Se han desarrollado muchos modelos anima-les de ansiedad con dos objetivos esenciales: cri-bar la actividad ansioltica potencial de diversoscompuestos y estudiar la neurobiologa de la an-siedad. Uno de los problemas que entraa el usode los animales como modelo de ansiedad resideen la variedad de los trastornos de ansiedad enhumanos. El DSM-IV-TR (American Psychia-tric Association, 2000) contempla el trastornode ansiedad generalizada, el trastorno de angus-tia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la fobiaespecfica, la fobia social y el trastorno de estrspostraumtico (TEPT) como entidades diag-nsticas independientes, y se siguen debatiendolas correspondencias entre estos trastornos y losdiferentes modelos animales. Existe una comor-bilidad considerable tanto entre algunos tras-tornos de ansiedad como entre los trastornos deansiedad y los del estado de nimo. Se cree quelos factores genticos y ambientales contribu-yen a la fisiopatologa de casi todos los trastor-nos de ansiedad.

Un criterio bsico que debe reunir cualquierprueba de laboratorio de la ansiedad consisteen discriminar entre los medicamentos que po-seen eficacia clnica en el tratamiento de lostrastornos de ansiedad y los que carecen de ella.Adems, la prueba debera reconocer los com-puestos con efecto ansigeno para el ser huma-no. De hecho, la mayora de estas pruebas sur-

gi sobre la base de los efectos de las benzodia-zepinas y de los barbitricos. Sin embargo,puesto que en muchas pruebas no se ha logradodetectar una accin ansioltica de los agonistasparciales (es decir, buspirona y los compuestosrelacionados gepirona, ipsapirona y tandospi-rona) de los receptores de serotonina de tipo1A (5-HT1A), los investigadores se han pregun-tado si estos tests resultan modelos vlidos deansiedad o, por el contrario, pruebas para elcribado de las benzodiazepinas y los compues-tos emparentados.

La buspirona, segn los ensayos clnicos, tie-ne la misma eficacia que las benzodiazepinas enel tratamiento del trastorno de ansiedad genera-lizada. Sin embargo, tarda mucho ms en actuarque las benzodiazepinas y sus efectos ansiolticosno se observan en clnica hasta varias semanasdespus de iniciado el tratamiento. Esto indicaque la actividad ansioltica de la buspirona estmediada por cambios neuroqumicos cerebralesque surgen despus de la administracin repeti-da del medicamento ms que por un mecanismoinmediato de accin. En consecuencia, la ausen-cia de efecto ansioltico de los agonistas parcialesde los receptores 5-HT1A, descrita en algunosmodelos de ansiedad, podra obedecer en parte aque la mayora de los investigadores han exami-nado slo los efectos inmediatos de su adminis-tracin. Algunos antidepresivos tambin contro-

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3 Modelos preclnicosde ansiedadLotta Arborelius, Ph.D. Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D

Los autores han recibido financiacin a travs de la ayuda MH-42088 del Consejo Sueco de Investigacin Mdica y delos Institutos Nacionales de Salud de Suecia.

lan con eficacia los trastornos de ansiedad, perose requieren varias semanas de tratamiento paraque se manifieste la mejora clnica. As pues, eneste captulo slo se abordarn los efectos deltratamiento crnico con los agonistas de los re-ceptores 5-HT1A y con los antidepresivos en losdiferentes modelos de ansiedad.

En este captulo se incluirn modelos con-dicionados, modelos de base etolgica y mode-los genticos. Tambin se comentan dos modelosprimates criados en condiciones adversas yprivacin materna que hemos denominadomodelos de base etiolgica. Los datos acumula-dos en los estudios con estos modelos denotancon bastante claridad su validez para el anlisisde la ansiedad. Posiblemente, los modelos conuna base gentica y etiolgica sean especial-mente tiles para el estudio de la fisiopatologade la ansiedad, porque los animales manifiestanuna ansiedad acentuada en todo momento, quepodra reflejar el estado crnico de los trastor-nos humanos de ansiedad mejor que la ansiedadaguda desencadenada en los modelos condicio-nados o etolgicos. En este captulo se incluyencomo paradigmas modelos que se suelen consi-derar ejemplos del trastorno de ansiedad gene-ralizada, pero no se comentan los modelos ani-males desarrollados especficamente para la in-vestigacin de otros trastornos de ansiedad,para los que remitimos al lector a otras revisio-nes amplias (p. ej., Koob y cols., 1998; Lister,1990).

Modelos condicionados:tests del conflicto operante

El test del conflicto operante es uno de losmodelos ms utilizados de ansiedad animal.Geller y Seifter (1960) lo elaboraron y, por eso,suele conocerse como test de Geller-Seifter. Sebasa en el test de aproximacin y evitacin deMasserman y Yum (1946). La conducta deaproximacin se induce estimulando la inges-tin mediante la privacin de alimento y al mis-mo tiempo se reduce aplicando un castigo (unfenmeno aversivo, como una descarga elctri-ca), que crea un conflicto en el animal. El para-

digma del conflicto consta de dos componen-tes: se ensea a ratas, con libertad de movi-mientos, a que pulsen una palanca cuando de-seen el alimento. La pulsacin de la palanca, unode los componentes, se refuerza con el alimen-to tras un intervalo variable (el perodo sincastigo). El segundo componente es una sealcorta (un tono o una luz) que precede a la libe-racin de una leve descarga elctrica junto conla recompensa alimentaria (el perodo de cas-tigo). Al cabo de varias semanas de entrena-miento, el animal pulsa la palanca muchas me-nos veces cuando la seal est activada porquesupuestamente manifiesta cierta ansiedad antela posible descarga inminente. La ansiedad deeste modelo se encuentra, pues, condicionada.Tanto las benzodiazepinas como los barbitri-cos fomentan la respuesta durante el perodopunitivo (se habla de efecto anticonflictivo); enotras palabras, el animal acepta un nmero sig-nificativamente mayor de descargas elctricas,hecho interpretado como un reflejo de las pro-piedades ansiolticas del medicamento exami-nado (v. las revisiones de Iversen, 1980; Pollardy Howard, 1990). La modificacin del paradig-ma de Geller-Seifter aplicando descargas pro-gresivas, a partir de cero, ha mejorado clara-mente el paradigma original y es la ms utiliza-da en nuestros das. Los efectos farmacolgicosobservados con este paradigma se asemejaban,desde el punto de vista cualitativo, a los descri-tos con los procedimientos originales.

La prueba del conflicto de Vogel (Vogel ycols., 1971) es una variante del modelo de ansie-dad de Geller-Seifter, y consiste en introducir aanimales, que jams han sido privados de agua,en una cmara de experimentacin con un tubode agua; se les deja que beban durante un tiem-po corto y luego se les castiga peridicamentecon descargas elctricas cada vez que prueban elagua; as se suprime la conducta de lameteo. Lasbenzodiazepinas y los barbitricos reviertenesta supresin. La ventaja de este modelo sobreel de Geller-Seifter reside en su mayor rapidez ysimplicidad; no es necesario tampoco entrenar alos animales. Sin embargo, el test original delconflicto de Vogel recurra a la supresin nocondicionada de la bebida y no distingua losefectos inespecficos, como la sedacin o la ata-xia, que confundan la interpretacin de los re-

Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD34

sultados. Por eso, este modelo se ha modificadoan ms al incluir un componente de respuestano punida y un tono que seala el comienzo dela descarga, adems de educar a los animalespara obtener un punto de partida estable (Fordy cols., 1979). Este modelo suele conocersecomo la prueba de supresin condicionada de la be-bida. En las comparaciones con el test de Geller-Seifter se ha observado que esta prueba posee lamisma sensibilidad frente a las propiedades an-siolticas de las benzodiazepinas y de los barbi-tricos. En este captulo se describirn de formaconjunta los efectos de los distintos tratamien-tos farmacolgicos sobre el test de Geller-Seif-ter, el test del conflicto de Vogel o la prueba desupresin condicionada de la bebida.

