Psiq Biol. 2012;19(4):100109

Psiquiatra Biolgica

w w w.e l sev ier .es /ps iqu ia t r iab io logica

Original

Metaan Bal trata res

Yan-Feng Zou, Dong-Qing Ye , Xiao-Liang Feng, Hong Su, Fa-Ming Pan y Fang-Fang LiaoDepartment of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Anhui Medical University, Hefei, China

informa

Palabras clave:Trastorno depFactor neurotrPolimorsmoRespuesta al trMetaanlisis

Keywords:Major depressBrain-derived PolymorphismTreatment resMeta-analysis

Este artcucology. 2010;2

Autor paraCorreo elec

1134-5934/$ http://dx.doi.o

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resivo mayorco de origen cerebral

atamiento

r e s u m e n

El objetivo de nuestro metaanlisis fue evaluar la asociacin entre el polimorsmo BDNF Val66Met y larespuesta al tratamiento en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). Se identicaron 8 estudiosque incluan datos de 1.115 individuos. Estudiamos 2 fenotipos: tasa de respuesta y tasa de remisin. Seutiliz la OR como medida del efecto de la asociacin en un modelo de efectos jos/aleatorios. Se realizun metaanlisis para los genotipos Met/Met frente a Val/Val, Val/Met frente a Val/Val, Met/Met frente aVal/Met, Val/Met + Met/Met frente a Val/Val, Met/Met frente a Val/Val + Val/Met, y alelo Met frente a aleloVal. Al combinar todos los grupos, se observ una asociacin signicativa del genotipo Val/Met con unaumento de la tasa de respuesta en comparacin con el Val/Val en la poblacin global (OR = 1,66, IC del95% = 1,07-2,57, p = 0,02). En el anlisis de subgrupos se obtuvieron resultados similares para la poblacinasitica (OR = 1,83, IC del 95%, 1,03-3,26, p = 0,04), pero no para la poblacin caucsica. No observamosuna asociacin signicativa del polimorsmo BDNF Val66Met con la tasa de remisin. Este metaanlisispone de maniesto la asociacin entre el polimorsmo BDNF Val66Met y la respuesta al tratamientoen pacientes con TDM, y que los pacientes heterocigotos para Val66Met tienen una tasa de respuestasuperior a la de los pacientes homocigotos Val/Val, especialmente en la poblacin asitica.

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Meta-analysis of BDNF Val66Met polymorphism association with treatmentresponse in patients with major depressive disorder

ive disorderneurotrophic factor

ponse

a b s t r a c t

The aim of our meta-analysis was to assess the association between BDNF Val66Met polymorphism andtreatment response in patients with MDD. Eight studies that included data from 1115 subjects wereidentied. We tested two phenotypes: response rate and remission rate. OR was used as a measure ofthe effect of the association in a xed/random effect model. Metaanalysis was performed for genoty-pes Met/Met versus Val/Val, Val/Met versus Val/Val, Met/Met versus Val/Met, Val/Met + Met/Met versusVal/Val, Met/Met versus Val/Val + Val/Met, and Met allele versus Val allele. When all groups were pooled,a signicant association of Val/Met genotype and increased response rate was found in comparison toVal/Val in overall population (OR = 1.66, 95%CI = 1.07-2.57, P = .02). In the subgroup analysis, similar resultwas shown in Asian population (OR = 1.83, 95%CI = 1.03-3.26, P = .04), but not in Caucasian population. Wedidnt observe a signicant association of BDNF Val66Met polymorphism with remission rate. This meta-analysis demonstrates the association between BDNF Val66Met polymorphism and treatment responsein patients with MDD, and Val66Met heterozygous patients have a better response rate in comparison toVal/Val homozygote patients, especially in Asian population.

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lo ha sido previamente publicado en European Neuropsychopharma-0:535-44.

correspondencia.trnico: ydq@ahmu.edu.cn (D.-Q. Ye).

Introduccin

El trastorno depresivo mayor (TDM) tiene una gran repercusinen la salud social, con unos costes tanto directos como indirectosconsiderables (Greenberg et al., 1993; Sartorius, 2001; Wittchen yJacobi, 2005). Aunque muchos de estos pacientes respondern altratamiento, no todos los individuos obtienen un benecio con l,

see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.rg/10.1016/j.psiq.2012.07.003lisis de la asociacin del polimorsmomiento en pacientes con trastorno depDNF Val66Met con la respuestaivo mayor

Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109 101

y el 30-40% de los pacientes no alcanzan una respuesta completa(Fava y Davidson, 1996; Fava, 2003). La prediccin de la respuestaal tratamiento en pacientes con TDM ha generado un gran intersen el campo de la psicofarmacologa.

