4 uso de biológicos protocolo dra[1]. alicia ramagli congreso 08

Uso de Biológicos: ProtocoloUso de Biológicos: Protocolo

Dra. Alicia RamagliDra. Alicia RamagliReumatóloga - InternistaReumatóloga - Internista

Instituto Nacional de ReumatologíaInstituto Nacional de Reumatología

Junio 2008Junio 2008

1999-Terapias Biológicas en las 1999-Terapias Biológicas en las Enfermedades ReumáticasEnfermedades Reumáticas

Drástico cambioDrástico cambio en la evolución y en la evolución y funcionalidadfuncionalidad

Sin embargo Sin embargo nono estan estan exentas de efectos exentas de efectos secundariossecundarios

Tienen Tienen alto costo alto costo USUS$$$$$$

No en todosNo en todos los casos resultan efectivas los casos resultan efectivas

Por esas razones, Por esas razones, su indicaciónsu indicación debe atenerse debe atenerse a a criterioscriterios llevados a la práctica con la llevados a la práctica con la mayormayor rigurosidadrigurosidad posible. posible.

Su administración debe realizarse bajo una Su administración debe realizarse bajo una estrecha monitorizaciónestrecha monitorización de la aparición de de la aparición de efectos secundarios y de su eficacia.efectos secundarios y de su eficacia.

ProtocoloProtocolo

Es una trabajo elaborado por integrantes Es una trabajo elaborado por integrantes de los 3 pilares de la Reumatología de los 3 pilares de la Reumatología Uruguaya: Uruguaya:

Instituto Nacional de ReumatologíaInstituto Nacional de Reumatología Cátedra de Reumatología Cátedra de Reumatología Sociedad Uruguaya de ReumatologíaSociedad Uruguaya de Reumatología

ProtocoloProtocolo

Guía de actuación con respecto a las terapias Guía de actuación con respecto a las terapias biológicas tanto en lo que se refiere a su:biológicas tanto en lo que se refiere a su:

IndicaciónIndicación Evaluación de eficaciaEvaluación de eficacia Monitorización de sus efectos adversosMonitorización de sus efectos adversos Establecer una vía clínica que facilite los Establecer una vía clínica que facilite los

sucesivos pasos a dar en cada momento en el sucesivos pasos a dar en cada momento en el itinerario de la administración de un biológico.itinerario de la administración de un biológico.

¿Qué paciente tiene indicación de ¿Qué paciente tiene indicación de terapia biológica?terapia biológica?

Aquél que no ha respondido a los FAMEs Aquél que no ha respondido a los FAMEs convencionales, habiendo alcanzado dosis convencionales, habiendo alcanzado dosis máximas (Mtx 25 mg semanales) o luego del máximas (Mtx 25 mg semanales) o luego del tratamiento combinado de 2 FAMEstratamiento combinado de 2 FAMEs

Intolerancia o contraindicación de FAMEsIntolerancia o contraindicación de FAMEs

AR de inicio con factores de mal pronósticoAR de inicio con factores de mal pronósticoReumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S52-9

Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784

Factores de mal pronósticoFactores de mal pronóstico FR + FR +

Ac.Anti CCPAc.Anti CCP

Sexo femeninoSexo femenino

Marcadores genéticos (HLA DRB1, HLA Dr 0401,0404)Marcadores genéticos (HLA DRB1, HLA Dr 0401,0404)

RFA elevados persistentementeRFA elevados persistentemente

Poliartritis persistente mayor a 2 semanasPoliartritis persistente mayor a 2 semanas

Compromiso extra articularCompromiso extra articular

Erosiones en la primer consultaErosiones en la primer consulta

Erosiones antes del primer añoErosiones antes del primer año

Tiempo de evolución de la artritis al inicio Tiempo de evolución de la artritis al inicio del tratamiento igual o > 3mesesdel tratamiento igual o > 3meses

Mala capacidad funcional inicialMala capacidad funcional inicial

Bajo nivel socioeconómico y educacionalBajo nivel socioeconómico y educacional

Indicaciones según ficha técnicaIndicaciones según ficha técnica

AR activa con insuficiente respuesta a FAMEs AR activa con insuficiente respuesta a FAMEs (incluyendo el Mtx)(incluyendo el Mtx)

AR activa, grave y progresiva en pacientes no AR activa, grave y progresiva en pacientes no tratados previamente con Mtx o con otros tratados previamente con Mtx o con otros FAMEs.FAMEs.

