembre de 2010,

DISPONGO:

Artículo uno. Modificación del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

El Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, queda modificado del siguiente modo:

Uno. El artículo 4 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 4. Carácter de la autorización de comercialización.

1. Ningún medicamento fabricado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de comercialización otorgada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o por la Comisión Europea, e inscripción en el registro de medicamentos, de acuerdo con los procedimientos establecidos para cada caso.

Toda modificación, transmisión, suspensión y revocación de la autorización de comercialización de un medicamento deberá ser notificada, o solicitada y autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, según proceda, debiendo constar en todos los casos en el registro de medicamentos autorizados que, a estos efectos, tendrá, del mismo modo que la inscripción, carácter constitutivo, salvo en el caso de los medicamentos autorizados por la Comisión Europea.

2. Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercialización inicial, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación

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adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan habrán también de ser notificadas, o solicitadas y autorizadas. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular, a los efectos de la aplicación de los períodos de exclusividad de datos, así como para las modificaciones posteriores de la autorización que afecten a todo un conjunto de medicamentos de un mismo titular conteniendo el mismo principio activo.»

Dos. El artículo 30 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 30. Autorización de la información contenida en el etiquetado y prospecto.

1. Los textos y demás características del etiquetado y del prospecto forman parte de la solicitud de autorización del medicamento y cuando proceda su modificación, esta se realizará de acuerdo con el procedimiento establecido para cada tipo de modificación.

2. Los textos se presentarán, al menos, en castellano. Además, también se podrán redactar en otros idiomas, siempre que en todos ellos figure la misma información. En estos casos, con la solicitud se acompañará la documentación acreditativa de la fidelidad de la traducción.

3. En el caso de los medicamentos huérfanos, las informaciones previstas en el etiquetado podrán redactarse, previa solicitud debidamente motivada, en una lengua oficial de la Unión Europea, en aquellos casos que determine la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. Asimismo, cuando el destino del medicamento no sea la entrega directa al paciente, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá dispensar de la obligación de hacer figurar determinadas informaciones en el etiquetado y el prospecto, así como de redactar el prospecto en castellano.

5. Sin perjuicio de lo anterior, en los casos de los apartados 3 y 4, el titular de la autorización de comercialización pondrá a disposición de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios la información del etiquetado y/o del prospecto en castellano, de manera que pueda hacerse disponible a los ciudadanos y profesionales interesados.»

Tres. El artículo 62 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 62. Obligaciones del titular de la autorización.

El titular de la autorización de un medicamento está obligado a respetar las normas sobre farmacovigilancia y, durante la vigencia de la autorización de comercialización, a:

1. Observar las condiciones en las que se concedió la autorización de comercialización, además de las obligaciones generales que señala la legislación vigente, así como las de cualquier modificación de las condiciones de la autorización establecidas en el capítulo siguiente, incluidas las de los procedimientos de fabricación y de control.

2. Respetar la continuidad en el servicio. El titular de la autorización de comercialización tiene obligación de tener abastecido el mercado de los medicamentos autorizados.

3. Mantener permanente actualización el expediente. El titular de la autorización deberá presentar los informes periódicos de seguridad establecidos reglamentariamente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad y en particular la información dirigida a los profesionales incluida en la ficha técnica del medicamento y la información del prospecto garantizando la adecuada comprensión del mismo.

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4. Contribuir al adecuado conocimiento del medicamento y promover su uso racional. El titular de la autorización está obligado a poner a disposición pública, en particular de los profesionales sanitarios la información actualizada de la ficha técnica del medicamento con la información legalmente establecida, así como a hacer públicos los resultados de los ensayos clínicos, independientemente del resultado favorable o no de sus conclusiones.

5. Colaborar en los programas de control, garantizar la adecuación de los productos en el mercado e informar de cualquier posible retirada de lotes del mercado. El titular de la autorización de un medicamento deberá comunicar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a las comunidades autónomas y a las autoridades de todos los países donde se haya distribuido, con la rapidez adecuada a cada caso y exponiendo los motivos, toda acción emprendida para retirar un lote del mercado.

6. Participar en sistemas que garanticen la recogida de los residuos de medicamentos que se generen en los domicilios.

7. Cualquier otra obligación legal o reglamentariamente establecida.»

Cuatro. El artículo 63 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 63. Modificaciones de las condiciones de autorización del medicamento.

1. Las modificaciones de las condiciones de autorización serán en su caso notificadas, o solicitadas a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para su posterior resolución de acuerdo con el procedimiento establecido para cada una de ellas.

2. Son modificaciones de las condiciones de una autorización de comercialización los cambios en el contenido de los detalles y documentos contenidos en el artículo 6 de este real decreto. Se considerarán:

a) Modificaciones de importancia menor de tipo IA, aquellas que tengan solamente un impacto mínimo, o ninguno, en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento en cuestión, y estén contempladas dentro del anexo II, apartado 1 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y de medicamentos veterinarios.

b) Modificaciones de importancia mayor tipo II, aquellas que, sin ser una extensión de línea, puedan tener repercusiones en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento en cuestión y estén contempladas dentro del anexo II, apartado 2 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, así como las transmisiones de titularidad de las autorizaciones de comercialización.

c) Extensión de línea, extensión de una autorización de comercialización, o extensión, aquella modificación indicada en el anexo I, apartados 1 y 2 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.

d) Modificaciones de importancia menor tipo IB, aquellas que no sean una modificación de importancia menor tipo IA, ni una modificación de importancia mayor tipo II, ni una extensión de línea.

3. No se admitirán modificaciones durante la tramitación de las solicitudes de autorización de comercialización, excepto las impuestas de oficio por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y/o por la Comisión Europea.

4. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, notificará a la Agencia Europea de Medicamentos las resoluciones de modificaciones de las autorizaciones que se consideren relevantes.»

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Cinco. Se añade un nuevo artículo 63 bis, con la siguiente redacción:

«Artículo 63 bis. Agrupación de modificaciones.

1. Cuando se notifiquen o soliciten varias modificaciones, para cada una de ellas se presentará una notificación o solicitud independiente.

2. No obstante a lo anterior, se podrán agrupar modificaciones en un solo formato de notificación o solicitud, siempre y cuando todas se presenten al mismo tiempo y por el mismo titular, de acuerdo con los siguientes criterios generales:

a) Modificaciones de importancia menor tipo IA de una o varias autorizaciones de comercialización.

b) Modificaciones de la misma autorización de comercialización, siempre y cuando la agrupación de las mismas se encuentre dentro de los casos recogidos en el anexo III del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.

c) Siempre que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios previamente haya aceptado la propuesta de presentar una agrupación de modificaciones que no esté contemplada en el anexo III del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.»

Seis. El artículo 64 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 64. Procedimiento de notificación para las modificaciones de importancia menor tipo IA y tipo IB.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia menor se regirá, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Para las modificaciones de importancia menor tipo IA el titular presentará, en cualquier momento dentro de los 12 meses siguientes a la aplicación de la modificación, una notificación a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con la información enumerada en el anexo IV del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, y en las instrucciones que la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaboren al respecto.

No obstante lo anterior, la notificación se presentará inmediatamente tras la aplicación de la modificación, en el caso de modificaciones de importancia menor que requieran notificación inmediata (tipo IAin) para la supervisión continua del medicamento en cuestión.