El tratamiento con ansiolticos clnicamenteeficaces, distintos de las benzodiazepinas y losbarbitricos, ha dado resultados incoherentesen las pruebas del conflicto operante. El trata-miento crnico con antidepresivos, frmacos

eficaces para combatir el trastorno de angustia,motiv un incremento gradual del comporta-miento sancionado de bebida sin modificar laingestin de agua (tabla 3-1). Curiosamente,este efecto guarda paralelismo con el inicio len-to de la actividad teraputica de los antidepresi-vos entre los pacientes con trastornos de angus-tia. Con esta prueba se han descrito propiedadesansiolticas de los agonistas de los receptores5-HT1A durante el tratamiento crnico de ratas,pero no de ratones (tabla 3-2). Ni el tratamientoagudo ni el crnico con propranolol modific larespuesta punida en la prueba del conflicto.

Tanto los compuestos antagonistas del cloroacoplado al receptor del cido -aminobutrico(GABA) como los agonistas inversos de las ben-zodiazepinas manifestaron propiedades ansi-genas en los tests de conflicto, lo cual se reflejen un descenso de la respuesta punida; este datono debe sorprender, pues es otra prueba msde la validez del paradigma. La administracin

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 35

Tabla 3-1 Efectos del tratamiento crnico con antidepresivos en diferentes modelos animales de ansiedad

Modelo Compuesto Especie Efecto Referencia

Test del conflicto operante Imipramina Ratas + Fontana y Commissaris, 1988Desipramina Ratas + Fontana y cols., 1989Amitriptilina Ratas + Fontana y cols., 1989Fenelzina Ratas + Fontana y cols., 1989Pargilina Ratas + Commissaris y cols., 1995

Campo abierto Imipramina Ratas Dwyer y Roy, 1993Test del laberinto cruciforme elevado Fenelzina Ratas 0 File, 1995; Johnston y File, 1988

Imipramina Ratas 0 File y Johnston, 1987Imipramina Ratones 0 Cole y Rodgers, 1995Maprotilina Ratones +/0 Rodgers y cols., 1997bMianserina Ratas + Rocha y cols., 1994Cianopramina Ratas + Griebel y cols., 1994Fluvoxamina Ratones 0 Rodgers y cols., 1997bParoxetina Ratas + Cadogan y cols., 1992

Interaccin social Clomipramina Ratas 0 File, 1985Imipramina Ratas 0 Pellow y File, 1987Fenelzina Ratas Johnston y File, 1988Maprotilina Ratones +/0 Cutler y cols., 1997bParoxetina Ratas + Lightowler y cols., 1994Fluvoxamina Ratones 0 Cutler y cols., 1997b

Vocalizaciones ultrasnicas inducidas Clomipramina Ratas 0 Winslow e Insel, 1990por el aislamiento

Privacin materna Paroxetina Ratas + Ladd y cols., 2000

+, efecto ansioltico; 0, ningn efecto; , efecto ansigeno.

central del factor liberador de corticotropina(CRF), pptido que coordina la respuesta endo-crina, vegetativa, inmunitaria y conductual alestrs, suprime la respuesta tanto punida comono punida. El clorodiazepxido y el etanol re-vierten el efecto supresor del CRF. Los antago-nistas de los receptores de CRF1 producen efec-tos contrarios al CRF, lo que demuestra sus pro-piedades ansiolticas (p. ej., v. Arborelius y cols.,1999).

El test del conflicto ofrece algunos inconve-nientes. Se trata de una prueba laboriosa, pueslos animales precisan largos perodos de entre-namiento adems de la privacin de agua o dealimentos. Se ha sealado que los frmacos quemodifican directamente el hambre o la sed con-funden la interpretacin de los resultados. Eltratamiento farmacolgico tambin puede in-fluir en la motivacin para este tipo de recom-pensas. De hecho, los animales tratados conbenzodiazepinas aumentan tanto el consumo dela recompensa como la tasa de respuesta para suobtencin (para una revisin extensa y crtica deeste modelo, v. Treit, 1985).

Modelos de base etolgica

Prueba del laberinto cruciforme elevado La prueba del laberinto elevado en forma de

cruz (o laberinto elevado en forma de X o T) esuno de los modelos animales ms populares deansiedad que se conocen, debido sobre todo a lafacilidad y rapidez de su ejecucin, la necesidadde un equipo mnimo y la deteccin aparente delos efectos ansiolticos y ansigenos. El aparatose compone de un laberinto en forma de cruz,compuesto por dos ramales abiertos y otros doscerrados; toda la construccin se eleva sobre elsuelo. Se introduce el animal en el centro del la-berinto y se le observa durante un breve perodo(en general, 5 minutos). Se mide el porcentajede entradas en los ramales abiertos y se expresael tiempo invertido en ellos como el porcentajedel tiempo total pasado en el laberinto (Hand-ley y Mithani, 1984; Pellow y cols., 1985). Estaprueba surgi tras la observacin de Montgo-mery (1955) de que las ratas de laboratorio mos-

Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD36

Tabla 3-2 Efectos del tratamiento crnico con agonistas parciales de los receptores 5-HT1A en diferentesmodelos animales de ansiedad

Modelo Compuesto Especie Efecto Referencia

Prueba del conflicto operante Buspirona Ratas + Amano y cols., 1993Buspirona Ratas + Schefke y cols., 1989Buspirona Ratas + Yamashita y cols., 1995Buspirona Ratones 0 Martin y cols., 1993Gepirona Ratas + Yamashita y cols., 1995Tandospirona Ratas + Shimizu y cols., 1987

Prueba del laberinto cruciforme elevado Buspirona Ratas + Sderpalm y cols., 1993Buspirona Ratas Moser, 1989Buspirona Ratas File, 1995Buspirona Ratones + Cole y Rodgers, 1994Buspirona Ratones 0 Rodgers y cols., 1997aGepirona Ratas + Motta y cols., 1992a

Gepirona Ratas + Maisonnette y cols., 1993a

Ipsapirona Ratas 0 Wright y cols., 1992Interaccin social Buspirona Ratones + Cutler, 1991

Buspirona Ratones + Gao y Cutler, 1992Buspirona Ratones 0 Cutler y cols., 1997a

Vocalizaciones ultrasnicas inducidas por shock Ipsapirona Ratas + Baudrie y cols., 1993

+, efecto ansioltico; 0, ningn efecto; , efecto ansigeno; receptor de 5-HT1A, receptor de serotonina de tipo 1A.aAnimal aislado.

traban una mayor respuesta medrosa y, en con-secuencia, un comportamiento mayor de evita-cin tras su exposicin a un callejn abierto deun laberinto que a otro cerrado. Montgomerypropuso que la exposicin a los callejones abier-tos y cerrados provocaba un impulso explorato-rio, pero la primera induca ms temor en losroedores. Por eso, la prueba del laberinto cruci-forme elevado se considera un test de conflicto,porque determina un conflicto de aproxima-cin-evitacin (es decir, un conflicto entre elmiedo y el impulso exploratorio). Si un trata-miento prolonga el tiempo invertido en los ra-males abiertos sin modificar el nmero total deentradas, su efecto debe interpretarse como an-sioltico. Por el contrario, si el tratamiento dismi-nuye la preferencia del animal por los ramalesabiertos sin modificar el nmero total de entra-das, el efecto se entiende como ansigeno.

