3. PROPIEDADES ESPECIALES DE LOS RECEPTORES

Los receptores son los objetivos de la mayoría de los fármacos conocidos.

3.1. Múltiples subtipos de receptores

3.1.1. Definición y descripción

Hay 2 maneras de categorizar los receptores:

1. Subclasificación farmacológica: Describir todos los receptores que comparten el mismo neurotransmisor

2. Superfamilias de receptores: Clasificarlos de acuerdo a sus características estructurales e interacciones moleculares comunes.

3.1.2. Subclasificación farmacológica

Para aumentar las opciones de comunicación cerebral, cada neurotransmisor puede actuar sobre más de un receptor. Es como si las llaves del neurotransmisor pudieran abrir en el cerebro muchas cerraduras receptoras. El neurotransmisor es como una llave maestra; algunos fármacos actúan como duplicados de esas llaves maestras mientras que otros fármacos son más selectivos y actúan sólo sobre alguno de los receptores. El sistema de neurotransmisión química utiliza muchos neurotransmisores; cada uno trabaja a través de muchos receptores. Por tanto, la señalización química presenta 2 características:

1. Selectividad de una familia de receptores para un neurotransmisor único.

2. Amplificación de la comunicación del receptor debido a la presencia de varios receptores para un mismo neurotransmisor.

3.1.3. Superfamilias de receptores

Hay 2 superfamilias principales de receptores:

1. de 7 regiones transmembranarias:

- Todas la proteína G.

- Todas usan sistema de 2º mensajero.

Diferentes miembros de la familia usan diferentes neurotransmisores, dependiendo de la constitución molecular del sitio de unión, que es diferente de un receptor a otro dentro de la misma familia. Las diferencias entre los sitios de unión se basan en la sustitución de aa diferentes en algunos sitios críticos de la cadena de aa del receptor.

2. de 4 regiones transmembranarias:

- Tienen 5 copias de cada receptor configuradas alrededor de un canal iónico.

- Se denomina receptores de canal iónico de acceso controlado por ligando.

- Cada receptor cuenta con 5 copias de subunidades cada una de las cuales cuenta con 4 regiones transmembranarias.

- De un miembro a otro puede diferir el canal iónico y el neurotransmisor.

- Todos se disponen de forma molecular parecida: en forma concéntrica alrededor del canal iónico.

- Hay muchas copias de cada receptor y están presentes en muchos tipos distintos de receptores. De forma que el canal iónico está rodeado de múltiples copias de muchos receptores diferentes. Esto permite que el paso crítico de iones al interior de la célula a través del canal iónico esté regulado por múltiples neurotransmisores y fármacos. Todos estos “guardabarreras” a veces cooperan y otras compiten entre sí para neutralizarse mutuamente.

- La unión del neurotransmisor a los sitios de unión de los receptores da lugar a la apertura y cierre del canal iónico.

- Donde esta disposición está mejor documentada es en el receptor nicotínico de la acetilcolina y en el receptor benzodiacepínico del ácido gammaaminobutírico (GABA)

3.2. Agonistas y antagonistas

Agonistas: neurotransmisores naturales que estimulan a los receptores. Algunos fármacos que estimulan igual que los neurotransmisores naturales.

Antagonistas: fármacos que bloquean la acción de los neurotransmisores naturales. Sólo ejercen la función en presencia de un agonista.

Agonistas inversos: fármacos que hacen lo contrario que los agonistas.

En el caso de la familia de los receptores de 7 regiones transmembranarias vinculados a proteína G y 2º mensajeros, el agonista activaría la síntesis del 2º mensajero en el mayor grado posible (agonista completo), por lo que es más exacto utilizar este término en lugar de agonista.

Espectro agonista. Los NT naturales son agonistas. Los antagonistas no son los opuestos a los agonistas; los agonistas inversos son sus opuestos. Los antagonistas pueden bloquear a los agonistas y a los agonistas inversos. Un antagonista no puede funcionar sin un agonista puesto que lo que hace es modificarlo (bloquearlo), por sí mismo no puede realizar ninguna función.

3.2.1. Antagonistas

Bloquen las acciones de cualquier sustancia del espectro agonista. Por sí mismos no tienen actividad, por lo que se alude a ellos como “silenciosos”. En presencia de un agonista, bloquean sus acciones.