3. En un plazo de 30 días naturales tras la recepción de una notificación válida de una modificación tipo IA, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará al titular la aceptación o no de la modificación, realizando al mismo tiempo, de oficio, la actualización de las autorizaciones de comercialización, si procede. De no producirse dicha comunicación, podrá considerarse aceptada la modificación.

Las modificaciones tipo IA no necesitan la aprobación previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para su aplicación.

Si una modificación tipo IA es rechazada, el titular deberá cesar inmediatamente en la aplicación de la misma, una vez recibida la comunicación motivada de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. Para las modificaciones de importancia menor tipo IB, el titular presentará una notificación a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con la información enumerada en el anexo IV del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, y en las instrucciones que la Comisión

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Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaboren al respecto.

En un plazo de 30 días naturales tras la recepción de una notificación válida de una modificación tipo IB, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará al titular la aceptación o no de la modificación propuesta. De no producirse dicha comunicación, podrá considerarse que la modificación propuesta ha sido aceptada.

5. En caso de no ser aceptada la modificación tipo IB propuesta, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará al solicitante los motivos de la no aceptación y le otorgará un plazo de 30 días naturales para la subsanación de las deficiencias.

Recibidas las aclaraciones presentadas por el titular, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dispondrá de un nuevo plazo de 30 días naturales para finalizar el procedimiento.

La no presentación de las aclaraciones o la presentación de las mismas fuera del plazo establecido para ello, dará lugar a la no aceptación de la modificación propuesta.

6. Cuando la modificación tipo IB no haya sido aceptada, se comunicarán al titular los motivos del rechazo.

7. Cuando la aceptación de la modificación tipo IB conlleve la modificación de la autorización de comercialización, ésta se realizará de oficio en un plazo no superior a 6 meses.»

Siete. El artículo 65 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 65. Procedimiento para las modificaciones de importancia mayor tipo II.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia mayor tipo II se regirá, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. El titular presentará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios una solicitud de modificación con la información enumerada en el anexo IV del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, y en las instrucciones que la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaboren al respecto.

3. Tras la recepción de una solicitud válida, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en un plazo de 60 días naturales elaborará un informe de evaluación y comunicará al titular el resultado de la evaluación.

4. En caso de que el resultado de la evaluación fuera desfavorable, y en todo caso, antes de la finalización del plazo establecido en el párrafo anterior, se podrá requerir al titular la presentación de aclaraciones, lo que dará lugar a la suspensión del procedimiento por un plazo máximo de 60 días naturales.

La no presentación de las aclaraciones o la presentación de las mismas fuera del plazo establecido para ello, dará lugar a la no aceptación de la modificación propuesta.

Recibidas las aclaraciones presentadas por el titular, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dispondrá de un plazo de 60 días naturales para emitir una propuesta de resolución positiva o negativa que comunicará al titular.

5. En el caso de propuesta de resolución positiva que conlleve la modificación de la autorización de comercialización, se abrirá un periodo de 30 días naturales para que el titular remita los textos definitivos objeto de la modificación y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios acepte dichos textos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dispondrá de un plazo no superior a dos meses para emitir el documento de resolución.

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La no presentación de los textos definitivos o su presentación fuera del plazo establecido, o, en su caso, la no aceptación de los textos presentados por el titular, dará lugar a la emisión de una resolución negativa motivada por la que se denegará la modificación de la autorización de comercialización solicitada.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios notificará al titular la resolución definitiva, con indicación de los recursos que contra el mismo procedan.

Transcurrido el plazo máximo para la resolución del procedimiento sin haberse notificado la resolución, el solicitante podrá entender desestimada su solicitud.

7. El periodo de 60 días naturales para la elaboración del informe de evaluación se podrá ampliar hasta 90 días naturales para el caso de las modificaciones contempladas en el anexo V, parte I del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008. Asimismo, se podrá reducir a 30 días naturales en las modificaciones de carácter urgente o que resulten de las decisiones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano.»

Ocho. El artículo 66 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 66. Modificaciones especiales.

Tendrán la consideración de modificaciones especiales las siguientes:

1. Modificaciones urgentes por razones de seguridad.

Cuando se tenga conocimiento de una nueva información que indique un riesgo importante para la salud pública asociada al uso del medicamento o tenga un impacto relevante en la seguridad del mismo, se podrá realizar un cambio provisional de la información del medicamento que afectará especialmente a algunos de los siguientes datos de la ficha técnica: indicaciones, posología, contraindicaciones o advertencias, precauciones especiales de empleo y reacciones adversas. Para ello, se seguirán los procedimientos específicos establecidos en la normativa de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

2. Modificación anual para las vacunas de la gripe humana.

a) Las modificaciones generales que puedan afectar a las vacunas de la gripe humana, se regirán por lo previsto en el artículo 65.

b) En el caso particular de la solicitud de adecuación de las cepas a las recomendaciones anuales establecidas por la Organización Mundial de la Salud, se seguirá el procedimiento establecido para las modificaciones de importancia mayor, con las especificidades documentales para la vacuna de la gripe, emitiéndose resolución en el plazo máximo de 45 días naturales.

3. Modificación de la autorización por razones de interés general.

a) La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios por razones de interés público, defensa de la salud o seguridad de las personas, podrá modificar las condiciones de dispensación y/o prescripción de un medicamento.

b) Este procedimiento se tramitará con audiencia al interesado y el plazo máximo para la notificación de la resolución será de 90 días naturales. Asimismo será preceptivo el dictamen del Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano.

c) En caso de que el procedimiento se base en motivos de seguridad del medicamento, el procedimiento se tramitará de acuerdo con lo establecido en la normativa específica sobre farmacovigilancia.»

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Nueve. Se añade un nuevo artículo 66 bis, con la siguiente redacción:

«Artículo 66 bis. Extensión de la autorización de comercialización.

La extensión de línea de la autorización de comercialización se evaluará siguiendo el procedimiento seguido por la autorización de comercialización inicial a la que hace referencia.

A la extensión de línea se le otorgará una nueva autorización de comercialización.»

Artículo dos. Modificación del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente.

El Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, queda modificado del siguiente modo:

Uno. El artículo 4 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 4. Carácter de la autorización de comercialización.

1. Ningún medicamento veterinario fabricado industrialmente podrá ser puesto en el mercado sin la previa autorización de comercialización otorgada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o por la Comisión Europea, e inscripción en el registro de medicamentos, de acuerdo con los procedimientos establecidos para cada caso.

Toda modificación, transmisión, suspensión y revocación de la autorización de comercialización de un medicamento veterinario deberá ser notificada, o solicitada y autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, según proceda, debiendo constar en todos los casos en el registro de medicamentos autorizados que, a estos efectos, tendrá, del mismo modo que la inscripción, carácter constitutivo, salvo en el caso de los medicamentos autorizados por la Comisión Europea.

2. Cuando un medicamento veterinario haya obtenido una autorización de comercialización inicial, toda dosificación/concentración, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan habrán también de ser notificadas, o solicitadas y autorizadas. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular, a los efectos de la aplicación de los períodos de exclusividad de datos, así como para las modificaciones posteriores de la autorización que afecten a todo un conjunto de medicamentos de un mismo titular conteniendo el mismo principio activo.»

Dos. El artículo 31 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 31. Autorización de la información contenida en el etiquetado y prospecto.

1. Los textos y demás características del etiquetado y del prospecto forman parte de la solicitud de autorización del medicamento y cuando proceda su modificación, esta se realizará de acuerdo con el procedimiento establecido para cada tipo de modificación.