La reticencia de los roedores a explorar loscallejones abiertos del laberinto refleja su aver-sin natural a las zonas abiertas y la elevacindel laberinto. Esto se refleja, desde el punto devista fisiolgico, en una mayor elevacin de lacorticosterona plasmtica de los animales ex-puestos a los callejones abiertos que de aquellosabocados a los ramales cerrados (Pellow y cols.,1985). El confinamiento a los ramales abiertosse asoci, adems, con una conducta ms afn ala ansiedad (p. ej., un aumento de los bloqueosmotores y de la defecacin) que la restriccindentro de los ramales cerrados. No est claro siel estmulo ansigeno principal del laberintocruciforme elevado reside en la novedad, el ca-rcter abierto o la altura. Si se reduce la alturadel laberinto, la exploracin de los callejonesabiertos no aumenta; los cambios de ilumina-cin tampoco modifican en general el compor-tamiento de los animales sobre estos laberintoscruciformes elevados. No obstante, si se adosauna pared transparente de plexigls a lo largodel borde de uno de los ramales abiertos, au-menta la preferencia por ese ramal. Por eso, seha propuesto que el miedo a los espacios abier-tos es el principal estmulo ansigeno del labe-rinto cruciforme elevado (Treit y cols., 1993).

Esta prueba se ha sometido a evaluaciones far-macolgicas extensas y parece sensible a los me-dicamentos ansiolticos y ansigenos, tanto porparte de las ratas como de los ratones. As pues, el

tratamiento agudo y crnico con ansiolticos cl-nicamente eficaces prolonga el porcentaje detiempo invertido en los callejones abiertos y lasentradas a ellos, mientras que los compuestos an-sigenos para los animales y el ser humano redu-cen el porcentaje de tiempo y las entradas en losramales abiertos. De todas formas, la exposicina factores estresantes repentinos (inmovilizacino descarga elctrica en la pata), que normalmenteexcita el temor de los animales, no aumenta laspreferencias por los callejones cerrados del labe-rinto cruciforme elevado. En cambio, la exposi-cin a factores estresantes de carcter social o asituaciones ms extremas (es decir, restriccindurante una hora) acenta la aversin al callejnabierto. El efecto ansioltico del tratamiento cr-nico con antidepresivos se ha detectado, median-te la prueba del laberinto cruciforme elevado,en algunos, pero no en todos los estudios (v. ta-bla 3-1). Es ms, el tratamiento crnico con ago-nistas parciales de los receptores 5-HT1A, coneficacia clnica, produjo efectos variables en ellaberinto cruciforme elevado (v. tabla 3-2). As, labuspirona induce efectos ansiolticos en los ra-tones a dosis altas, pero no a dosis bajas, mientrasque la buspirona y la ipsapirona determinan efec-tos ansiolticos, ansigenos o nulos en las ratas.

De hecho, uno de los problemas del laberintocruciforme elevado es la gran variabilidad en lasensibilidad farmacolgica entre los laboratorios,que se ha descrito para algunos compuestos (v.antes), lo que hace dudar seriamente de la validezde esta prueba como modelo de ansiedad. La va-riabilidad en la respuesta farmacolgica duranteesta prueba se ha imputado a las distintas caracte-rsticas del laberinto, como el material que sujetalos callejones abiertos y el uso de paredes transpa-rentes u opacas en los ramales cerrados, o bien alos procedimientos analticos utilizados (es decir,manipulacin previa de los animales, alojamientoindividual o en grupo de los animales, hora delda de la prueba y presencia del experimentadordurante la misma) (v. las revisiones extensas deHogg [1996] y Rodgers y Dalvi [1997]).

Prueba del retraimiento defensivoLas ratas de laboratorio tienen un miedo in-

nato a los ambientes desconocidos, sobre todo a

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 37

las zonas abiertas, pero, una vez dentro, co-mienzan a explorar sus posibles recursos (Blan-chard y cols., 1974). La prueba del retraimientodefensivo parti de los denominados tests de ti-midez, en los que se registra la latencia para laaparicin o el desplazamiento de un entornoprotegido (Archer, 1973). Esta prueba consisteen un campo abierto iluminado de 1 m2 con unapequea cmara cerrada con un orificio termi-nal (Takahashi y cols., 1989). Se introduce alanimal dentro de la cmara, con el orificio mi-rando a una esquina, y se observa durante 10 o15 minutos. Se anota la latencia hasta que el ani-mal abandona la cmara, el nmero de pases en-tre la cmara y el campo abierto, y el tiempototal invertido en la cmara. Cualquier rata notratada invierte la mayor parte del tiempo retra-da dentro de la cmara, muestra una latencialarga antes de abandonarla y efecta pocas ten-tativas para salir al campo abierto. Si se repite laprueba con ese mismo animal, la conducta deretraimiento defensivo disminuye, como lo re-fleja la disminucin en la latencia para abando-nar la cmara y en el tiempo total invertido enella (Takahashi y cols., 1989). En principio, elCRF interviene en la mediacin de la conductadefensiva y en la adaptacin a los ambientes des-conocidos. Por eso, la administracin central deun antagonista de los receptores de CRF dismi-nuye el retraimiento defensivo de las ratas y au-menta la exploracin del campo abierto; el in-cremento habitual de la exploracin, observadocuando se explora por segunda vez al animal coneste modelo, se puede bloquear mediante elpretratamiento central con CRF (Takahashi ycols., 1989; Yang y cols., 1990). Ms an, la in-yeccin local de CRF en el locus coeruleus, el ori-gen de las principales proyecciones noradrenr-gicas hacia el prosencfalo, aumenta el retrai-miento defensivo, lo que indica que los sistemasnoradrenrgicos centrales tambin podrancontribuir a este comportamiento. La exposi-cin de las ratas a elementos estresantes agudos,como una restriccin o el sobresalto causadopor una bocanada de aire, aumenta mucho el re-traimiento defensivo en esta prueba (Engel-mann y cols., 1996; Yang y cols., 1990). Este in-cremento de la ansiedad inducido por el estrsse puede bloquear con antagonistas de los re-ceptores de CRF.

No se han investigado muchos de los ansiol-ticos utilizados en clnica con este modelo. Elclorodiazepxido, una benzodiazepina, ejerceefectos ansiolticos en este modelo, que se refle-jan en una disminucin de la latencia para la sa-lida de la cmara y del perodo de retraimientoen su interior. Los -bloqueantes (p. ej., pro-pranolol), que poseen ciertos efectos ansiolti-cos para el ser humano, reducen el retraimientodefensivo as como los efectos ansigenos indu-cidos por la restriccin. En cambio, los agonis-tas -adrenrgicos aumentan la ansiedad en estetest, lo que respalda una vez ms la participacinde los sistemas noradrenrgicos en la conductade retraimiento defensivo.