Hay varicin interinsexo, falta dmedad, diade la deprevos mayorecomorbilidatricos, trastcerebrales c(Thase y RuNierenbergticos puedela respuestadios de famdiversos miy Thorbeckla variacinla neurognvada en el t

El factorde la superfen el crecimdiente de lala hiptesisde nimo, sdamental eel mecanismet al., 2001;BDNF es unmiento con

El gen dy est formmanera difeque codicaAF411339) morsmo dcausa una su66 (Val66Masociacin etratamientoples estudioet al., 20032007; Yosh2008; DomHay varias el pequenomtodos dey dosis de fpos de TDMde publicac

Un metanar los resunica estimconsidera unada los resFlint, 2004)ble asociacial tratamieevalu la arespuesta aSerretti, 20respuesta e

participantes, odds ratio (OR) = 1,63, p = 0,02). Sin embargo, estemetaanlisis solamente present un fenotipo especco (tasa derespuesta) y el contraste de los genotipos Val/Met + Met/Metfrente al Val/Val. Algunos estudios han sugerido que los pacien-

erocmiencien

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gnstico errneo, tratamientos subptimos, gravedadsin, nmero de episodios previos, episodios depresi-s con manifestaciones psicticas y presencia de diversasdes (trastornos de la personalidad, trastornos psiqui-ornos mdicos generales y alteraciones estructuralesomo la enfermedad de la sustancia blanca profunda)sh, 1997; Simpson et al., 1998; Souery et al., 1999;

, 2003; Iosifescu et al., 2005). Adems, los factores gen-n contribuir a producir la variacin interindividual en

al tratamiento antidepresivo, puesto que en los estu-ilias se han descrito patrones de respuesta similares enembros de la misma familia (Pare et al., 1962; Sederer, 1986; Franchini et al., 1998; Fava, 2000). As pues,

gentica en genes que inuyen en la atroa neural yesis puede contribuir a producir la variabilidad obser-ratamiento antidepresivo.

neurotrco de origen cerebral (BDNF), que forma parteamilia de la neurotropina, interviene de manera crucialiento neuronal y en la plasticidad neuronal depen-

actividad (Gartner y Staiger, 2002). Teniendo en cuenta de plasticidad sinptica de los trastornos del estadoe ha sugerido que el BDNF desempena un papel fun-n la etiologa de los trastornos afectivos, as como eno de la respuesta al tratamiento antidepresivo (Chen

Green y Craddock, 2003). En consecuencia, el gen del candidato importante a tener en cuenta en el trata-

la medicacin antidepresiva.el BDNF humano se encuentra en el cromosoma 11p13ado por 6 exones 5 que se cortan y empalman derente para formar un nico exn 3 terminal (exn 7)

toda la secuencia del BDNF maduro (GenBank acceso(Maisonpierre et al., 1990). Se ha identicado un poli-e nucletido nico (SNP) no sinnimo, funcional, questitucin aminocida de valina a metionina en el codnet, rs6265) (Ventriglia et al., 2002; Egan et al., 2003). Lantre el polimorsmo BDNF Val66Met y la respuesta al

en pacientes con TDM ha sido investigada en mlti-s, pero los resultados no son siempre uniformes (Tsai; Choi et al., 2006; Huuhka et al., 2007; Wilkie et al.,ida et al., 2007; Rajewska-Rager et al., 2008; Wu et al.,schke et al., 2009; Kang et al., 2009; Licinio et al., 2009).explicaciones posibles para esta discordancia, como

tamano muestral, los orgenes tnicos, los diferentes tratamiento antidepresivo, las diferencias en los tiposrmacos antidepresivos empleados, los distintos subti-, las diferencias en los mtodos de evaluacin y el sesgoin.anlisis es un procedimiento estadstico para combi-ltados de varios estudios con objeto de obtener unaacin del efecto principal con una mayor precisin. Sen instrumento potente para resumir de forma combi-ultados no uniformes de diferentes estudios (Munafo y. Este mtodo result til tambin para evaluar la posi-n entre el polimorsmo BDNF Val66Met y la respuestanto en pacientes con TDM. Un reciente metaanlisissociacin entre el polimorsmo BDNF Val66Met y lal tratamiento en pacientes con TDM en 2008 (Kato y08), y puso de maniesto que se observaba una mejorn los individuos con la variante Met (4 estudios, 490

tes hetal tratafue sude los artculfue errlos datPor otrnos otres neca evalurespue

Proced

Identi

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Se ise evalmorssegn tornoslos quetasa demenosDepresScale [Mde la Hdios cunicamCuandcon losestudio