2. Los textos se presentarán, al menos, en castellano. Además, también se podrán redactar en otros idiomas.»

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Tres. El artículo 45 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 45. Obligaciones del titular de la autorización.

El titular de la autorización de un medicamento está obligado a respetar las normas sobre farmacovigilancia veterinaria y, durante la vigencia de la autorización de comercialización, a:

1. Observar las condiciones en las que se concedió la autorización de comercialización, además de las obligaciones generales que señala la legislación vigente, así como las de cualquier modificación de las condiciones de la autorización establecidas en el capítulo siguiente, incluidas las de los procedimientos de fabricación y de control.

2. Respetar la continuidad en el servicio. El titular de la autorización de comercialización tiene obligación de tener abastecido el mercado de los medicamentos autorizados.

3. Mantener permanentemente actualizado el expediente. El titular de la autorización deberá presentar los informes periódicos de seguridad establecidos reglamentariamente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad y en particular la información dirigida a los profesionales incluida en la ficha técnica del medicamento y la información del prospecto garantizando la adecuada comprensión del mismo, así como las recogidas en el artículo 66.

4. Contribuir al adecuado conocimiento del medicamento y promover su uso racional. El titular de la autorización está obligado a poner a disposición pública, en particular de los profesionales sanitarios, la información actualizada de la ficha técnica del medicamento con la información legalmente establecida.

5. Colaborar en los programas de control, garantizar la adecuación de los productos en el mercado e informar de cualquier posible retirada de lotes del mercado. El titular de la autorización de un medicamento deberá comunicar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a las comunidades autónomas y a las autoridades de todos los países donde se haya distribuido, con la rapidez adecuada a cada caso y exponiendo los motivos, toda acción emprendida para retirar un lote del mercado.

6. Obligación de aportar el volumen de ventas y prescripciones. A solicitud de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, en particular en el marco de la farmacovigilancia y de la comercialización efectiva, el titular de la autorización de comercialización facilitará todos los datos relativos al volumen de ventas del medicamento veterinario, así como cualquier dato de que disponga en relación con el volumen de las prescripciones.

7. Entregar, a petición de las autoridades competentes, las sustancias en las cantidades necesarias para proceder a los controles destinados a detectar la presencia de residuos de los medicamentos veterinarios en los animales productores de alimentos.

8. Cualquier otra obligación legal o reglamentariamente establecida.»

Cuatro. El artículo 46 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 46. Modificaciones de las condiciones de autorización del medicamento.

1. Las modificaciones de las condiciones de autorización serán en su caso notificadas, o solicitadas a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para su posterior resolución de acuerdo con el procedimiento establecido para cada una de ellas.

2. Son modificaciones de las condiciones de una autorización de comercialización los cambios en el contenido de los detalles y documentos

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contenidos en el capítulo II sección I en sus artículos 6, 7, 8, 9, 10 y 11 de este real decreto. Se considerarán:

a) Modificaciones de importancia menor de tipo IA, aquellas que tengan solamente un impacto mínimo, o ninguno, en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento en cuestión, y estén contempladas dentro del anexo II, apartado 1 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.

b) Modificaciones de importancia mayor tipo II, aquellas que, sin ser una extensión de línea, puedan tener repercusiones en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento en cuestión y estén contempladas dentro del anexo II, apartado 2 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, así como las transmisiones de titularidad de las autorizaciones de comercialización.

c) Extensión de línea, extensión de una autorización de comercialización, o extensión, aquella modificación indicada en el anexo I, apartados 1 y 2 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.

d) Modificaciones de importancia menor tipo IB, aquellas que no sean una modificación de importancia menor tipo IA, ni una modificación de importancia mayor tipo II, ni una extensión de línea.

3. No se admitirán modificaciones durante la tramitación de las solicitudes de autorización de comercialización, excepto las impuestas de oficio por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y/o por la Comisión Europea.»

Cinco. Se añade un nuevo artículo 46 bis, con la siguiente redacción:

«Artículo 46 bis. Agrupación de modificaciones.

1. Cuando se notifiquen o soliciten varias modificaciones, para cada una de ellas se presentará una notificación o solicitud independiente.

2. No obstante lo anterior, se podrán agrupar modificaciones en un solo formato de notificación o solicitud, siempre y cuando todas se presenten al mismo tiempo y por el mismo titular, de acuerdo con los siguientes criterios generales:

a) Modificaciones de importancia menor tipo IA de una o varias autorizaciones de comercialización.

b) Modificaciones de la misma autorización de comercialización, siempre y cuando la agrupación de las mismas se encuentre dentro de los casos recogidos en el anexo III del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.

c) Siempre que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios previamente haya aceptado la propuesta de presentar una agrupación de modificaciones que no esté contemplada en el anexo III del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008.»

Seis. El artículo 47 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 47. Procedimiento de notificación para las modificaciones de importancia menor tipo IA y tipo IB.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia menor se regirá, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Para las modificaciones de importancia menor tipo IA, el titular presentará en cualquier momento dentro de los 12 meses siguientes a la aplicación de la modificación una notificación a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con la información enumerada en el anexo IV del Reglamento (CE)

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n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, y en las instrucciones que la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaboren al respecto.

No obstante lo anterior, la notificación se presentará inmediatamente tras la aplicación de la modificación, en el caso de modificaciones de importancia menor que requieran notificación inmediata (tipo IAin) para la supervisión continua del medicamento en cuestión.

3. En un plazo de 30 días naturales tras la recepción de una notificación válida de una modificación tipo IA, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará al titular la aceptación o no de la modificación, realizando al mismo tiempo, de oficio, la actualización de las autorizaciones de comercialización, si procede. De no producirse dicha comunicación, podrá considerarse aceptada la modificación.

Las modificaciones tipo IA no necesitan la aprobación previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para su aplicación.

Si una modificación tipo IA es rechazada, el titular deberá cesar inmediatamente en la aplicación de la misma, una vez recibida la comunicación motivada de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. Para las modificaciones de importancia menor tipo IB, el titular presentará una notificación a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con la información enumerada en el anexo IV del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, y en las instrucciones que la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaboren al respecto.

En un plazo de 30 días naturales tras la recepción de una notificación válida de una modificación tipo IB, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará al titular la aceptación o no de la modificación propuesta. De no producirse dicha comunicación, se presumirá que la modificación propuesta ha sido aceptada.

5. En caso de no ser aceptada la modificación tipo IB propuesta, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará al solicitante los motivos de la no aceptación y le otorgará un plazo de 30 días naturales para la subsanación de las deficiencias.

Recibidas las aclaraciones presentadas por el titular, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dispondrá de un nuevo plazo de 30 días naturales para finalizar el procedimiento.

La no presentación de las aclaraciones o la presentación de las mismas fuera del plazo establecido para ello, dará lugar a la no aceptación de la modificación propuesta.

6. Cuando la modificación tipo IB no haya sido aceptada, se comunicará al titular los motivos del rechazo.

7. Cuando la aceptación de la modificación tipo IB conlleve la modificación de la autorización de comercialización, ésta se realizará de oficio en un plazo no superior a 6 meses.»

Siete. El artículo 48 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 48. Procedimiento para las modificaciones de importancia mayor tipo II.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia mayor tipo II se regirá, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. El titular presentará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios una solicitud de modificación con la información enumerada en el anexo IV del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre

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de 2008, y en las instrucciones que la Comisión Europea y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaboren al respecto.