Test de interaccin socialEl test de interaccin social, ideado por File y

cols., se basa en la observacin de que el tiempoinvertido por parejas de machos de rata en la re-lacin social activa (p. ej., oler y acicalarse) sereduce a medida que aumentan la iluminacin oel desconocimiento del lugar. Al tratarse de su-puestas manipulaciones aversivas o ansigenaspara las ratas, File y Hyde (1978) propusieronque el aumento de la ansiedad deba asimismoreflejarse en una menor interaccin social. Enesta prueba se mide el tiempo dedicado por unapareja de machos de rata de peso similar (paraevitar que una rata domine claramente a la otra)a una relacin social activa. Las condiciones dela prueba son cuatro: mucha iluminacin en unlugar desconocido; poca iluminacin en un lu-gar desconocido; mucha iluminacin en un lugarconocido, y poca iluminacin en un lugar co-nocido (v., p. ej., File, 1980). Las ratas que nohaban recibido medicacin alguna mostraron lamxima interaccin social cuando conocan ellugar de la prueba y ste estaba poco iluminado.La interaccin social se redujo al mximo trasiluminar con intensidad el rea de la prueba yubicar a los animales en un lugar desconocido.Durante este experimento se midi tambin laactividad locomotora, a fin de distinguir losefectos sedantes de los ansiolticos y aumentar,en consecuencia, la especificidad. Esta prueba seha validado desde el punto de vista conductual yse ha comprobado que el descenso de la interac-

Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD38

cin social se corresponde con un aumento delas medidas conductuales ms tradicionales de laemocionalidad (es decir, defecacin y bloqueomotor) y no obedece a un incremento de la con-ducta exploratoria cuando se examina a los ani-males en un entorno poco familiar. Los valoresplasmticos de la corticosterona de las ratas ubi-cadas en entornos desconocidos fueron mayoresque los de aquellas situadas en entornos familia-res, y mayores en las ratas examinadas en condi-ciones de iluminacin intensa en comparacincon las que recibieron una escasa iluminacindentro de un lugar desconocido (no familiar).

Algunos pormenores metodolgicos de estemodelo merecen comentario. La iluminacinde la celda debe mantenerse baja, porque las ra-tas alojadas con una luz brillante pierden suaversin a este estmulo y los cambios de ilumi-nacin ya no influyen en su relacin social. Esms, el estrs reduce la interaccin social; poreso, reviste gran importancia la manipulacinrepetida de los animales antes del experimento.

Durante la prueba de interaccin social, losefectos ansiolticos de las benzodiazepinas y delos barbitricos slo aparecen despus del trata-miento subcrnico, una vez que se ha generadotolerancia a los efectos sedantes de estos medi-camentos (File, 1980). Las benzodiazepinasprolongan el tiempo invertido en la relacin so-cial en un lugar bien iluminado y desconocido,pero su efecto cuando la luz es pobre y el lugar co-nocido es mnimo, pues se trata de las condicio-nes que menos ansiedad generan. El propra-nolol careci de efecto ansioltico en el test deinteraccin social (File, 1980). El tratamientocrnico con los antidepresivos clomipramina,imipramina o fenelzina no indujo efectos ansiol-ticos en este test (v. tabla 3-1). De hecho, el trata-miento crnico con fenelzina mostr, en realidad,actividad ansigena. Sin embargo, el tratamien-to con paroxetina, un inhibidor selectivo de larecaptacin de serotonina, durante tres semanascomport una actividad ansioltica clara, refle-jada en el incremento significativo de la interac-cin social en condiciones de buena ilumina-cin. El tratamiento crnico con el agonista delos receptores de 5-HT1A buspirona produceefectos ansiolticos o nulos en esta prueba (v. ta-bla 3-2). Los compuestos ansigenos reducen eltiempo destinado a la relacin social sin mer-

mar, a su vez, la actividad locomotora. La admi-nistracin central de CRF redujo significati-vamente la interaccin social, efecto que se pre-vino mediante el tratamiento previo con unabenzodiazepina.

Vocalizacin ultrasnica inducidapor el aislamiento de cras de rata

En el aislamiento social, las cras de rata emi-ten tonos que posiblemente avisan a su madrepara que emprenda su bsqueda. Las propieda-des biofsicas de estos sonidos (frecuencia muyelevada de 35-45 kHz) explican por qu no lasperciben la mayora de los predadores ni los se-res humanos. Estas vocalizaciones ultrasnicasse consideran llamadas de sufrimiento y supues-tamente reflejan la ansiedad de las cras (v. lasrevisiones de Winslow e Insel, 1991). Gardner(1985) fue el primero en observar que las vocali-zaciones ultrasnicas inducidas por la sujecinde la cola de las cras de rata disminuan con losmedicamentos ansiolticos diazepam y clorodia-zepxido en dosis que no inducan ningn efec-to locomotor ni sedante. En estudios posterio-res se comprob que las llamadas de auxilio mo-tivadas por el aislamiento disminuan con lasbenzodiazepinas, efecto que poda bloquearsecon antagonistas especficos de los receptoresde benzodiazepinas y, a la inversa, los compues-tos ansigenos como los agonistas inversos delas benzodiazepinas aumentaban el nmero y lapotencia de estas llamadas, corroborando as lanocin de que las vocalizaciones ultrasnicas in-ducidas por el aislamiento de las cras de rataconstituyen un modelo valioso de ansiedad.

A partir de estas observaciones se ha propues-to que el complejo benzodiazepina-receptorGABAA participa en la mediacin fisiolgica delas llamadas de auxilio. Es ms, el aislamientodurante 25 minutos redujo la unin in vivo al re-ceptor benzodiazepnico, pero no in vitro, en di-versas regiones del encfalo, incluida la neocor-teza y el hipocampo, lo que sugiere la liberacinde una benzodiazepina endgena durante el ais-lamiento.

Otro dato a favor de que las vocalizacionesultrasnicas inducidas por el aislamiento de lascras de rata representan un estado de ansiedad

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 39

o de mayor emocionalidad proviene de los estu-dios con cepas puras de rata. Durante el aisla-miento, las cras de rata de la cepa reactivaMaudsley (MR), que se considera ms emocio-nal (v. el subapartado Cepas reactivas y no re-activas de ratas Maudsley, ms adelante en estecaptulo) emiten casi cinco veces ms llamadasultrasnicas que las menos emocionales de lacepa Maudsley no reactiva (MNR) (Insel y Hill,1987). Este dato tambin podra indicar que laenorme variabilidad en el nmero de llamadasde auxilio inducidas por el aislamiento entre lascamadas podra obedecer, al menos en parte, aun origen gentico.

Diversas variables influyen en las vocalizacio-nes ultrasnicas de las cras de rata, como loscambios de la temperatura corporal, la locomo-cin y la coordinacin. Por eso, la vigilancia delos efectos de cada medicamento sobre estas va-riables resulta capital para evitar confusionescon los supuestos ansiolticos. Otro factor deconfusin en este modelo es la variacin de lafrecuencia respiratoria. Las vocalizaciones ul-trasnicas son emitidas durante la espiracin y,en consecuencia, todo cambio de la frecuenciarespiratoria inducido por el medicamento debe-ra alterar, como es lgico, las vocalizaciones.

