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4.6 TOPOLOGIA MOLECULAR Y ACTIVIDAD BIOLOGICALa naturaleza proteica de los receptores de membrana determina la presencia de numerosos grupos funcionales. La capacidad de activar o bloquear un receptor por parte de un frmaco depender de que los enlaces que pueda formar con aqul estn situados a los ngulos y distancias convenientes. En las molculas flexibles esta distancia depende de la conformacin que adopte el frmaco en su unin con el receptor. En los compuestos quirales interviene como factor determinante la configuracin de cada uno de los centros estereognicos de la molcula
Conformacin y actividadIsomera conformacional El equilibrio conformacional
La posibilidad de adoptar una conformacin determinada es un condicionamiento previo para la actividad de cualquier frmaco especfico
Los mtodos ms empleados para la determinacin de la conformacin activa de frmacos flexibles
La mayor parte de los frmacos son molculas total o parcialmente flexibles con varias conformaciones y no es frecuente conocer cual o cuales de tales conformaciones son las que intervienen en el complejo Frmaco - Receptor
Anlogos rgidosLa formacin de ciclos
Configuracin y actividad: diferencias entre enantimeros
Si se considera que en la adaptacin del centro estereognico al receptor se requiere al menos la interaccin por tres puntos, tan solo uno de los enantimeros podr establecer simultneamente dichas interacciones.
El enantimero ms activo se le denomina eutmero y el menos activo distmero, siendo el cociente eudsmico (CE) la relacin de actividades entre ambos enantimeros.
Configuracin y actividad: diferencias entre enantimerosLa estreoselectividad deducida a partir de un ensayo farmacolgico puede no ser debida tan solo a las diferentes interacciones de cada uno de los enantimeros con el receptor. As pueden producirse procesos estereoselectivos a distintos niveles
Absorcin
Distribucin
Metabolismo y eliminacin
Posibilidad de aparicin de efectos txicos o efectos secundarios indeseables
Frmacos con efectos duales Un concepto fundamental a la hora de considerar las diferencias entre una pareja de enantimeros es que cada uno de ellos puede presentar distinta afinidad frente a receptores diferentes. En algunos casos, la accin dual de un racmico puede aprovecharse favorablemente con fines teraputicos