3 Jose Altamirano 4-3 - aeeh.esaeeh.es/wp-content/uploads/2018/03/3-Jose-Altamirano-4-3.pdf · Biopsia)Hepática) Transyugular (recomendada) Todos(ausentes(Alguno(presente(HEPATITIS(ALCOHOLICA

“Detección precoz de la hepatitis alcohólica: ¿Es posible?”

José AltamiranoMD

Servicio de Medicina Interna. Hospital Quirón Salud. Barcelona, España.

• Historia Natural EHA .

• EHA-HA: La magnitud del problema.

• Protocolo Diagnóstico Actual.

• Disminuir la Mortalidad: Diagnósticoprecoz de EHA-HA?

Historia Natural e Impacto en Desenlaces

Altamirano J & BatallerR . Nat RevGastroenterol Hepatol. 2014

EHAHISTORIA NATURAL

Unpublished. CLASH study (Courtesy DrBataller)

Esteatosis

Fibrosis

Cirrosis

Normal

20-‐40%

8-‐20%

CHC

3-‐10%

80-‐90%

Descompensación(+ infecciones)

20-‐40%

EsteatohepatitisAlcohólica

HepatitisAlcohólica

Precoz/CompensadoEsteatohepatitis

(ASH)

> 60-80 g/día H> 40-60 g/día M

Genero (mujeres)Cantidad, tipo bebida, “binge drinking”VHC, VHB, VIH HemocromatosisFactores genéticos (PNLP3)Obesidad y/o desnutriciónTabaquismo

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 100 200 300 400analysis time

ashsubtype = 0: ASH2 ashsubtype = 1: ASH1

Kaplan-Meier survival estimates, by ashsubtype

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

0 2000 4000 6000 8000analysis time

ashsubtype = 0: ASH2 ashsubtype = 1: ASH1

Kaplan-Meier survival estimates, by ashsubtype

Time (Days)

Alcoholic Hepatitis

Early/compensated ASH

Alcoholic Hepatitis

Early/compensated ASH

Time (Days)





Las Hepatopatías Son Las Únicas Enfermedades Con Tasas De Mortalidad Crecientes En Los Últimos 40 Años

Williams R. Lancet 2014

Impacto de la EHA En La Carga De Cirrosis a Nivel Mundial

Stain E & Cruz-Lemini M, et al. J Hepatol 2016

EHA es la Principal Causa de Costes en Hospitalización (USA)

Schmidt M, et al. AASLD 2015

Shah N et al, EASL 2017

Avanzada Inicial

Global Lack of Early Referral of Patients withAlcoholic Liver Disease (GLADIS)

n= 3453 pacientes 17 centros/ 5 continentes





Biopsia Hepática Transyugular(recomendada)

Todos ausentes

Alguno presente

HEPATITIS ALCOHOLICAPROBABLE

Diagnosticada Clínicamente

CARÁCTERÍSTICAS CLÍNICA DE HEPATITIS ALCOHÓLICA• -‐

Factores de Confusión

Presentación ClínicaIngesta enólica de ALTO RIESGO prolongada, Reciente inicio de Ictericia, fatiga, Ascitis, Edemas, Prurito, Fiebre, Hepatomegaliadolorosa, Agitación , Asterixis, Confusión, Esplenomegalia.

Valores BioquímicosAumento abrupto de BT (> 3 mg/dl), AST>ALT (usualmente >2X VLN),GGT >100 U/mL, Albumina <3.0 g/L, INR >1.5, Leucocitosis >12,000/mm3 (en algunos pacientes)

¿Papel de la Biopsia Hepática?

q Presentación Atípica y/o Valores Analíticos discordanres (ej. AST or ALT >400)q Incertidumbre en la historia de ingesta enólicaq Ingesta de cualquier substancia potencialmente hepatotóxica in los últimos 3 meses

HEPATITIS ALCOHOLICAPOSIBLE

Sospechada Clínicamente

No disponible

HEPATITIS ALCOHOLICADEFINITIVA

Confirmada Histologicamente

Confirmación Histológica

Singal AK & Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol 2018





HEPATITIS ALCOHOLICA : ¿COMO PODEMOS DISMINUIR LA MORTALIDAD ?