3. Tras la recepción de una solicitud válida, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en un plazo de 60 días naturales elaborará un informe de evaluación y comunicará al titular el resultado de la evaluación.

4. En caso de que el resultado de la evaluación fuera desfavorable, y en todo caso, antes de la finalización del plazo establecido en el párrafo anterior, se podrá requerir al titular la presentación de aclaraciones, lo que dará lugar a la suspensión del procedimiento por un plazo máximo de 60 días naturales.

La no presentación de las aclaraciones o la presentación de las mismas fuera del plazo establecido para ello, dará lugar a la no aceptación de la modificación propuesta.

Recibidas las aclaraciones presentadas por el titular, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dispondrá de un plazo de 60 días naturales para emitir una propuesta de resolución positiva o negativa que comunicará al titular.

5. En el caso de propuesta de resolución positiva que conlleve la modificación de la autorización de comercialización, se abrirá un periodo de 30 días naturales para que el titular remita los textos definitivos objeto de la modificación y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios acepte dichos textos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios dispondrá de un plazo no superior a dos meses para emitir el documento de resolución.

La no presentación de los textos definitivos o su presentación fuera del plazo establecido, o, en su caso, la no aceptación de los textos presentados por el titular, dará lugar a la emisión de una resolución negativa motivada, por la que se denegará la modificación de la autorización de comercialización solicitada.

6. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios notificará al titular la resolución definitiva, con indicación de los recursos que contra la misma procedan.

Transcurrido el plazo máximo para la resolución del procedimiento, sin haberse notificado la resolución, el solicitante podrá entender desestimada su solicitud.

7. El periodo de 60 días naturales para la elaboración del informe de evaluación se podrá ampliar hasta 90 días naturales para el caso de las modificaciones contempladas en el anexo V, parte I y será de 90 días naturales para las modificaciones contempladas en la parte II de dicho anexo del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008. Asimismo, se podrá reducir a 30 días naturales en las modificaciones de carácter urgente o que resulten de las decisiones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario.»

Ocho. El artículo 49 queda redactado en los siguientes términos:

«Artículo 49. Modificaciones especiales.

Tendrán la consideración de modificaciones especiales las siguientes:

1. Modificaciones urgentes por razones de seguridad.

a) Cuando se tenga conocimiento de una nueva información que indique un riesgo importante para la salud pública asociada al uso del medicamento o tenga un impacto relevante en la seguridad del mismo, se podrá realizar un cambio provisional y urgente de la información del medicamento que afectará especialmente a algunos de los siguientes datos de la ficha técnica: indicaciones, posología, tiempos de espera, impacto medio ambiental, contraindicaciones o advertencias, precauciones especiales de empleo y reacciones adversas.

b) En el caso de que por motivos de seguridad se haga necesaria la modificación urgente de las condiciones de autorización de un medicamento, el titular solicitará

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dicha modificación a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, acompañando la siguiente documentación:

1.º Informe sobre los riesgos detectados que hacen necesaria la modificación.2.º Propuesta de modificación de la ficha técnica y prospecto.3.º Propuesta de información a los profesionales sanitarios.4.º Propuesta de actuaciones complementarias, así como cualquier otra

información que se considere necesaria para la aplicación efectiva de la modificación.

Si la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios no formula objeción alguna dentro del siguiente día hábil a la recepción de la información, las modificaciones urgentes por razones de seguridad se considerarán aceptadas de forma provisional. El titular de la autorización de comercialización solicitará la modificación de la ficha técnica en un plazo no superior a los 15 días naturales siguientes a partir de la fecha de aceptación.

c) En el caso de que la modificación urgente por razones de seguridad venga impuesta por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, el titular estará obligado a presentar una solicitud de modificación de forma inmediata y en un plazo no superior a los 15 días naturales siguientes a la recepción de la notificación de la Agencia.

d) En los dos supuestos anteriores, el plazo y los términos de la información a los profesionales sanitarios, así como la aplicación efectiva de la modificación por parte del titular, incluyendo los cambios en el material de acondicionamiento, se acordarán con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

e) Cuando se trate de productos autorizados por el procedimiento de reconocimiento mutuo o descentralizado, se tendrán en cuenta los mecanismos de armonización que se establezcan a tal efecto en la Unión Europea a través de las directrices correspondientes.

f) La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicará las modificaciones urgentes por razones de seguridad a las autoridades sanitarias de las comunidades autónomas, a los profesionales sanitarios y, en su caso, a los ciudadanos, siguiendo los procedimientos que se establecen en la normativa sobre farmacovigilancia.

2. Modificación de la autorización por razones de interés general.

a) La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios por razones de interés público, defensa de la salud pública o de la sanidad animal, podrá modificar las condiciones de dispensación y/o prescripción de un medicamento.

b) Este procedimiento se tramitará con audiencia al interesado y el plazo máximo para la notificación de la resolución será de 90 días naturales. Asimismo será preceptivo el dictamen del Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Veterinario.

c) En caso de que el procedimiento se base en motivos de seguridad del medicamento, el procedimiento se tramitará de acuerdo con lo establecido en la normativa específica sobre farmacovigilancia.»

Nueve. Se añade un nuevo artículo 49 bis, con la siguiente redacción:

«Artículo 49 bis. Extensión de la autorización de comercialización.

La extensión de la autorización de comercialización se evaluará siguiendo el procedimiento seguido por la autorización de comercialización inicial a la que hace referencia.

A la extensión de línea se le otorgará una nueva autorización de comercialización, o bien se incluirá en dicha autorización de comercialización.»

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Disposición adicional única. Modificación de las autorizaciones de comercialización de medicamentos de uso humano autorizados con anterioridad al 1 de enero de 1998.

Hasta la entrada en vigor del reglamento de aplicación a las autorizaciones de comercialización que dicte la Comisión Europea, en cumplimiento de la previsión establecida en el apartado 4 del artículo 23 ter de la Directiva 2001/83/CE, el capítulo VI del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, en su redacción anterior a la vigente, continuará resultando de aplicación a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos de uso humano autorizados con anterioridad al 1 de enero de 1998, siempre que en dicha fecha el medicamento no se encontrase autorizado en otro Estado miembro.

Disposición final primera. Incorporación de derecho de la Unión Europea.

Mediante este real decreto se incorpora al ordenamiento jurídico interno la Directiva 2009/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de junio de 2009, por la que se modifican la Directiva 2001/82/CE y la Directiva 2001/83/CE, en lo relativo a las variaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos.

Disposición final segunda. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Dado en Madrid, el 3 de septiembre de 2010.

JUAN CARLOS R.

La Vicepresidenta Primera del Gobierno y Ministra de la Presidencia,

MARÍA TERESA FERNÁNDEZ DE LA VEGA SANZ

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http://www.boe.es BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADO D. L.: M-1/1958 - ISSN: 0212-033X

BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADONúm. 109 Miércoles 5 de mayo de 2010 Sec. I. Pág. 39804

I. DISPOSICIONES GENERALES

MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL7135 Orden SAS/1144/2010, de 3 de mayo, por la que se modifica el Anexo I del

Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por la que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada.

Mediante la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, se incorporaron al ordenamiento jurídico nacional las disposiciones de la Directiva 2001/83/CE, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano.

La referida normativa establece que los medicamentos para uso humano sólo pueden comercializarse previa autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que la concederá tras recibir un expediente de solicitud con los resultados de los ensayos y pruebas efectuados sobre los productos afectados.