El uso de este modelo para estudiar los efec-tos farmacolgicos durante el tratamiento crni-co se encuentra limitado, pues las vocalizacionesultrasnicas slo aparecen en las dos primerassemanas de vida. Es ms, el tratamiento farma-colgico crnico puede alterar el desarrollonormal. Otro inconveniente del empleo de crasde animales para investigar los efectos farmaco-lgicos es que pueden ocurrir cambios en los re-ceptores, los factores farmacocinticos y la per-meabilidad de la barrera hematoenceflica du-rante el desarrollo posnatal. En consecuencia, eldesarrollo posnatal de los receptores cerebralesde CRF (densidad y distribucin) podra expli-car el hallazgo contradictorio, segn el cual laadministracin central del CRF disminuye lasllamadas ultrasnicas de auxilio de las cras derata, mientras que los antagonistas de los recep-tores de CRF las aumentan. El efecto del trata-miento crnico con el antidepresivo tricclicoclomipramina se ha investigado en este modelo(v. tabla 3-1). A diferencia de los efectos tera-puticos de la clomipramina, que suelen apare-

cer al cabo de 2-3 semanas de tratamiento, laadministracin aguda de este compuesto redujolas vocalizaciones ultrasnicas de las cras derata. Se observ una tolerancia para este efecto alas 2 semanas de tratamiento. La explicacin deestos hallazgos no est clara, pero podra rela-cionarse con los factores de confusin ya men-cionados junto con el uso de ratas inmaduraspara el estudio de los efectos farmacolgicos.

Conducta defensiva de los macacos lactantes de la India

Kalin y Shelton (1989) han sido los pionerosen el estudio de la conducta defensiva de los ma-cacos lactantes de la India (rhesus) en respuestaa estmulos temerosos. Los autores observaronque cuando se separaba a un pequeo macaco(de 6-12 meses de vida) de su madre y se le in-troduca en una jaula, empezaba a agitarse y aemitir llamadas de auxilio (vocalizaciones enforma de cu). Si una persona permaneca fue-ra de la jaula sin establecer contacto ocular conel pequeo animal, situacin que ste percibacomo amenazadora, se quedaba en silencio ytotalmente inmvil, manteniendo la misma pos-tura. Sin embargo, si la persona se quedaba mi-rando fijamente al macaco, ste comenzaba a gru-ir y poner caras amenazadoras. Estas vocaliza-ciones en forma de cu parecen activarse porla separacin del lazo afectivo y ayudan a la ma-dre a encontrar a su beb. El bloqueo motor esuna respuesta frecuente de muchas especies ani-males a la amenaza, que disminuye la probabili-dad de ser atacado; el gruido agresivo cumpleel propsito de defenderse contra el ataque, unavez que el pequeo ha sido detectado por unpredador.

Tras observar que el bloqueo surge en situa-ciones amenazadoras, Kalin y cols. (1998) hanpropuesto que esta conducta de los macacos lac-tantes de la India se parece a las respuestas delos nios con inhibiciones conductuales tras suexposicin a ambientes poco familiares (Kagany cols., 1988). Como los nios ms inhibidoscorren ms riesgo de padecer trastornos de an-siedad, el bloqueo inducido por el miedo puedeconstituir un modelo para el estudio de la inhi-bicin conductual y la aparicin de la ansiedad

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entre los monos. La propensin al bloqueo varamucho entre cada lactante de los macacos de laIndia y, al parecer, estas diferencias se mantie-nen estables con el tiempo (Kalin y Shelton,1989). Segn un estudio reciente (Kalin y cols.,1998), los valores basales plasmticos de cortisolse correspondan de manera positiva con el pe-rodo de bloqueo. Conviene sealar que se handescrito, asimismo, cifras elevadas de cortisolsalival en nios con inhibicin conductual. Seha constatado que las benzodiazepinas reducenel comportamiento de bloqueo de los monoslactantes en respuesta a un intruso humano queno establezca contacto ocular con el pequeo.Por el contrario, los agonistas inversos de lasbenzodiazepinas aumentan el bloqueo en estasituacin lo que sugiere un efecto ansigeno.Estos datos respaldan, de nuevo, la nocin deque el bloqueo puede reflejar la ansiedad de losmacacos lactantes de la India.

Modelos genticos

Cepas reactivas y no reactivas de ratasMaudsley

Las ratas Maudsley reactivas (MR) y no reac-tivas (MNR) se criaron de forma selectiva enLondres, Inglaterra, all en la dcada de 1960 apartir de ratas Wistar y reciben ese nombre porla tasa elevada o reducida de defecacin encampo abierto, respectivamente (Blizard, 1981;Broadhurst, 1975). El test de la tasa de defeca-cin en campo abierto se ha propuesto comondice del grado de emocionalidad del animal;las ratas MR poseen mucha emocionalidad y lasMNR, poca (Blizard, 1981). Segn una gamaamplia de pruebas destinadas a medir la ansie-dad o el miedo, o pruebas efectuadas en condi-ciones extremas, las ratas MR manifiestan unmayor grado de ansiedad que las MNR, perono en condiciones basales. Como los resultadosde los primeros estudios sobre las diferenciasentre las especies se han revisado a fondo enotro lugar (Blizard, 1981; Broadhurst, 1975), serepasarn aqu sobre todo las investigacionesrecientes con colonias de ratas Maudsley esta-

blecidas en Estados Unidos durante la dcadade 1960.

Las ratas MR presentan menos actividad enla prueba de campo abierto y aceptan menosdescargas elctricas que las ratas MNR para lasupresin condicionada de los paradigmas dealimentacin o de bebida. Es ms, las ratas MRpasan menos tiempo en los callejones abiertosdel laberinto cruciforme elevado y manifiestanuna conducta menos exploratoria (crianza) quelas ratas MNR en la prueba de la escalera. Du-rante la prueba de separacin de los lactantes,las cras de rata MR sufrieron ms que las crasde rata MNR, a juzgar por el mayor nmero dellamadas ultrasnicas. Curiosamente, en este l-timo estudio se indica que la mayor ansiedad delas ratas MR se manifiesta ya en las primerasfases del desarrollo. Sin embargo, las cepasMaudsley de rata no se diferencian en todos losmodelos de ansiedad o de emocionalidad ani-males. No hay ninguna diferencia entre las ratasMR y MNR en la conducta enterradora defen-siva ni en la evitacin activa. As pues, la cepaMR de rata se diferencia claramente de otras ce-pas emocionales (p. ej., las ratas romanas con es-casa evitacin, que se criaron selectivamentepor su escasa evitacin activa, v. el subapartadoRatas romanas con conducta de evitacin ele-vada o reducida, ms adelante). Durante laprueba de natacin forzada, las ratas MR per-manecen ms inmviles que sus compaeras,menos reactivas, lo que sugiere que tambinmuestran conductas afines a los depresivos. Enconjunto, la mayora de los estudios respalda latesis de que las ratas MR tienen mayor emocio-nalidad y, en consecuencia, representan un mo-delo animal vlido para examinar la ansiedad debase gentica. La mayor ansiedad de las ratasMR no parece vinculada con un dficit deaprendizaje, porque su capacidad para aprenderlas tareas es igual o incluso mayor que la de lasratas MNR. No obstante, las ratas MR tienenun profundo dficit de memoria operativa queparece correlacionarse con una menor unin alos receptores muscarnicos del sistema nervio-so central.