EAEA con respuesta inadecuada a la terapia con respuesta inadecuada a la terapia convencional.convencional.

APsAPs moderada a severa en combinación con moderada a severa en combinación con Mtx en paciente sin respuesta a FAMEsMtx en paciente sin respuesta a FAMEs

Enfermedad de Enfermedad de CrohnCrohn

InfliximabInfliximab (Remicade)


AR activa ¨moderada a severa¨ que no ha AR activa ¨moderada a severa¨ que no ha respondido a FAMEs, incluyendo Mtx respondido a FAMEs, incluyendo Mtx

AR activa,grave y progresiva en adultos no tratados AR activa,grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTxpreviamente con MTx

APSAPS activa progresiva con respuesta insuficiente a activa progresiva con respuesta insuficiente a FAMEsFAMEs

EAAEAA activa grave con respuesta insuficiente a la activa grave con respuesta insuficiente a la terapia convencional terapia convencional

Enfermedad deEnfermedad de Crohn Crohn activa grave,que no haya activa grave,que no haya respondido a los corticoides y/o inmunosupresores, respondido a los corticoides y/o inmunosupresores, o presente intolerancia o tiene contraindicaciones o presente intolerancia o tiene contraindicaciones para usarlospara usarlos

Adalimumab Adalimumab (Humira)(Humira)


EtanerceptEtanercept (Enbrel)(Enbrel)

AR activa moderada a grave, con respuesta insuficiente a FAMEs.

AR progresiva, activa y grave que no han sido tratados previamente co MTX.

AIJ poliarticular activa en niños de 4 a 17 años con respuesta insuficiente o intolerancia probada al Mtx.

APs activa y progresiva con respuesta insuficiente a FAMEs.

EAA activa grave que no han tenido una respuesta adecuada a terapia convencional.

Psoriasis en placa moderada a grave que no tolera o tiene contraindicada terapia con ciclosporina, Mtx o PUVA.


AR de moderada a severa para quienes no han AR de moderada a severa para quienes no han funcionado otros medicamentos remisivos funcionado otros medicamentos remisivos antiTNFantiTNF

AIJAIJ poliarticular activa poliarticular activa

AbataceptAbatacept

RituximabRituximab (MabThera)(MabThera)

LNHLNH AR activa severa con respuesta inadecuada o AR activa severa con respuesta inadecuada o

intolerancia a farmacos modificadores de la intolerancia a farmacos modificadores de la enfermedad incluyendo uno o más tratamientos enfermedad incluyendo uno o más tratamientos con antiTNF.con antiTNF.


ContraindicacionesContraindicaciones Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia

Infección activa en cualquier localización / crónicaInfección activa en cualquier localización / crónica

Neoplasia recienteNeoplasia reciente

Insuficiencia Cardiaca moderada o severaInsuficiencia Cardiaca moderada o severa

Presencia o antecedente de una neuritis óptica o de Presencia o antecedente de una neuritis óptica o de otras enfermedades desmielinizantesotras enfermedades desmielinizantes

Antecedente de síndromes mieloproliferativosAntecedente de síndromes mieloproliferativos

InmunodeficienciasInmunodeficiencias

Hipersensibilidad principio activo / componentesHipersensibilidad principio activo / componentes

Se recomienda Se recomienda precauciónprecaución al considerar el al considerar el tratamiento con cualquier agente tratamiento con cualquier agente antiTNFantiTNF en los en los pacientes con pacientes con infecciones recurrentes o IC leve infecciones recurrentes o IC leve

En pacientes con En pacientes con fibrosis pulmonarfibrosis pulmonar el uso de el uso de antiTNFantiTNF debe debe restringirserestringirse a los estrictamente a los estrictamente necesarios y necesarios y extremar vigilanciaextremar vigilancia sobre función sobre función pulmonar, dado que se ha descrito alta pulmonar, dado que se ha descrito alta mortalidad de estos pacientes en tratamiento mortalidad de estos pacientes en tratamiento con con IFM.IFM.