Disminuyendo la incidencia Tratamientos más efectivos

Detectando / Tratandopacientes menos graves

Nuevasterapias

Pacientes en Riesgo

Fase temprana

Moderada

Avanzada

CHCCirrosis descompensadaHepatitis Alcohólica

Bebedores de ALTO RIESGO

EsteatosisASH con F0-‐F2

Cirrrosis compensadaASH con F3-‐F4Referencia PRECOZ de alcohólicos

con ICTERICIA

Unidades 3er nivel/ tratamientosprotocolizado

Detección temprana de EHA

Politicas en Alcohol

Pacientes en Riesgo

Fase temprana

Moderada

Avanzada





con ICTERICIA




El Alcohol tiene propiedadesadictivas intrínsecas Hay una predisposición genética al

abuso del alcohol

Butt et al, Lancet 2007

Se ha demostrado que los genes son responsables de alrededordel 50% del riesgo para el alcoholismo, lo que puedeexplicar por qué el alcoholismo parece

ocurrir dentro de las familias

ALDH2 ADH1BGABRA2CRHR1

Enoch et al, Curr Psychiatry Rep 2014

ALCOHOL Y SUPERBOWL

• Frecuencia de 1/3 spots de publicidad en Superbowl 2014 fueron de bebidas alcohólicas

• 1/5 (4 de 33 totales ) en 2018 fueron acerca del alcohol

30% de audiencia menor de edad.

MENSAJES ENGAÑOSOS EN LA PUBLICIDAD DEL ALCOHOL

EXITO DEPORTIVOATRACTIVO PERSONAL

AUDIT score ≤8AUDIT score >8

No AUDALCOHOLIC USE DISORDER(AUD)

Screening for Alcohol Use – AUDIT Questionnaire

Abnormal liver test (elevation GOT and GGT)

Non invasive diagnostic tests (ultrasound, elastography)

Refer to alcohol addiction specialist

Refer to GI specialist/hepatology

Counseling/anticraving drugs (i.e. Baclofen)

¿Como Detectar Precozmente Bebedores de Riesgo?

Adapted from Singal AK & Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol 2018

Pacientes en Riesgo

Fase temprana

Moderada

Avanzada





con ICTERICIA




ASH “que camina”

Ictericia/Sd Abstinencia

AscitisHemorragia GI

Comashock

Tratamiento específico

MarcadoresNo invasivosCampañas de cribado

Referencia precoz a centrosespecialzados

Tratamiento UCI

~ fibrosis

~ steatosis

Stiffness

ELASTOGRAFIA EN PACIENTES CON EHA ASINTOMATICA

Melin et al. Alcohol Addicto 2005Nahon et al. J Hepatol 2008N’Guyen-‐Khac et al. Alimen Pharmacol Therap 2008Mueller S. W J Gastroenterol 2010Thiele M, J Hepatol 2018

AUROCF01 vs F234: varies from 0.89 to 0.96F012 vs F34: varies from 0.90 to 0.94

CENTROS DE ATENCION PRIMARIA UNIDADES DE ADICCIONES

AUROC>S1 0.77 ( 0.71–0.83)>S2 0.78 (0.72–0.83)S3 0.82 (0.75– 0.88)

• AST• ALT• alpha-‐macroglobulina• Apolipoproteina A-‐I• Haptoglobin• Bilirrubin total• GGT

AshTest

AST/ALT

Maddrey DF

• Bebedores de alto riesgo• ASH en biopsia

• n=225 pts. • TC=70• V1=62/V2=93

• AUROC= 0.89

Thabut D, et al ,J Hepatol. 2006

Caspase-‐cleaved cytokeratin-‐18 (M30) and ActiTest® predict hepaticinflammation in asymptomatic patients with alcoholic liver disease

Unpublished. (Courtesy Dr M. Thiele & Prof A. Krag )

• Estudio prospectivo (1 centro danés).• Pacientes ambulatorios: bebedores de ALTO RIESGO (asintomáticos) + ex-‐bebedores en abstinencia (52%) .• N= 267 pacientes (2013-‐2016).• Biopsia en todos los casos.