Las cepas de ratas Maudsley proporcionan unmodelo extraordinario para caracterizar la basefisiolgica, neuroendocrina y neuroqumica dela ansiedad. Sin embargo, no se ha detectado

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ninguna diferencia entre las ratas MR y MNRen los valores plasmticos (basales e inducidospor el estrs) de corticosterona, lo que indicaque ambas cepas no difieren en su actividad hi-potlamo-hipfiso-suprarrenal (HHS). Por elcontrario, las ratas MNR menos emocionalestienen un tono simptico ms alto (v. la revisinde Blizard, 1988). As pues, las ratas MNR pre-sentan valores tisulares ms altos de noradrena-lina en algunos rganos perifricos, incluidos elcorazn y las glndulas suprarrenales, el intesti-no delgado y el colon. De todas maneras, la res-puesta a diferentes tipos de estrs de las ratasMR, no as de las MNR, consiste en un aumen-to de la noradrenalina plasmtica, que refleja suliberacin por las terminaciones nerviosas peri-fricas; las concentraciones plasmticas de adre-nalina aumentan en ambas cepas en respuesta alestrs moderado. Se han investigado, asimismo,los sistemas noradrenrgicos centrales con ce-pas de ratas Maudsley. Pese a que algunos resul-tados parezcan contradictorios, las diferenciasentre la reactividad neuronal noradrenrgicacentral de las ratas MR, en comparacin con lasMNR, tiene inters por cuanto el sistema nor-adrenrgico, en particular el locus coeruleus, se havisto implicado en el miedo y la ansiedad de losanimales y de la especie humana. No obstante,para una validacin ms completa de las ratasMR como modelo de ansiedad, hay que investi-gar los efectos de otros ansiolticos (es decir, losagonistas de los receptores 5-HT1A y los antide-presivos) para estos animales, as como los de losfrmacos ansigenos.

Ratas romanas con conducta de evitacin elevada o reducida

Las estirpes romanas de las ratas provienende la cepa Wistar y se seleccionaron por va psi-cogentica basndose en su comportamiento deevitacin activa. Las ratas romanas con evita-cin elevada adquieren de forma inusitadamen-te rpida esta conducta de evitacin activa cuan-do se presenta una descarga elctrica en una cajalanzadera dividida en dos compartimientos delmismo tamao, comunicados por una abertura;en cambio, las ratas romanas con conducta deevitacin reducida no adquieren este aprendiza-

je, sino que muestran una conducta de escape ode bloqueo motor durante la prueba (v. las revi-siones de Castanon y Mormde, 1994; Driscolly Bttig, 1982). En numerosos estudios conduc-tuales se ha sugerido que las ratas con evitacinreducida tienen ms ansiedad y reaccionan deforma ms emotiva que las ratas con evitacinelevada. Por eso, cuando se coloca a ratas conevitacin reducida en campo abierto, stas ma-nifiestan signos de ansiedad intensa, como me-nor actividad locomotora y ereccin postural ymayor acicalamiento y defecacin que las ratascon evitacin elevada. Exhiben asimismo mayoransiedad que las ratas con evitacin elevada enotras pruebas que suponen la exposicin a am-bientes desconocidos, como descenso de la ali-mentacin en la denominada prueba de hiponeo-fagia; menor inmersin de la cabeza medidade la conducta exploratoria y menor frecuen-cia de entradas al centro muy iluminado de untnel laberntico hexagonal.

Desde el punto de vista fisiolgico, las ratascon evitacin reducida experimentan una acele-racin de la frecuencia cardaca en situaciones deestrs no condicionado mayor que las ratas conevitacin elevada y una bradicardia profundacuando se exponen a un estrs emocional condi-cionado. Se ha sealado, adems, que la libera-cin de renina, que puede servir como ndice in-directo de la reactividad simptica, de las ratascon evitacin reducida examinadas en campoabierto es mayor que las de las ratas con evita-cin elevada (Castanon y Mormde, 1994). Laactivacin neuroendocrina durante el estrs esotra medida importante del estado emocional y,de hecho, se ha descrito una diferencia entre lasdos estirpes de rata en la activacin del eje HHSdespus del estrs. As, las ratas con evitacin re-ducida muestran ante los diferentes factores deestrs una respuesta de corticotropina (ACTH),corticosterona y prolactina mayor que las ratascon evitacin elevada. No se ha observado nin-guna diferencia entre las dos estirpes de ratas enel cido ribonucleico mensajero (ARNm) basaldel CRF ni en su incremento inducido por el es-trs; sin embargo, las ratas con evitacin reduci-da expresaron ms ARNm de vasopresina.

Se han observado algunas diferencias neuro-qumicas en el sistema nervioso central de lasdos cepas romanas de ratas. Por ejemplo, la

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transmisin gabargica se ha involucrado en lostrastornos de ansiedad, basndose sobre todo enlas pruebas farmacolgicas. El incremento de latransmisin gabargica produce efectos ansiol-ticos, como lo revelan las acciones ansiolticasconocidsimas de las benzodiazepinas y de losbarbitricos, mientras que los medicamentosque reducen la transmisin gabargica incre-mentan la ansiedad. En un estudio se observuna menor unin de [3H]diazepam a diferentesreas cerebrales, entre ellas la corteza, el estria-do, el hipocampo, regiones talmicas y la protu-berancia-bulbo raqudeo, de las ratas con evita-cin reducida en comparacin con aquellas conevitacin elevada. Otros autores han hallado undescenso del acoplamiento entre el receptor deGABA y el efector, pero no de la unin a los re-ceptores de GABA o de las benzodiazepinas, en lacorteza de las ratas con evitacin reducida encomparacin con aquellas con evitacin eleva-da. As pues, el descenso de los lugares de unina las benzodiazepinas o de la funcin de los re-ceptores GABA de las ratas con evitacin redu-cida podra explicar, al menos en parte, el incre-mento de la ansiedad.

El tratamiento con diazepam o con propra-nolol redujo la ansiedad de las dos cepas de rataen la prueba de la hiponeofagia; las ratas conevitacin reducida eran ms sensibles a los dosmedicamentos. Se han descrito diversos para-digmas de tratamiento que aumentan el rendi-miento de las ratas con evitacin reducida en laprueba de evitacin activa, como la aplicacinde una dosis aguda de pentobarbital, la adminis-tracin prenatal de diazepam o de flumazenilo,la manipulacin neonatal y el entrenamientoduradero. La manipulacin neonatal tambindisminuye la ansiedad y aumenta la conductaexploratoria de las ratas con evitacin reducida.

Las ratas con evitacin reducida que se ha-ban expuesto previamente a un factor de estrs(es decir, la caja lanzadera) experimentaron undescenso acusado de la actividad locomotora yun aumento de la respuesta de ACTH cuandose procedi al experimento posterior en campoabierto. En cambio, las ratas con evitacin ele-vada no cambiaron de respuesta en campoabierto, con independencia de que hubieransido sometidas o no al experimento anterior conla caja lanzadera. As pues, las ratas con evita-

cin reducida parecen especialmente vulnera-bles al estrs y esta cepa podra, en consecuen-cia, utilizarse como modelo idneo de los suje-tos con riesgo gentico para los trastornos deansiedad.