Terapias biológicas en las enfermedades reumáticas.SER,2005.

Paciente con indicación de

Biológicos

¿Puede recibirlos?

Criterios de InclusiónCriterios de Inclusión

ARI con criterios pronósticos de gravedadARI con criterios pronósticos de gravedad

Enfermedad activaEnfermedad activa en tratamiento con FAMEs por en tratamiento con FAMEs por 6 semanas o más (DAS 28 mayor a 5,1) evaluado 6 semanas o más (DAS 28 mayor a 5,1) evaluado en dos ocasiones separadas por un mes o más. en dos ocasiones separadas por un mes o más.

Haber recibido por lo menos Haber recibido por lo menos 2 FAMEs durante 6 2 FAMEs durante 6 meses a las dosis máximasmeses a las dosis máximas recomendadas sin recomendadas sin respuesta, salvo que manifieste intolerancia, respuesta, salvo que manifieste intolerancia, toxicidad o contraindicación. toxicidad o contraindicación.

Haber recibido Haber recibido Metotrexate durante 3 a 6 meses a Metotrexate durante 3 a 6 meses a dosis de 25 mgdosis de 25 mg semanales o máxima dosis semanales o máxima dosis tolerable, sin mejoría.tolerable, sin mejoría.

NOSI

Criterios de exclusiónCriterios de exclusión

Infección activaInfección activa actualactual incluyendo: HB, HC, VIH, BK, incluyendo: HB, HC, VIH, BK, bacterias o virus bacterias o virus

Antecedentes de infección recurrente (urinaria, pulmonar, Antecedentes de infección recurrente (urinaria, pulmonar, dermatológica)*dermatológica)*

Antecedentes de Antecedentes de infecciones en los últimos 12 mesesinfecciones en los últimos 12 meses: : artritis séptica, infección de articulación protésica, pulmonar, artritis séptica, infección de articulación protésica, pulmonar, sepsissepsis

Insuficiencia Cardiaca congestiva clase IIIInsuficiencia Cardiaca congestiva clase III, , IVIV de la NYHA de la NYHA

Enfermedad crónica Enfermedad crónica mal controladamal controlada (endócrina, renal, (endócrina, renal, cardiaca, c/v, GI)cardiaca, c/v, GI)

Enfermedad desmielinizante Enfermedad desmielinizante (esclerosis múltiple, neuritis (esclerosis múltiple, neuritis óptica)óptica)

Embarazo o lactanciaEmbarazo o lactancia

SI NO

Criterios de exclusiónCriterios de exclusión

Estado premaligno o malignoEstado premaligno o maligno. Se excluye: carcinoma de . Se excluye: carcinoma de células basales; neoplasmas diagnosticados y tratados células basales; neoplasmas diagnosticados y tratados 10 10 años antes años antes

GGT GGT superior a dos veces y media el límite máximo normal superior a dos veces y media el límite máximo normal

del laboratoriodel laboratorio PlaquetopeniaPlaquetopenia inferior a inferior a 100.000 u/ml100.000 u/ml

Hemoglobina inferiorHemoglobina inferior a a 8,5 gr/dl8,5 gr/dl

Leucopenia inferior Leucopenia inferior a a 3000 u/ml3000 u/ml

Neutropenia Neutropenia inferior inferior a a 1.500 u/ml1.500 u/ml

VIH positivoVIH positivo

SI NO

Identificado el paciente a tratarIdentificado el paciente a tratar

Visita BasalVisita Basal

Información y consentimiento informadoInformación y consentimiento informado

Tipo de tratamientosTipo de tratamientos

VentajasVentajas

DesventajasDesventajas

Información verbal y acompañada de Información verbal y acompañada de una hoja informativa sobre una hoja informativa sobre tratamientos biológicostratamientos biológicos

El médico responsable realizará un El médico responsable realizará un informe en el que conste la indicación informe en el que conste la indicación justificada de Terapia biológicajustificada de Terapia biológica..