3.2.2. Agonistas inversos

Hacen lo contrario que los agonistas. En el ejemplo de los receptores vinculados a un canal iónico. El agonista abre el canal iónico, el antagonista impide que el agonista abra el canal iónico. El agonista inverso lo cerrará al unirse al receptor del neurotransmisor. Por eso el antagonista no puede funcionar sin un agonista, porque simplemente inhibe su acción, no realiza una acción por sí mismo, como el agonista inverso que, por sí sólo cierra el canal.

3.2.3. Agonistas parciales

Ejerce una función similar pero más débil que el agonista completo. Esto quiere decir que hay todo un espectro de grados en los que un receptor puede ser estimulado.

3.2.4. Luz y oscuridad como analogía de los agonistas parciales

Originariamente se pensó que un neurotransmisor podría actuar como el interruptor de la luz, que la enciende o la apaga. Hoy sabemos que es como un reóstato, que puede hacer que la luz sea tenue.

Independientemente de cuánto agonista parcial se administre, sólo se producirá un cierto grado de iluminación, aunque cada agonista parcial diferirá de otro en el grado de parcialidad.

Los agonistas parciales pueden aparecer como agonistas netos o como antagonistas netos, dependiendo de la cantidad de agonista completo (de neurotransmisor natural) que esté presente:

Si no hay ningún neurotransmisor agonista completo, el parcial abrirá el canal partiendo del estado de reposo, es decir, actuará como un agonista neto. Si está presente el neurotransmisor y el canal está abierto, el agonista parcial actuará como antagonista y cerrará parcialmente el canal. Depende de qué punto se parta, se cerrará parcialmente (si estaba abierto) o se abrirá parcialmente (si estaba cerrado)

3.3. Modulación alostérica

Los diferentes sitios receptores de un neurotransmisor pueden funcionar de tal forma que uno potencie o mitigue las actividades del otro. Estos sitios de unión de los dos receptores que interactúan pueden estar en la misma molécula receptora o en receptores colindantes.

Si los dos sitios están en el mismo receptor, se considera uno primario (realiza su acción habitual, alterando un canal iónico o activando un 2º mensajero) y un sitio secundario, que actúa sólo en su sitio secundario cuando el sitio primario se ha unido al neurotransmisor primario; es decir, sólo cuando sitio-neurotransmisor primarios se han unido, puede actuar sitio-neurotransmisor secundario. Por eso se dice que está modulando alostéricamente a ese receptor. Esta modulación alostérica puede ser amplificadora o bloqueadora de la segunda unión sobre la primera.

3.3.1. Interacciones alostéricas positivas

Un ejemplo sería el de los canales iónicos controlados por ligando. El neurotransmisor primario sería el guardabarrera, que abre el canal. La acción de agonista puede abrir un poco más o cerrar un poco el canal, sería el secundario. Los sitios moduladores alostéricos no influyen directamente sobre el canal iónico, lo hacen indirectamente influyendo sobre el receptor del guardabarrera, que influye a su vez en el canal iónico. Alostérico significa “otro sitio”.

Cuando el modulador alostérico se une a su receptor, no ocurre nada si el guardabarrera no se ha unido al suyo.

Esto es necesario porque, normalmente, el guardabarrera sólo puede aumentar la conductancia iónica hasta cierto punto. Los moduladores alostéricos no pueden alterar en absoluto la conductancia por sí solos. Es necesaria la cooperación de los dos.

3.3.2. Interacciones alostéricas negativas

Un ejemplo es el caso de los antidepresivos, que actúan como bloqueadores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio alostérico cercano al transportador del neurotransmisor, hace que el neurotransmisor ya no pueda unirse allí y bloquea el transporte de recaptación sináptico del neurotransmisor. Esta acción puede tener implicaciones terapéuticas para un cierto número de trastornos (depresión, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo).

3.3.3. Cotransmisión versus modulación alostérica

Cotransmisión: dos sustancias químicas influyen juntas en la neurotransmisión. Pueden funcionar en cierto modo independientemente uno del otro, aunque sus efectos pueden ser aditivos, pero no es necesario que ambos estén presentes. En el caso de la modulación alostérica, sólo hay un neurotransmisor, al otro se le denomina modulador alostérico y no cotransmisor. La diferencia es que el neurotransmisor puede funcionar en ausencia del modulador alostérico pero no al revés.