Macacos de la India tensos y relajadosA partir de amplios estudios sobre el compor-

tamiento individual de los macacos de la India,Suomi (1991) y otros han obtenido pruebas sli-das a favor de un rasgo hereditario de la ansie-dad, que manifiestan cerca del 20 % de los ma-cacos, tanto en las colonias autosuficientes dereproduccin como en la selva. Estos macacosmuestran comportamientos nerviosos, temero-sos y parecidos a la ansiedad al afrontar cual-quier reto o novedad, que despiertan el inters yla exploracin de los dems monos de la colonia.Por eso, se ha empleado el trmino tenso paradescribir las caractersticas conductuales de losanimales medrosos, por oposicin a las de losdems animales ms relajados. Estas diferenciasen la respuesta a la novedad o a los desafosemergen en las primeras etapas de la vida y semantienen, en principio, estables. Desde elpunto de vista fisiolgico, los monos tensos, trasexponerse a la novedad, responden con un au-mento de la frecuencia cardaca mayor que losmacacos relajados, menos reactivos. La frecuen-cia cardaca de los animales menos reactivos dis-minuy al poco tiempo de estar en el medio,mientras que la de los macacos con un compor-tamiento reactivo apenas vari. Adems, la ex-posicin a la novedad no slo desencaden unmayor aumento de las cifras plasmticas deACTH y cortisol de los monos tensos, sino queestas hormonas del estrs permanecieron eleva-das durante ms tiempo que las de los monos re-lajados. En cambio, en situaciones conocidas,sin riesgo, las reacciones de comportamiento yfisiolgicas de los monos tensos y relajados nodiferan claramente. Es ms, cuando los monosms reactivos permanecan varias horas en elmedio novedoso o se les introduca una y otravez en l, las funciones cardaca y neuroendocri-na se normalizaban y desaparecan las diferen-cias de comportamiento entre ellos y los dems.En conjunto, estas respuestas conductual y fi-

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 43

siolgica caractersticas frente a la exposicinambiental y la novedad halladas en macacos dela India tensos e hiperreactivos semejan las delos lactantes humanos y nios descritas por Ka-gan y cols. (1988) como inhibicin conductualante lo desconocido (v. el subapartado anteriorde este captulo Conducta defensiva de los ma-cacos lactantes de la India). Se cree que los ni-os con inhibicin conductual corren ms ries-go de padecer trastornos de ansiedad en la vidaadulta.

Cuando los monos tensos son separados bre-vemente de sus padres o de sus compaeros, ex-hiben conductas depresivas y activan ms el ejeHHS, adems de reducir los valores de noradre-nalina del lquido cefalorraqudeo y aumentarlos de su metabolito 3-metoxi-4-hidroxifenilgli-col (MHPG). En cambio, los animales ms rela-jados se adaptan enseguida a estas separaciones.Los cambios conductuales, fisiolgicos y bio-qumicos de los seres hiperreactivos en respues-ta a la separacin se pueden revertir adminis-trando antidepresivos tricclicos o inhibidoresselectivos de la recaptacin de serotonina. Lasobservaciones de que los macacos ms ansiososy medrosos son tambin los ms propensos a lossntomas depresivos guarda paralelismo con laestrecha relacin que existe entre los trastornosde ansiedad y la depresin en humanos (v. Ca-meron y Schatzberg, cap. 13 de esta obra). Estosdatos coinciden, adems, con un estudio geme-lar, en el que se hall que la tendencia a la de-presin y al trastorno de ansiedad generalizadade las mujeres estaba influida, al parecer, por losmismos factores genticos (Kendler y cols.,1992). De acuerdo con estos datos, estos inves-tigadores propusieron que el que una mujervulnerable sufra una depresin mayor o un tras-torno de ansiedad generalizada depende de susexperiencias ambientales (pg. 716).

Modelos de base etiolgica

Se ha propuesto que la exposicin a un estrsrepetido en la primera poca de la vida constitu-ye un modelo de ansiedad, sobre todo por la re-lacin existente entre el estrs y la aparicin de

los trastornos de ansiedad. Si bien, por regla ge-neral, el estrs se ha asociado con la aparicin detrastornos afectivos, se ha constatado en diver-sos estudios que las experiencias negativas de laprimera etapa de la vida, como los malos tratoso el abandono en la infancia, tambin compor-tan mayor riesgo de padecer trastornos de an-siedad en la vida adulta (p. ej., v. Arborelius ycols., 1999). Ms an, se ha sugerido que lostrastornos de ansiedad en humanos obedecen auna disfuncin de determinados sistemas neu-ronales enceflicos y hoy contamos con mspruebas de que no slo los factores hereditarios,sino tambin los acontecimientos difciles du-rante las primeras etapas de la vida, influyen demanera determinante en el desarrollo de las vasneuronales.

Primates criados en condicionesadversas

Coplan y cols. (1995) han elaborado un mo-delo de primates con experiencias negativas enla primera fase de la vida, que podra remedarlos acontecimientos adversos que supuestamen-te predisponen a los trastornos de ansiedad enhumanos. El modelo se bas en la cra de maca-cos coronados lactantes en distintas condicio-nes, pues las madres deban afrontar una deman-da variable de forraje. Aquellas con una demandareducida de forraje encontraban con facilidadel alimento, mientras que las madres con unademanda permanentemente elevada, pero pre-visible, deban trabajar para obtener el alimen-to. Un tercer grupo de madres se expona a unademanda de forraje variable e imprevisible. Elparadigma de demanda variable parece el msestresante para el do madre-lactante; stasson las madres ms ansiosas, quiz por la incer-tidumbre del ambiente y tambin las que msdescuidan a los hijos. Los monos lactantes cria-dos por madres con demanda variable manifies-tan diversos signos de ansiedad creciente; as,son ms tmidos, menos sociables y se atemori-zan ms ante las novedades que los lactantes condemanda reducida o alta de forraje (Coplan ycols., 1995). Estos comportamientos de la des-cendencia con demanda variable guardan bas-tantes semejanzas con los de los nios pequeos

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con inhibicin conductual que tienen ms ries-go de sufrir trastornos de ansiedad en la vidaadulta (v. el subapartado anterior en este captu-lo Conducta defensiva de los macacos lactantesde la India).