Evaluación Evaluación pretratamientopretratamiento

Evaluación pretratamientoEvaluación pretratamiento

Laboratorio Laboratorio Prevención de TBCPrevención de TBC Radiología articularRadiología articular Estado de la enfermedadEstado de la enfermedad Hoja de evaluación pretratamientoHoja de evaluación pretratamiento

LaboratorioLaboratorio


Evaluación pretratamiento: Evaluación pretratamiento: LaboratorioLaboratorio

HemogramaHemograma VESVES PCRPCR FR FR Anti.CCP Anti.CCP AAN si son positivos AAN si son positivos

investigar antiDNA y investigar antiDNA y antiENAantiENA

Ac antiCardiolipina Ac antiCardiolipina PEFPEF IEFIEF Serología hepatitis B y CSerología hepatitis B y C ECGECG En niños investigar En niños investigar

serología para hemófilusserología para hemófilus Rutina básicaRutina básica

Registrado en hoja de evaluación pretratamiento, junto a la fecha en la que se realizó la prueba, así como el resultado de la evolución pretratamiento del estado de la enfermedad

Reumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S52-9Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784

Prevención de TBCPrevención de TBC


Ayuda para Ayuda para Screening de Screening de

TBCTBC

Prueba de Mantoux: Prueba de Mantoux: PPDPPD

Sirve la realizada hasta Sirve la realizada hasta tres meses antestres meses antes, , siempre que no exista evidencia de contacto siempre que no exista evidencia de contacto con el bacilo tuberculoso en ese período:con el bacilo tuberculoso en ese período:

PPDPPD negativonegativo- debe repetirse en - debe repetirse en 7 días7 días para para investigar el efecto investigar el efecto boosterbooster

PPD y Booster positivosPPD y Booster positivos: induración superior o : induración superior o igual a igual a 5 mm5 mm

La vacunación previa con La vacunación previa con BCGBCG no modifica no modifica estas normas de interpretación en adultosestas normas de interpretación en adultos


Rx de ToraxRx de Torax

Sirve la realizada hasta 3 meses antes, siempre que no Sirve la realizada hasta 3 meses antes, siempre que no exista contacto con el bacilo TBC en ese períodoexista contacto con el bacilo TBC en ese período

PPD o booster positivosPPD o booster positivosRx de torax con lesiones de TBCRx de torax con lesiones de TBC

TBC latenteTBC latente

INH 4mg/k (300mg/d) durante 9 mesesINH 4mg/k (300mg/d) durante 9 meses

Si intolerancia a INH

usar rifampicina 10 mg /k/d (máximo 600mg/d durante 4 meses)

Prevención de TBCPrevención de TBC

Nuevo paciente con indicación de Terapia Biológica

Mantoux y Booster (si procede)

RX de ToraxNegativosPositivos

(Al menos 1 de ellos)

ProfilaxisINH 4 mg/kg/d 9 meses

Rifampicina 10 mg/kg/d 4 mesesIniciar tratamiento

PPDPPD Rx ToraxRx Torax Profilaxis TBCProfilaxis TBC

MenorMenor 5 mm 5 mm NormalNormal No No

IgualIgual o mayor 5 mm o mayor 5 mm AnormalAnormal Neumólogo Neumólogo

MenorMenor 5 mm 5 mm TBLTBL SISI

Mayor o igual Mayor o igual 5 mm5 mm NormalNormal SISI


Pacientes con TBC latentePacientes con TBC latente

Que van a recibirQue van a recibir antiTNF antiTNF en función de la situación en función de la situación de su enfermedad reumatológica, puede de su enfermedad reumatológica, puede comenzarse comenzarse simultaneamente profilaxissimultaneamente profilaxis antiTBC y antiTBC y tratamiento biológicotratamiento biológico

En quienes se deba En quienes se deba abandonar un tratamiento abandonar un tratamiento biológicobiológico por ineficacia o toxicidad. Debe por ineficacia o toxicidad. Debe mantener mantener la profilaxisla profilaxis hasta completar los hasta completar los 9 meses9 meses

Durante la profilaxis antiTBCDurante la profilaxis antiTBC debe realizarse control debe realizarse control de de transaminasastransaminasas al mes y luego cada 2 meses o al mes y luego cada 2 meses o antes si hay indicación.antes si hay indicación.