El anexo I de dicha directiva, establece los requisitos científicos y técnicos relativos a los ensayos de medicamentos para uso humano que evalúan la calidad, la seguridad y eficacia de los mismos, que fue incorporado al ordenamiento jurídico nacional en el anexo I del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre.

La Directiva 2009/120/CE de la Comisión, de 14 de septiembre de 2009, que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada, adapta su anexo I al progreso científico y técnico de las terapias avanzadas, actualizando las definiciones y los requisitos científicos y técnicos detallados para los medicamentos de terapia génica y terapia celular somática, y estableciendo requisitos científicos y técnicos detallados para los productos de ingeniería tisular, así como para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios y para los medicamentos combinados de terapia avanzada.

Como consecuencia de la precedente adaptación, mediante la presente orden se actualiza la parte IV, sobre medicamentos de terapia avanzada, del anexo I del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, dando así cumplimiento a la obligación de incorporar al ordenamiento jurídico nacional las disposiciones de la citada Directiva 2009/120/CE, de la Comisión, de 14 de septiembre de 2009.

En su tramitación han sido oídos los sectores afectados, consultadas las Comunidades Autónomas y ha emito el preceptivo informe el Consejo de Consumidores y Usuarios.

La presente orden se dicta al amparo de lo establecido en la disposición final tercera del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre,

En su virtud dispongo:

Artículo único. Modificación del Anexo I del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre.

El contenido de la parte IV –medicamentos de terapia avanzada– del anexo I del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, queda sustituido por el que figura en el anexo de esta orden.

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Disposición final primera. Incorporación de derecho de la Unión Europea.

Mediante esta orden se incorpora al ordenamiento jurídico interno la Directiva 2009/120/CE de la Comisión, de 14 de septiembre de 2009, por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada, para adaptar su anexo I al progreso científico y técnico.

Disposición final segunda. Entrada en vigor.

La presente orden entrará en vigor el día siguiente al de su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».

Madrid, 3 de mayo de 2010.–La Ministra de Sanidad y Política Social, Trinidad Jiménez García-Herrera

ANEXO

«ANEXO I

Parte IV. Medicamentos de terapia avanzada

1. Introducción

Las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el artículo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) n.º 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano y el Reglamento (CE) n.º 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario, deberán cumplir los requisitos de formato (módulos 1, 2, 3, 4 y 5) descritos en la parte I del presente anexo.

En el caso de medicamentos biológicos deberán aplicarse los requisitos técnicos de los módulos 3, 4 y 5, según lo descrito en la parte I del presente anexo. Los requisitos específicos para los medicamentos de terapia avanzada descritos en las secciones 3, 4 y 5 de esta parte explican cómo deben aplicarse los requisitos de la parte I a los medicamentos de terapia avanzada. Además, teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

Debido a la naturaleza específica de los medicamentos de terapia avanzada, puede llevarse a cabo un plan basado en un análisis del riesgo para determinar la extensión de los datos de calidad, no-clínicos y clínicos que deben incluirse en la solicitud de autorización de comercialización, con arreglo a las directrices científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos indicadas en el punto 4 de la sección “Introducción y principios generales”.

El análisis del riesgo puede cubrir todo el proceso. Los factores de riesgo que pueden considerarse incluyen los siguientes: el origen de las células (autólogo, alogénico, xenogénico), la capacidad de proliferación o diferenciación y de iniciar una respuesta inmunitaria, el nivel de manipulación celular, la combinación de células con moléculas bioactivas o materiales estructurales, la naturaleza de los medicamentos de terapia génica, el grado de capacidad replicativa de los virus o microorganismos utilizados in vivo, el nivel de integración de los genes o las secuencias de ácidos nucleicos en el genoma, la funcionalidad a largo plazo, el riesgo de carcinogenicidad y el modo de administración o uso.

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También pueden tenerse en cuenta para el análisis del riesgo la experiencia o los datos no-clínicos y clínicos disponibles y pertinentes relativos a otros medicamentos de terapia avanzada relacionados.

Cualquier desviación de los requisitos de este anexo deberá justificarse científicamente en el módulo 2 del expediente de solicitud. Cuando se aplique el análisis del riesgo antes descrito, también se incluirá y se describirá en el módulo 2. En tal caso se discutirá la metodología seguida, la naturaleza de los riesgos identificados y las implicaciones del planteamiento basado en el análisis del riesgo para el programa de desarrollo y evaluación, y se describirá cualquier desviación de los requisitos del presente anexo que resulte del análisis del riesgo.

2. Definiciones

A efectos del presente anexo, además de las definiciones establecidas en el Reglamento (CE) n.º 1394/2007, se aplicarán las definiciones establecidas en las secciones 2.1 y 2.2.

2.1 Medicamento de terapia génica.–Un medicamento de terapia génica es un medicamento biológico con las características siguientes:

a) incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica;

b) su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la secuencia del ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genética de dicha secuencia.

Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.

2.2 Medicamento de terapia celular somática.–Un medicamento de terapia celular somática es un medicamento biológico con las características siguientes:

a) contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto de manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante;

b) se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.

A efectos de la letra a), no se considerarán manipulaciones sustanciales las enumeradas en concreto en el anexo I del Reglamento (CE) n.º 1394/2007.

3. Requisitos específicos relativos al módulo 3

3.1 Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada.–Debe proporcionarse una descripción del sistema de trazabilidad que el titular de una autorización de comercialización se propone establecer y mantener para garantizar que pueda seguirse el rastro de cada medicamento y sus materiales de partida y materias primas, incluidas todas las sustancias que entren en contacto con las células o los tejidos que contenga, durante el abastecimiento, la fabricación, el empaquetado, el almacenamiento, el transporte y el suministro al hospital, institución o consulta privada en que vaya a utilizarse.

El sistema de trazabilidad será complementario y compatible con los requisitos prescritos en el Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos y se aprueban las normas de coordinación y funcionamiento para su uso en humanos, por lo que se refiere a células y tejidos humanos, con excepción de las células

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sanguíneas, y en el Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de transfusión, por lo que se refiere a células sanguíneas humanas.

3.2 Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica.

3.2.1 Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida.

3.2.1.1 Medicamento de terapia génica que contenga una secuencia de ácido nucleico recombinante o un microorganismo o virus modificado genéticamente.–El producto terminado será la secuencia de ácido nucleico o el microorganismo o virus modificado genéticamente, formulado en su envase inmediato final para su uso médico previsto. El producto terminado podrá combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo será la secuencia del ácido nucleico o el microorganismo o virus modificado genéticamente.

3.2.1.2 Medicamento de terapia génica que contenga células modificadas genéticamente.–El producto terminado contendrá las células modificadas genéticamente, formuladas en el envase inmediato final para su uso médico previsto. El producto terminado podrá combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo serán células modificadas genéticamente por algún producto de los descritos en el apartado 3.2.1.1.

3.2.1.3 En el caso de medicamentos que consistan en virus o vectores virales, los materiales de partida serán los componentes a partir de los cuales se obtiene el vector, es decir, la semilla maestra del vector viral o los plásmidos utilizados para transfectar las células empaquetadoras y el banco celular maestro de la línea celular empaquetadora.

3.2.1.4 En el caso de medicamentos que consistan en plásmidos, vectores no virales o microorganismos modificados genéticamente, excepto los virus o vectores virales, los materiales de partida serán los componentes utilizados para generar la célula encargada de la producción, es decir, el plásmido, la bacteria huésped y el banco celular maestro de las células microbianas recombinantes.