• Biopsia+Analítica+ActiTest® y M30 sérico el mismo día.

• NAFLD score -‐1 patólogo• Actividad = Balloning (0-‐2) + Lob Inflam (0-‐3)

• M30, ActiTest y Enolismo activo(predictores independientes –inflamación hep)

Diagnóstico de inflamación hepática severaM30 (AUROC 0.90, 0.85-‐0.94) vsActiTest (0.77) vsAST:ALT ratio (0.74) -‐-‐-‐-‐-‐p<0.001

(≈10 semanas)

CAN WE DETECT PATIENTS WITH WALKING ASH AT HIGH RISK OF DEVELOPING THE FULL CLINICAL PICTURE OF AH ?

M572.CEL

S10532K.CELS45470E.CELSA7.CELSBM

.CELSK2.CELSL2.CELSM

35088R.CELCA64.CELCA45.CELCA62.CELCA51.CELCA79.CELCA92.CELCA47.CELCA20.CELCA22.CELCA82.CELCA39.CELCA80.CELCA28.CELCA77.CELCA5.CEL

AKR1B10:57016_at [ FC= 10.98 ] KRT23:25984_at [ FC= 6.34 ] SPP1:6696_at [ FC= 4.88 ] CXCL6:6372_at [ FC= 4.75 ] CCL20:6364_at [ FC= 4.69 ] UBD:10537_at [ FC= 3.51 ] DCDC2:51473_at [ FC= 3.04 ] COL1A2:1278_at [ FC= 2.97 ] THBS2:7058_at [ FC= 2.85 ] CXCL8:3576_at [ FC= 2.82 ] LOXL4:84171_at [ FC= 2.81 ] SOX9:6662_at [ FC= 2.71 ] GOLM1:51280_at [ FC= 2.71 ] VCAN:1462_at [ FC= 2.54 ] ANXA2:302_at [ FC= 2.49 ] COL4A1:1282_at [ FC= 2.39 ] TIMP1:7076_at [ FC= 2.26 ] TRNP1:388610_at [ FC= 2.26 ] COL3A1:1281_at [ FC= 2.18 ] SLC22A15:55356_at [ FC= 2.1 ] SOX4:6659_at [ FC= 2.06 ] TPM1:7168_at [ FC= 1.91 ] ERICH5:203111_at [ FC= 1.88 ] TMCO3:55002_at [ FC= 1.85 ] COL5A2:1290_at [ FC= 1.81 ] TXNRD1:7296_at [ FC= 1.75 ] TUBA1A:7846_at [ FC= 1.74 ] FAIM:55179_at [ FC= 1.69 ] WBP5:51186_at [ FC= 1.68 ] EPDR1:54749_at [ FC= 1.67 ] BAMBI:25805_at [ FC= 1.65 ] TMED3:23423_at [ FC= 1.65 ] UBE2Q2:92912_at [ FC= 1.65 ] TXN:7295_at [ FC= 1.64 ] ABCB1:5243_at [ FC= 1.63 ] FRMD6:122786_at [ FC= 1.61 ] PTGFRN:5738_at [ FC= 1.6 ] CDKN1A:1026_at [ FC= 1.52 ] RHOC:389_at [ FC= 1.51 ] VAMP5:10791_at [ FC= 1.51 ] P4HA2:8974_at [ FC= 1.5 ] PPDPF:79144_at [ FC= 1.49 ] PLK2:10769_at [ FC= 1.45 ] BCAT1:586_at [ FC= 1.44 ] CD59:966_at [ FC= 1.4 ] ATR:545_at [ FC= 1.4 ] CCT6A:908_at [ FC= 1.39 ] CTR9:9646_at [ FC= 1.38 ] RCN2:5955_at [ FC= 1.37 ] ARNTL2:56938_at [ FC= 1.36 ] WSB2:55884_at [ FC= 1.34 ] HEXA:3073_at [ FC= 1.27 ] CNPY3:10695_at [ FC= −1.22 ] COL6A6:131873_at [ FC= −1.26 ] ZFAND5:7763_at [ FC= −1.29 ] RAB37:326624_at [ FC= −1.29 ] TIPARP:25976_at [ FC= −1.31 ] THRB:7068_at [ FC= −1.34 ] OVGP1:5016_at [ FC= −1.34 ] PPAP2B:8613_at [ FC= −1.35 ] ZNF331:55422_at [ FC= −1.37 ] ASMTL:8623_at [ FC= −1.39 ] TMEM56:148534_at [ FC= −1.4 ] APOLD1:81575_at [ FC= −1.41 ] HAPLN4:404037_at [ FC= −1.42 ] NR4A1:3164_at [ FC= −1.44 ] ADRA1A:148_at [ FC= −1.44 ] CBLN3:643866_at [ FC= −1.45 ] SCARA5:286133_at [ FC= −1.46 ] N4BP2L1:90634_at [ FC= −1.48 ] ALAD:210_at [ FC= −1.49 ] ATP11C:286410_at [ FC= −1.53 ] MARC2:54996_at [ FC= −1.54 ] CLDN14:23562_at [ FC= −1.55 ] KANK4:163782_at [ FC= −1.55 ] KLRF1:51348_at [ FC= −1.57 ] CTNNA3:29119_at [ FC= −1.61 ] VIPR1:7433_at [ FC= −1.64 ] FAM198A:729085_at [ FC= −1.66 ] FOSB:2354_at [ FC= −1.73 ] CYP26A1:1592_at [ FC= −1.75 ] SCG5:6447_at [ FC= −1.76 ] SLC19A2:10560_at [ FC= −1.81 ] PDK4:5166_at [ FC= −1.84 ] RCL1:10171_at [ FC= −1.84 ] RGS1:5996_at [ FC= −1.87 ] DGAT2:84649_at [ FC= −1.89 ] DNMT3L:29947_at [ FC= −1.94 ] GADD45G:10912_at [ FC= −2.03 ] AADAT:51166_at [ FC= −2.23 ] LGSN:51557_at [ FC= −2.24 ] SLC16A10:117247_at [ FC= −2.24 ] LOC101926960:101926960_at [ FC= −2.29 ] MROH2A:339766_at [ FC= −2.42 ] SRD5A2:6716_at [ FC= −2.53 ] FOS:2353_at [ FC= −2.56 ] PPP1R1A:5502_at [ FC= −2.58 ] CLEC4M:10332_at [ FC= −2.76 ] PCOLCE2:26577_at [ FC= −2.82 ] KCNN2:3781_at [ FC= −5.44 ]

group groupBluePink

−3

−2

−1

0

1

2

3

Walking ASH Alc Hep


d = 0 .02

●●

●●

●

●

●

●

●

●

●

●

●●

●

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●

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●●

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●

ASH-1

ASH-2

CONTROL

UNSUPERVISED TRANSCRIPTOME ANALYSIS

Control

WalkingASH

AH


ASH “que camina”

Ictericia/Sd Abstinencia

AscitisHemorragia GI

Comashock

Tratamiento específico

MarcadoresNo invasivosCampañas de cribado

Referencia precoz a centrosespecialzados

Tratamiento UCI

• Pacientes con sospecha de HA grave (UCI-‐hepática)• ASH en biopsia TY • n=125 pts