Radiología articularRadiología articular


Rx pies

Sirven las Rx realizadas hasta 3 meses antes

Rx de articulaciones

afectadas

Rx CC en flexión

Rx de manos Rx de pies

Estado de la enfermedadEstado de la enfermedad


Parámetros de medida Parámetros de medida de la actividad de la ARde la actividad de la AR

Se recogerán antes de iniciar terapia biológica

A los 3 meses de tratamiento y luego cada 3 o 6 meses según situación clínica

Para establecer en cada momento el grado de actividad de la AR y saber si se han alcanzado los criterios de respuesta o al menos de mejoría.

Estos intervalos pueden alargarse o acortarse según se mantenga la respuesta

Parámetros de medida Parámetros de medida de la actividad de la ARde la actividad de la AR

NAD 28NAD 28 (10 IFP, 10 MCF, 2 carpos, 2 hombros, 2 codos y 2 (10 IFP, 10 MCF, 2 carpos, 2 hombros, 2 codos y 2 rodillas)rodillas)

NAT 28NAT 28 ((10 IFP, 10 MCF, 2 carpos,2 hombros, 2 codos y 2 10 IFP, 10 MCF, 2 carpos,2 hombros, 2 codos y 2 rodillas) la limitación en la movilidad del hombro se evalúa como rodillas) la limitación en la movilidad del hombro se evalúa como tumefacción (*)tumefacción (*)

EVA dolorEVA dolor EVA globalEVA global Reactantes de fase agudaReactantes de fase aguda (VES y PCR) (VES y PCR)

* Dado que las articulaciones TT y de los pies no están consideradas quedará a criterio del médico según cada caso la conveniencia de realizar recuentos más amplios

Parámetros de medida de la actividad de la ARParámetros de medida de la actividad de la AR

DAS 28DAS 28 (Disease Activity Score)(Disease Activity Score)

<< 2.4: 2.4: inactividadinactividad<< 3.2: 3.2: bajabaja actividad actividad 3.2 - 5.1: 3.2 - 5.1: moderadamoderada >> 5.1: 5.1: altaalta actividad actividad

0:0: no incapacidad no incapacidad

3:3: máxima discapacidad máxima discapacidad

Mejoría significativa:Mejoría significativa: variación variación de por lo menos 0.250 puntosde por lo menos 0.250 puntos

HAQHAQ (Health Assesment (Health Assesment Questionnaire) Capacidad funcional. Questionnaire) Capacidad funcional. Previo al inicio de la terapia y al año.Previo al inicio de la terapia y al año.

SDAI (Simplified Disease Activity index) << 3.3: 3.3: inactividadinactividad<< 11: 11: bajabaja actividad actividad 11-26: 11-26: moderadamoderada >> 26: 26: altaalta actividad actividad

Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol.59,Nº6, June 2008,pp 762-784

Parámetros de medida de la actividad de la Parámetros de medida de la actividad de la AR y del daño articularAR y del daño articular

Calidad de vida SF 12 Calidad de vida SF 12 Cumplimentado por el paciente Cumplimentado por el paciente

previo al inicio de la terapia y previo al inicio de la terapia y luego anualmenteluego anualmente

Rx de manos y piesRx de manos y pies previas al previas al tratamiento y anualmente. Daño tratamiento y anualmente. Daño estructural a través del estructural a través del índice índice radiológico de Sharp van der radiológico de Sharp van der Heijde modificadoHeijde modificado y su eventual y su eventual progresión.progresión.