3.2.1.5 En el caso de células modificadas genéticamente, los materiales de partida serán los componentes utilizados para obtener las células modificadas genéticamente, es decir, las materias primas para producir el vector, el propio vector y las células humanas o animales. Las normas de correcta fabricación deberán aplicarse a partir del sistema de banco utilizado para producir el vector.

3.2.2 Requisitos específicos: Además de los requisitos establecidos en los apartados 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deberán aplicarse los requisitos siguientes:

a) se facilitará información acerca de todos los materiales de partida utilizados para fabricar el principio activo, incluidos los productos necesarios para la modificación genética de las células humanas o animales y, en su caso, del cultivo y la preservación subsiguientes de las células modificadas genéticamente, tomando en consideración la posible falta de etapas de purificación;

b) en el caso de medicamentos que utilicen un microorganismo o un virus, se facilitarán los datos sobre la modificación genética, el análisis de la secuencia, la atenuación de la virulencia, el tropismo por tipos específicos de tejidos y células, la dependencia del ciclo celular del microorganismo o virus, la patogenicidad y las características genéticas de la cepa parental;

c) las impurezas relacionadas con el proceso y con el medicamento se describirán en las secciones pertinentes del expediente, y en especial los virus contaminantes capaces de replicarse si el vector ha sido diseñado para no ser replicativo;

d) en el caso de plásmidos, la cuantificación de las diversas formas de plásmido se llevará a cabo a lo largo del periodo de validez del medicamento;

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e) en el caso de células modificadas genéticamente, deberán comprobarse sus características antes y después de la modificación genética, así como antes y después de cualquier procedimiento subsiguiente de congelación o almacenamiento.

En el caso de células modificadas genéticamente, además de los requisitos específicos para medicamentos de terapia génica, se aplicarán los requisitos de calidad para medicamentos de terapia celular somática y de productos de ingeniería tisular (véase la sección 3.3).

3.3 Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular.

3.3.1 Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida.–El producto terminado estará constituido por el principio activo formulado en su envase inmediato para el uso médico previsto, y en su combinación final para medicamentos combinados de terapia avanzada.

El principio activo estará compuesto por las células o los tejidos manipulados por ingeniería.

Las sustancias adicionales (como soportes, matrices, productos sanitarios, biomateriales, biomoléculas u otros componentes) que se combinan con las células manipuladas formando una parte integrante de ellas se considerarán materiales de partida, aunque no sean de origen biológico.

Los materiales utilizados para fabricar el principio activo (como los medios de cultivo y los factores de crecimiento) que en principio no van a formar parte del mismo se considerarán materias primas.

3.3.2 Requisitos específicos: Además de los requisitos establecidos en los puntos 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deberán aplicarse los requisitos siguientes:

3.3.2.1 Materiales de partida.

a) se facilitará una información resumida sobre la donación y adquisición de tejidos y células humanos utilizados como materiales de partida con arreglo al Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, así como de los ensayos realizados sobre ellos; si se utilizan células o tejidos no sanos (como tejidos cancerosos) como materiales de partida, deberá justificarse su uso;

b) si se mezclan poblaciones de células alogénicas, deberán describirse las estrategias seguidas para obtener la mezcla y las medidas para garantizar la trazabilidad;

c) la variabilidad potencial introducida mediante tejidos y células humanos o animales se abordará como parte de la validación del proceso de fabricación, de la caracterización del principio activo y del producto terminado, del desarrollo de ensayos, del establecimiento de especificaciones y de la estabilidad;

d) en el caso de medicamentos a base de en células xenogénicas, se facilitarán los datos de la fuente animal (como el origen geográfico, la explotación ganadera y la edad), los criterios específicos de aceptación, las medidas para prevenir y controlar infecciones en los animales donantes, ensayos para agentes infecciosos en los animales, incluyendo microorganismos transmitidos verticalmente y virus, y las pruebas de la adecuación de las instalaciones para animales;

e) en el caso de medicamentos a base de células procedentes de animales modificados genéticamente, deberán describirse las características específicas de las células respecto a la modificación genética; deberá aportarse una detallada descripción del método de creación y de caracterización del animal transgénico;

f) en caso de modificación genética de las células, deberán aplicarse los requisitos técnicos especificados en la sección 3.2;

g) deberá describirse y justificarse la estrategia de control de cualquier sustancia adicional (soportes, matrices, productos sanitarios, biomateriales, biomoléculas u otros componentes) que se combine con las células manipuladas genéticamente de las cuales forme parte integrante;

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h) en el caso de soportes, matrices y productos definidos como productos sanitarios o como productos sanitarios implantables activos, se facilitará la información requerida con arreglo a la sección 3.4 para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada.

3.3.2.2 Proceso de fabricación.

a) se validará el proceso de fabricación para garantizar la consistencia de lotes y del proceso, la integridad funcional de las células durante la fabricación y el transporte hasta el momento de la aplicación o administración, y el estado apropiado de diferenciación;

b) si las células han crecido directamente en el interior o sobre una matriz, un soporte o un producto sanitario, se facilitará la información sobre la validación del proceso de cultivo celular en lo que respecta al crecimiento de las células, la función y la integridad de la combinación.

3.3.2.3 Estrategia de caracterización y control.

a) se facilitará información pertinente sobre la caracterización de la población de células o mezclas de células en cuanto a su identidad, pureza (por ejemplo, agentes microbianos adventicios y contaminantes celulares), viabilidad, potencia, estudio del cariotipo, tumorigenicidad y adecuación para el uso terapéutico previsto; deberá demostrarse la estabilidad genética de dichas células;

b) se facilitará información cualitativa y, si es posible, cuantitativa de las impurezas relacionadas con el medicamento y con el proceso, así como de cualquier material capaz de introducir productos de degradación durante la producción; deberá justificarse el nivel de cualificación de las impurezas;

c) deberá justificarse, en cada caso, si no pueden llevarse a cabo determinados ensayos de liberación en el principio activo o el producto terminado, sino solo en productos intermedios clave o como ensayos durante el proceso;

d) en el caso de que moléculas biológicamente activas (como factores de crecimiento o citocinas) estén presentes como componentes del producto celular, deberá caracterizarse su impacto e interacción con otros componentes del principio activo;

e) en el caso de que una estructura tridimensional forme parte de la función prevista, formarán parte de la caracterización de estos productos celulares el estado de diferenciación, la organización estructural y funcional de las células y, en su caso, la matriz extracelular generada; en caso necesario, la caracterización fisicoquímica deberá complementarse mediante estudios no-clínicos.

3.3.2.4 Excipientes.–A los excipientes utilizados en el medicamento a base de células o tejidos (como los componentes del medio de transporte) se les aplicarán los requisitos para excipientes nuevos, según dispone la parte I del presente anexo, a menos que existan datos acerca de las interacciones entre las células o los tejidos y los excipientes.

3.3.2.5 Estudios de desarrollo farmacológico.–La descripción del programa de desarrollo abordará la elección de los materiales y procesos. En concreto, se discutirá la integridad de la población celular en la formulación final.

3.3.2.6 Materiales de referencia.–Deberá documentarse y caracterizarse un estándar de referencia pertinente y específico para el principio activo o el producto terminado.

3.4 Requisitos específicos para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios.

3.4.1 Medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios contemplados en el artículo 7 del Reglamento (CE) n.º 1394/2007: Se describirán las características físicas y la eficacia del medicamento, así como los métodos de diseño del mismo.