Los monos adultos jvenes criados por las ma-dres con demanda variable de forraje presentanalgunas diferencias bioqumicas, indicativas deuna disfuncin del sistema nervioso central. Lasconcentraciones del metabolito dopaminrgicocido homovanlico, del metabolito serotoninr-gico cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) y deCRF en el lquido cefalorraqudeo se hallabanelevadas de manera significativa, mientras que elcortisol se encontraba reducido en comparacincon los monos criados por madres con demandaalta y baja de forraje. Es ms, los animales criadospor madres con demanda variable exhiban unarespuesta conductual exagerada tras la adminis-tracin de yohimbina, un antagonista de los re-ceptores adrenrgicos 2 que estimula la activi-dad noradrenrgica central. Curiosamente, lospacientes con trastorno de angustia y TEPT des-pliegan, tras la administracin de yohimbina,efectos bioqumicos y cardiovasculares ms in-tensos que los sujetos sanos, as como un aumen-to de las crisis de angustia y de las imgenes re-trospectivas. La menor respuesta de la hormonade crecimiento al agonista de los receptoresadrenrgicos 2 clonidina, marcador biolgicodescrito en algunos trastornos de ansiedad, se hareproducido entre los monos criados en condi-ciones de demanda variable de forraje. En cam-bio, estos mismos monos mostraron hiporreacti-vidad a los efectos conductuales del agonista se-rotoninrgico m-clorofenilpiperazina (m-CPP),que exacerba los sntomas de los pacientes contrastornos de ansiedad, entre otros, el trastornode angustia, el trastorno obsesivo-compulsivo yel TEPT. En conjunto, estos estudios con prima-tes no humanos respaldan la tesis de que el estrsen las primeras etapas de la vida altera de formapermanente la funcin noradrenrgica y seroto-ninrgica central y tambin los sistemas cerebra-les del CRF. En vista de las hiptesis sobre la mo-dificacin de los sistemas noradrenrgico, sero-toninrgico y del CRF (Arborelius y cols., 1999)en los trastornos de ansiedad, este fenmeno po-dra justificar las conductas de ansiedad observa-das entre los monos adultos criados en condicio-

nes difciles. Los estudios citados sugieren, desdeluego, que el estrs de los primates no humanosdurante las primeras etapas de la vida puedeconstituir un modelo animal vlido de la ansie-dad. No obstante, para validar de manera mscompleta este modelo sera preciso examinar losefectos de los compuestos ansiolticos.

Privacin maternaEl modelo de privacin materna se ha pro-

puesto para el estudio del estrs inicial de la vidacon ratas de laboratorio. Mediante paradigmasde separacin diferentes durante las primeras2-3 semanas de vida se somete a cras de rata aintervalos diferentes de separacin de las ma-dres. Las ratas privadas de sus madres se aseme-jan a las denominadas ratas manipuladas, some-tidas a manipulacin diaria durante ese mismoperodo, o a los animales criados dentro de ins-talaciones cerradas. De adultas, las ratas priva-das de la proteccin materna manifestaron algu-nos signos de ansiedad creciente, como menorcapacidad de exploracin en campos abiertosdesconocidos, mayor conducta de retraimientodefensivo, mayor supresin de la alimentacininducida por la novedad, mayor respuesta de so-bresalto y preferencia marcada por el alcohol,en comparacin con las ratas manipuladas(Caldji y cols., 2000; Ladd y cols., 2000). Asi-mismo, la privacin materna determin una res-puesta neuroendocrina acentuada de las ratas alestrs psicolgico agudo, pero no somtico, quese manifest por un mayor ascenso de las cifrasplasmticas de ACTH y de corticosterona conrespecto al de las ratas no privadas (Ladd y cols.,2000). La hiperreactividad al estrs podra obe-decer a la hipersecrecin observada de CRF hi-potalmico, junto al descenso en la unin a losreceptores glucocorticoides y en su expresinpor la corteza hipocmpica y prefrontal medialde las ratas sujetas a la privacin materna. Msan, se han descrito cambios en los sistemas ex-trahipotalmicos de CRF entre las ratas priva-das. Destaca, en particular, el aumento de los lu-gares de unin al CRF en el ncleo dorsal delrafe, el origen principal de la inervacin seroto-ninrgica difusa del prosencfalo, y en el locuscoeruleus, origen de la inervacin noradrenrgi-

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 45

ca. Todava ms, las ratas privadas de sus madresliberaron ms noradrenalina hipotalmica enrespuesta a la restriccin y mostraron menorunin a los receptores adrenrgicos 2 del locuscoeruleus que las ratas manipuladas. Estos datosrevisten especial inters, habida cuenta de la po-sible participacin de estas vas monoaminrgi-cas en la patogenia de la ansiedad humana. Se haobservado, asimismo, un descenso en la unin alos receptores GABAA y a los lugares de unin alas benzodiazepinas de diferentes regiones cere-brales, incluido el locus coeruleus, entre las ratassometidas a la privacin materna, que podracontribuir a la mayor ansiedad de estos anima-les. Dentro del ncleo central de la amgdala,regin enceflica que presumiblemente contri-buye al miedo y a la ansiedad, el nmero de lu-gares de unin a las benzodiazepinas de las ratasprivadas haba disminuido, y la expresin gnicade CRF, aumentado (Caldji y cols., 2000; Laddy cols., 2000). No se han investigado todava losefectos de las benzodiazepinas para este tipo deratas privadas de sus madres. Sin embargo, eltratamiento crnico con un inhibidor selectivode la recaptacin de serotonina, la paroxetina,prcticamente normaliz la hiperreactividadneuroendocrina inducida por el estrs, redujo laconducta de ansiedad en la prueba del laberintocruciforme elevado y en la prueba de retrai-miento defensivo, y disminuy su preferenciaalcohlica (Ladd y cols., 2000; P.M. Plotsky, ob-servaciones no publicadas, 1995).

Conclusin

El objetivo de este captulo es ofrecer unelenco de diferentes modelos animales de ansie-dad (es decir, modelos condicionados, modeloscon una base etolgica, modelos genticos y unnuevo grupo que hemos denominado modeloscon base etiolgica). En conjunto, resulta evi-dente que los distintos tipos de modelos de an-siedad cumplen diferentes propsitos que au-mentan nuestros conocimientos sobre los tras-tornos de ansiedad. Dado que los trastornos deansiedad humanos se atribuyen a factores gen-ticos y ambientales (uno de estos factores son las

experiencias negativas en las primeras fases de lavida) y que estos trastornos suelen adoptar unanaturaleza crnica, los modelos con una basegentica y etiolgica, donde los animales mani-fiestan una ansiedad permanente, cumplen me-jor su cometido para investigar la fisiopatologade los trastornos de ansiedad que los modeloscondicionados o con una base etolgica. Noobstante, se requiere una validacin farmacol-gica ms completa de los modelos genticos yde base etiolgica, porque slo se han examina-do los efectos de unos cuantos frmacos ansiol-ticos con eficacia clnica. Por otro lado, los mo-delos condicionados y de base etolgica consti-tuyen herramientas esenciales para analizar elestado de ansiedad. Se necesitan estos para-digmas para evaluar el grado de ansiedad de losanimales con los modelos genticos y de baseetiolgica. De todas maneras, an se ignora silos resultados incongruentes del tratamientocrnico con los agonistas parciales de los recep-tores de 5-HT1A y los antidepresivos en estosmodelos de ansiedad se deben a factores farma-colgicos, factores de confusin o bien a que es-tos modelos no miden realmente la ansiedad.

Curiosamente, los animales que manifiestangran ansiedad en los modelos genticos respon-den en determinadas situaciones con una con-ducta de indefensin, lo que indica que tambinpodran correr ms riesgo de depresin. Anms, como las experiencias negativas en los pri-meros momentos de la vida comportan mayorriesgo de depresin para la especie humana, losmodelos animales de base etiolgica sirvenigualmente para el estudio de la depresin. Estehecho guarda paralelismo con las observacionessobre seres humanos acerca de la frecuencia conque coexisten los trastornos de ansiedad y la de-presin, e indica que los modelos genticos y debase etiolgica tambin podran resultar vlidospara el estudio del trastorno mixto ansioso-de-presivo en los animales.

Bibliografa

Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD46

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 47

Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD48

Captulo 3 Modelos preclnicos de ansiedad 49

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