Hoja de evaluación Hoja de evaluación pretratamientopretratamiento


Objetivo Terapéutico en la ARObjetivo Terapéutico en la AR

Ideal:Ideal: Remisión de la enfermedad DAS 28 menor 2.4Remisión de la enfermedad DAS 28 menor 2.4

Deseable:Deseable: Alcanzar grado bajo de actividad DAS 28 menor a 3.2 o Alcanzar grado bajo de actividad DAS 28 menor a 3.2 o

como máximo 5 articulaciones dolorosas y tumefactascomo máximo 5 articulaciones dolorosas y tumefactas

Mejoría:Mejoría: Disminución del DAS 28 de al menos 1.2 puntos sobre Disminución del DAS 28 de al menos 1.2 puntos sobre

el valor basalel valor basal

Criterios de remisión de ACRCriterios de remisión de ACR

Duración de la rigidez no mayor de 15 minutosDuración de la rigidez no mayor de 15 minutos

Ausencia de fatigaAusencia de fatiga

Ausencia de dolor por anamnesisAusencia de dolor por anamnesis

Ausencia de inflamación articular y dolor al movimientoAusencia de inflamación articular y dolor al movimiento

Ausencia de inflamación en articulaciones y vainas tendinosas al Ausencia de inflamación en articulaciones y vainas tendinosas al examen físicoexamen físico

VES menor a 20 en el hombre y < 30 mm en mujerVES menor a 20 en el hombre y < 30 mm en mujer

5 o más de estos criterios deben estar presentes al menos por 2 5 o más de estos criterios deben estar presentes al menos por 2 meses consecutivosmeses consecutivos

Arthritis Rheum 1995;38: 727-735

EtanerceptEtanercept InfliximabInfliximab AdalimumabAdalimumab RituximabRituximab

ComposiciónComposición Proteina de Proteina de fusión fusión recombinante. recombinante. Receptor soluble Receptor soluble antiTNFalfa.antiTNFalfa.

Ac. monoclonal Ac. monoclonal quimérico c/1 quimérico c/1 porción murina y porción murina y 1 humana 1 humana anti anti TNFTNF

Ac.monoclonal Ac.monoclonal quimérico quimérico humano humano antiTNFantiTNF

Ac monoclonal Ac monoclonal quimérico quimérico anti anti celB CD20celB CD20

AcciónAcción Se une al Se une al TNFalfa y a la TNFalfa y a la linfotoxina linfotoxina impidiendo su impidiendo su unión a los unión a los receptoresreceptores

Se une especific Se une especific al TNF de al TNF de transmem y al transmem y al soluble soluble bloqueando su bloqueando su acciónacción

Se une al TNF Se une al TNF impidiendo su impidiendo su unión a los unión a los receptores p55 receptores p55 y p75y p75

Deplección Deplección transitoria transitoria selectiva de cel B selectiva de cel B CD20 (6m)CD20 (6m)

Dosis/vía de Dosis/vía de administraciónadministración

50mg s/c50mg s/c

1 vez/sem1 vez/sem

3-5 mg/k i/v3-5 mg/k i/v infusión lenta infusión lenta semsem

0, 2, 60, 2, 6 y y luego luego c/8 semc/8 sem

40 mg s/c40 mg s/c cada 2 cada 2 semanassemanas

1000mg i/v día 1 1000mg i/v día 1 y día 15 y día 15

Monoterapia o Monoterapia o con MTXcon MTX

Con MTXCon MTX Monoterapia o Monoterapia o con MTXcon MTX

Con MTXCon MTX

Identificado el paciente con indicación de tratamiento biológico

¿Puede recibirlos?

Criterios de inclusión Criterios de exclusión

Consentimiento informado

Evaluación pretratamiento Laboratorio

Screening TBC

Rx

Actividad de la AR

VES

PCR

FR

CCP

AAN

ACL

HVB-C

Hemograma

Rutina

PPD, Booster,Rx torax

Manos, pies, CC

NAD, NAT, EVA dolor,

EVA Global, VES, PCR

SF 12

DAS 28

Iniciar Tratamiento

Calidad de vida

Capacidad funcional

HAQ

VISITA

BASAL

Documents

4 uso de biológicos protocolo dra[1]. alicia ramagli congreso 08