Se describirá la interacción y compatibilidad entre los genes, células o tejidos y los componentes estructurales.

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3.4.2 Medicamentos combinados de terapia avanzada, tal como se definen en el artículo 2, apartado 1, letra d), del Reglamento (CE) n.º 1394/2007: En el caso de la parte celular o de tejido del medicamento combinado de terapia avanzada, se aplicarán los requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular contemplados en la sección 3.3; en el caso de las células modificadas genéticamente, se aplicarán los requisitos específicos a los medicamentos de terapia génica contemplados en la sección 3.2.

El producto sanitario o el producto sanitario implantable activo podrán ser parte integrante del principio activo. En el caso de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo se combinen con las células en el momento de la fabricación, la aplicación o la administración del producto terminado, se considerarán parte integrante de este.

Se facilitará la información relacionada con el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo (que sea parte integrante del principio activo o del producto terminado) pertinente para la evaluación del medicamento combinado de terapia avanzada. Dicha información incluirá los elementos siguientes:

a) información sobre la selección y función previstas del producto sanitario o el producto sanitario implantable activo y demostración de la compatibilidad de dicho producto con otros componentes del medicamento;

b) pruebas de la conformidad de la parte del producto sanitario con los requisitos esenciales establecidos en el anexo I del Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, por el que se regulan los productos sanitarios, o de la conformidad de la parte del producto sanitario implantable activo con los requisitos esenciales establecidos en el anexo 1 del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, por el que se regulan los productos sanitarios implantables activos;

c) en su caso, pruebas de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo cumple los requisitos relativos a la EEB y las EET establecidos en el Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, en el caso de los productos sanitarios, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, para los productos sanitarios implantables activos;

d) en su caso, los resultados de cualquier evaluación de la parte del producto sanitario o de la parte del producto sanitario implantable activo por un organismo notificado con arreglo al Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, en el caso de los productos sanitarios, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre, para los productos sanitarios implantables activos.

A petición de la autoridad competente que evalúe la solicitud, el organismo notificado que lleve a cabo la evaluación contemplada en la letra d) del presente punto deberá poner a la disposición de dicha autoridad toda la información relativa a los resultados de la evaluación, con arreglo al Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, o del Real Decreto 1616/2009, de 26 de octubre. Podrá incluir información y documentación presente en la solicitud de evaluación de la conformidad en cuestión si es necesaria para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada en su conjunto.

4. Requisitos específicos relativos al módulo 4

4.1 Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada.–Los requisitos del módulo 4 de la parte I del presente anexo relativos a los ensayos farmacológicos y toxicológicos de los medicamentos pueden no ser siempre apropiados dadas las propiedades estructurales y biológicas únicas y diversas de los medicamentos de terapia avanzada. Los requisitos técnicos de las secciones 4.1, 4.2 y 4.3 explican cómo deben aplicarse los requisitos de la parte I del presente anexo a los medicamentos de terapia avanzada. Teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

En el informe general de la parte no-clínica deberá debatirse y justificarse el fundamento para el desarrollo no-clínico y los criterios utilizados para elegir las especies relevantes y

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los modelos (in vitro e in vivo). En los modelos animales elegidos pueden incluirse animales inmunodeprimidos, con genes desactivados, humanizados o transgénicos. Se tendrá en cuenta el uso de modelos homólogos (como las células de ratón analizadas en ratones) o de imitación de enfermedades, especialmente en los estudios de inmunogenicidad e inmunotoxicidad.

Además de los requisitos de la parte I, deberá establecerse la seguridad, idoneidad y biocompatibilidad de todos los componentes estructurales (como matrices, soportes y productos sanitarios) y de cualquier sustancia adicional (como productos celulares, biomoléculas, biomateriales, y sustancias químicas) presentes en el producto terminado. Se tendrán en cuenta sus propiedades físicas, mecánicas, químicas y biológicas.

4.2 Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica.–Se tendrá en cuenta el diseño y el tipo de medicamento de terapia génica al establecer la extensión y el tipo de estudios no-clínicos necesarios para determinar el nivel apropiado de datos no-clínicos de seguridad.

4.2.1 Farmacología.

a) los estudios in vitro e in vivo de las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto (es decir, los estudios farmacodinámicos de «prueba de concepto») se establecerán con modelos y especies animales relevantes diseñados para mostrar que la secuencia de ácido nucleico alcanza su objetivo (órgano o células diana) y cumple la función prevista (nivel de expresión y actividad funcional); se establecerá la duración de la función de la secuencia de ácido nucleico y la pauta posológica propuesta en los estudios clínicos;

b) selectividad por la diana: si el medicamento de terapia génica se ha diseñado para tener una funcionalidad de destino selectiva o restringida, se facilitarán los estudios para confirmar la especificidad y la duración de la funcionalidad y actividad en las células y tejidos de destino.

4.2.2 Farmacocinética.

a) los estudios de biodistribución deberán incluir investigaciones sobre la persistencia, la eliminación y la movilización; Los estudios de biodistribución deberán además abordar el riesgo de transmisión a la línea germinal;

b) la evaluación del riesgo ambiental deberá acompañarse con investigaciones sobre la diseminación y el riesgo de transmisión a terceros, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en función del tipo de medicamento.

4.2.3 Toxicología.

a) deberá evaluarse la toxicidad del medicamento de terapia génica terminado; además, en función del tipo de medicamento, se tendrán en cuenta ensayos individuales del principio activo y los excipientes, y deberá evaluarse el efecto in vivo de los productos expresados relacionados con la secuencia de ácido nucleico no previstos para la función fisiológica;

b) los estudios de toxicidad por administración única podrán combinarse con los de farmacología de seguridad y los de farmacocinética (por ejemplo, para investigar la persistencia);

c) cuando se prevea la administración múltiple a seres humanos deberán proporcionarse los estudios de toxicidad de administración repetida; el modo y la pauta de administración deberán reflejar fielmente la posología clínica prevista; los estudios de toxicidad múltiple se considerarán en los casos en los que la administración única pueda dar lugar a una funcionalidad prolongada de la secuencia de ácido nucleico en seres humanos; la duración de los estudios podrá ser mayor que la de los de toxicidad estándar en función de la persistencia del medicamento de terapia génica y de los riesgos potenciales previstos; en tal caso, dicha duración deberá justificarse;

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d) deberá estudiarse la genotoxicidad; no obstante, solo se realizarán estudios estándar de genotoxicidad cuando sean necesarios para estudiar una impureza específica o un componente del sistema de liberación;

e) deberá estudiarse la carcinogenicidad; no se requerirán estudios estándar de carcinogenicidad en roedores; sin embargo, en función del tipo de producto, deberá evaluarse el potencial tumorigénico en modelos relevantes in vivo/in vitro;

f) toxicidad para la reproducción y el desarrollo: deberán proporcionarse estudios sobre los efectos en la fertilidad y en la función reproductiva general. Se proporcionarán estudios de toxicidad embriofetal y perinatal y de transmisión a la línea germinal, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en función del tipo de medicamento;

g) estudios adicionales de toxicidad:

Estudios de integración: deberán proporcionarse estudios de integración para todo medicamento de terapia génica, a no ser que la ausencia de estos estudios esté científicamente justificada (por ejemplo, porque las secuencias de ácido nucleico no penetren en el núcleo de la célula); en el caso de medicamentos de terapia génica que no se supongan capaces de integración, sólo se llevarán a cabo estudios de integración si los datos de biodistribución indican un riesgo de transmisión a la línea germinal.