Rudler M, et al Plos One. 2015

AshTest: 0.815 (0.63–0.91)AST/ALT: 0.565 (0.34–0.72)Maddrey: 0.571 (0.44–0.73) MELD: 0.537 (0.32–0.75)

• n=70 pacientes con Sd Abst• n=23 biopsiados (12 HA)

• TPS (CK18) ELISA Suero

Gonzalez-‐Quintela A, et al , Alcohol Clin Exp Res. 2000

BeaujonJune 2013 to March 2015

BarcelonaFebruary 2010 to May 2011

Test cohort Validation cohort

Suspicion of AHN=83

Not confirmedN=37

ConfirmedN=46

Suspicion of AHN=68

Not confirmedN=20

ConfirmedN=48

Test cohort

M65 > 2000 U/L 31/34 (91%)

Clinical suspicion of AH n = 83

Diagnostic accuracy: 54/60 = 90%

Validation cohort

AH No AH

M65 < 641U/L 23/26 (88%)

M65 = 641–2000 U/L n = 23

TJLB

M65 > 2000 U/L 28/32 (88%)

Clinical suspicion of AH n = 68

AH No AH

M65 < 641U/L 7/11 (64%)

M65 = 641–2000 U/L n = 25

TJLB


Test cohort

M65 > 2000 U/L 27/30 (90%)

Clinical suspicion of severe AH

n = 69


Validation cohort

AH No AH

M65 < 641U/L 18/19 (95%)

M65 = 641–2000 U/L n = 20

TJLB

M65 > 2000 U/L 22/25 (88%)

Clinical suspicion of severe AH

n = 47

AH No AH

M65 < 641U/L 2/3 (67%)

M65 = 641–2000 U/L n = 19

TJLB


CK18 fragments in alcoholic hepatitisPlasma levels of cytokeratin-18 fragments are reliable non-invasive markers of AH

Bissonette J, et al , Hepatology, 2017

WOULD EARLY DETECTION OF AH AND REFERRALDECREASE MORTALITY ?

0 15 30 45 60 75 90Time (days)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sur

viva

l ris

k

<6,716,71–8,99≥9,0

ABIC score

Low risk

Intermediate risk

High risk

Dominguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008

• ¿Tiempo desde el iniciode la ictericia a tto. en un centro especializado de hígado?

• ¿Tiempo desde ingreso a consulta con Hepatologíainfluyeen supervivencia?

UNIDADES DE ADICCIONESCENTROS PRIMARIOS

HOSPITALES COMARCALES

ConcientizaciónInformación ClinicaDetección Precoz

Referencia temprana

CENTROS TERCIARIOS ACADEMICOS

Ttos basados en evidenciaProtocolos de tratamientoEquipos multidisciplinarios

Visitas cercanasCounseling

Trabajadoras Sociales

CENTROS TERCIARIOS ACADEMICOS

HOSPITALES COMARCALESCENTROS PRIMARIOS

¿Podemos disminuir la mortalidadAH a los 6 meses al actuar en estos tres niveles?

SEGUIMIENTO HOSPITALIZACIÓNDETECCIÓN

ESTRATEGIAS GENERALES PARA REDUCIR LA MORTALIDAD

REDEFINING SUCCESSFUL TREATMENT OF ALCOHOLIC HEPATITIS

Impact Of Alcoholism On The Long-term Prognosis In AH

0 3 6 9 12 150

25

50

75

100

Time (years)

Surv

ival

(%)

Complete Abstinence

n=142Log Rank Test: p=0.02

Any Relapse

Altamirano and Lopez-Pelayo et al. Hepatology 2017

Muchas Gracias

Documents

3 Jose Altamirano 4-3 - aeeh.esaeeh.es/wp-content/uploads/2018/03/3-Jose-Altamirano-4-3.pdf · Biopsia)Hepática) Transyugular (recomendada) Todos(ausentes(Alguno(presente(HEPATITIS(ALCOHOLICA