Inmunogenicidad e inmunotoxicidad: deberán estudiarse los efectos potencialmente inmunogénicos e inmunotóxicos.

4.3 Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular.

4.3.1 Farmacología.

a) los estudios farmacológicos primarios serán pertinentes para demostrar la prueba de concepto; deberá estudiarse la interacción de los productos a base de células con el tejido adyacente;

b) se establecerá la cantidad de medicamento necesaria para lograr el efecto deseado/la dosis efectiva y, en función del tipo de medicamento, la frecuencia de la administración;

c) deberán tenerse en cuenta los estudios de farmacología secundaria para evaluar los efectos fisiológicos potenciales no relacionados con el efecto terapéutico deseado del medicamento de terapia celular somática, del producto de ingeniería tisular o de sustancias adicionales, pues podrían secretarse moléculas biológicamente activas además de la proteína o proteínas de interés, o esta proteína o proteínas de interés podrían tener dianas no deseadas.

4.3.2 Farmacocinética.

a) no se requerirán estudios de farmacocinética convencionales para investigar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción; no obstante, se investigarán parámetros como la viabilidad, la longevidad, la distribución, el crecimiento, la diferenciación y la migración salvo si se justifica debidamente en la solicitud en función del tipo de medicamento;

b) en el caso de medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular que produzcan biomoléculas activas sistémicas, deberá estudiarse la distribución, la duración y la magnitud de la expresión de dichas moléculas.

4.3.3 Toxicología.

a) deberá evaluarse la toxicidad del producto terminado; se tendrán en cuenta los ensayos individuales sobre cada principio activo, excipiente, sustancia adicional y cualquier impureza relacionada con el proceso;

b) la duración de las observaciones podrá ser mayor que la de los estudios de toxicidad estándar y se tendrá en cuenta la vida útil prevista del medicamento, así como su perfil farmacodinámico y farmacocinético; en tal caso, la duración deberá justificarse; cv

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c) no se requerirán estudios convencionales de carcinogenicidad y genotoxicidad, salvo los del potencial tumoral del medicamento;

d) deberán estudiarse los posibles efectos inmunogénicos e inmunotóxicos;e) en el caso de medicamentos a base de células que contengan células animales,

deberán abordarse las cuestiones específicas de seguridad asociadas, como la transmisión a las personas de organismos patógenos xenogénicos.

5. Requisitos específicos relativos al módulo 5

5.1 Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada.

5.1.1 Los requisitos específicos de esta sección de la parte IV se añadirán a los que figuran en el módulo 5 de la parte I del presente anexo.

5.1.2 En los casos en que la aplicación clínica de los medicamentos de terapia avanzada requiera un tratamiento concomitante específico e implique procedimientos quirúrgicos, deberá investigarse y describirse el procedimiento terapéutico completo. Durante el desarrollo clínico se facilitará la información sobre la normalización y optimización de dichos procedimientos.

Deberá informarse sobre los productos sanitarios utilizados en los procedimientos quirúrgicos para aplicar, implantar o administrar el medicamento de terapia avanzada si esos productos pueden tener un impacto en la eficacia o seguridad de dicho medicamento.

Se definirá la experiencia específica que se exija para poder aplicar, implantar, administrar o realizar las actividades de seguimiento. En caso necesario, se presentará el plan de formación de los profesionales sanitarios sobre los procedimientos de uso, aplicación, implantación o administración de dichos medicamentos.

5.1.3 Dado que, por la naturaleza de los medicamentos de terapia avanzada, es posible que su proceso de fabricación cambie durante el desarrollo clínico, podrán requerirse estudios adicionales para demostrar la comparabilidad.

5.1.4 Durante el desarrollo clínico deberán tratarse los riesgos que surjan de agentes infecciosos potenciales o del uso de material derivado de fuentes animales, y deberán tomarse medidas para reducir dicho riesgo.

5.1.5 Se realizarán estudios de búsqueda de dosis a fin de definir la posología y la pauta de administración.

5.1.6 La eficacia de las indicaciones propuestas estará sustentada por los resultados pertinentes de estudios clínicos que utilicen variables principales de evaluación clínicamente significativas para el uso previsto. En determinadas condiciones clínicas podrán requerirse pruebas de la eficacia a largo plazo. Deberá establecerse la estrategia para evaluar dicha eficacia.

5.1.7 Deberá incluirse en el plan de gestión de riesgos una estrategia para el seguimiento a largo plazo de la seguridad y la eficacia.

5.1.8 En el caso de medicamentos combinados de terapia avanzada, los estudios de seguridad y eficacia se diseñarán y realizarán para el medicamento combinado en su conjunto.

5.2 Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica.

5.2.1 Estudios de farmacocinética humana: Los estudios de farmacocinética humana deberán incluir los aspectos siguientes:

a) estudios de diseminación para determinar la excreción de los medicamentos de terapia génica;

b) estudios de biodistribución;c) estudios farmacocinéticos del medicamento y de las moléculas de expresión del

gen (como las proteínas expresadas o características genómicas).

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BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADONúm. 109 Miércoles 5 de mayo de 2010 Sec. I. Pág. 39814

5.2.2 Estudios de farmacodinámica humana: Los estudios de farmacodinámica humana abordarán la expresión y función de la secuencia de ácido nucleico tras la administración del medicamento de terapia génica.

5.2.3 Estudios de seguridad: Los estudios de seguridad deberán abordar los aspectos siguientes:

a) la aparición de vectores capaces de replicarse;b) la aparición de cepas nuevas;c) el reagrupamiento de las secuencias genómicas existentes;d) la proliferación neoplásica por mutagénesis insercional.

5.3 Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática.

5.3.1 Medicamentos de terapia celular somática cuyo modo de acción se basa en la producción de biomoléculas activas definidas: En el caso de medicamentos de terapia celular somática cuyo modo de acción se base en la producción de biomoléculas activas definidas, se abordará, si es posible, el perfil farmacocinético de dichas moléculas (sobre todo su distribución, su duración y la magnitud de su expresión).

5.3.2 Biodistribución, persistencia e injerto a largo plazo de los componentes de medicamento de terapia celular somática: La biodistribución, la persistencia y el injerto a largo plazo de los componentes del medicamento de terapia celular somática se abordarán durante el desarrollo clínico.

5.3.3 Estudios de seguridad: Los estudios de seguridad deberán abordar los aspectos siguientes:

a) la distribución y el injerto tras la administración;b) el injerto ectópico;c) la transformación oncogénica y la fidelidad a la estirpe de la célula o el tejido.

5.4 Requisitos específicos para los productos de ingeniería tisular.

5.4.1 Estudios farmacocinéticas: En los casos en que los estudios farmacocinéticos convencionales no sean pertinentes para los productos de ingeniería tisular, deberá abordarse durante el desarrollo clínico la biodistribución, la persistencia y la degradación de los componentes de dichos productos.

5.4.2 Estudios farmacodinámicos: Los estudios farmacodinámicos se diseñarán según las especificidades de los productos de ingeniería tisular y se adaptarán a ellas. Se aportarán los resultados de la prueba de concepto y la cinética del producto para obtener la regeneración, reparación o sustitución prevista. Se tendrán en cuenta los marcadores farmacodinámicos apropiados, relacionados con la función y la estructura previstas.

5.4.3 Estudios de seguridad: Se aplicará el punto 5.3.3.»cv

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