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Extracc

Dosde maigotos y homocigotos presentan respuestas diferentesto (Tsai et al., 2003; Yoshida et al., 2007). As pues, note que el metaanlisis evaluara solamente el contrastetipos Val/Met + Met/Met frente a Val/Val. Adems, en elxtraccin de los datos del estudio de Wilkie et al. (2007), ya que se extrajeron los datos de la remisin pero no

la respuesta necesarios para el anlisis que realizaban.rte, despus de marzo de 2008 se han publicado algu-rtculos relacionados con la cuestin. Por consiguiente,o llevar a cabo un metaanlisis exhaustivo para volver

asociacin entre el polimorsmo BDNF Val66Met y lal tratamiento en pacientes con TDM.

ntos experimentales

n de los estudios elegibles para la inclusin

ionaron cuidadosamente todos los estudios en los queminado la asociacin del polimorsmo BDNF Val66Metuesta al tratamiento en pacientes con trastornos delnimo. Los datos se obtuvieron de las siguientes bases denicas: Pubmed, Elsevier Science Direct, Chinese Bio-erature Database (CBM), Chinese National Knowledgere (CNKI), y Wanfang (chino); la ltima actualizacin sea agosto de 2009. Se utilizaron para las bsquedas lasalabras clave: (affective or depression or mood)ent response and (Brain-derived neurotrophic factor

eron en el presente metaanlisis los estudios en los que asociacin entre la respuesta al tratamiento y el poli-DNF Val66Met en pacientes con un diagnstico de TDMiterios del Manual Diagnstico y Estadstico de los Tras-tales (DSM). Se excluyeron del anlisis los estudios ensultado no se evalu mediante la tasa de respuesta o laisin (respuesta denida como una disminucin de al0% en la puntuacin total de la Hamilton Rating Scale for[HAM-D] o la Montgomery and Asberg Depression RatingRS]; remisin denida como una puntuacin total nalD de 7 o inferior). Se excluyeron del anlisis los estu-muestras de pacientes estaban solapadas, y se incluy

el estudio que tena un mayor nmero de pacientes.a datos que no se indicaban en el artculo, se contactres. Se examin el equilibrio de Hardy-Weinberg en los

los que se incluan las frecuencias de los genotipos., se llev a cabo una bsqueda independiente en Pub-ada por Zou YF y Feng XL) con los mismos mtodos.na bsqueda independiente en Elsevier Science Directabo por Feng XL y Pan FM) con los mismos mtodos. Sebsquedas independientes en CBM, CNKI y Wanfang (dencargaron Liao FF y Su H) con los mismos mtodos. Ele los resmenes de los artculos fue revisado de manerante por 2 de los investigadores (Zou YF y Feng XL) conterminar si cumplan los criterios de elegibilidad para lan caso de discrepancia, un tercer investigador (Ye DQ)

evaluacin adicional. Se revisaron las bibliografas des (de lo cual se encarg Pan FM) para identicar otrosicionales.

e los datos

estigadores (Zou YF y Feng XL) extrajeron los datosindependiente, utilizando el protocolo estndar, y el

102 Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109

resultado fue revisado por un tercer investigador (Ye DQ). Las dis-crepancias se resolvieron mediante un debate con nuestro equipode investigacin. Registramos los siguientes datos: nombre del pri-mer autor, ano de publicacin, origen de la publicacin, tipo detratamientos, origen racial, tamano muestral (varones/mujeres),media de edad de los participantes, criterios de inclusin, mtodode evaluacrespondedomacin dispal polimor

Metodologa

Se deterBDNF Val66de recuentoMet (alelo mtos jos y ade los genMet/Met frVal/Val, genMet/Met freEl contrastecorrespondEl contrastecorrespond3 contrasteestimaron, pla OR y su ila variacinestadstico rogeneidadestuvieran estadstico Qsos estudiospara el mede efectos que todos loy consideratambin elparmetro,2002). El esdios mediandiversos est

La estimmtodo de mtodo de (Mantel y Hlos datos colas OR indivde la OR com

Evaluacin d

El sesgoen el que sefrente a su detalladamEgger (Eggegrama inforhttp://wwwStata versiTodos los vcamente sig

Resultados

Caractersticas de los estudios elegibles

Incluimobsqueda b

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de metaanlisis

minaron las frecuencias de alelos en el polimorsmoMet a partir de los datos de cada estudio, con el mtodo

de alelos. Examinamos el contraste del efecto allico deenor) frente a Val (alelo comn) con modelos de efec-

leatorios. Al mismo tiempo, examinamos el contrasteotipos Val/Met + Met/Met frente a Val/Val, genotiposente a Val/Met + Val/Val, genotipos Met/Met frente aotipos Val/Met frente a Val/Val, as como genotiposnte a Val/Met, con modelos de efectos jos y aleatorios.

de los genotipos Val/Met + Met/Met frente a Val/Vale a un efecto de gentica dominante del alelo Met.

de los genotipos Met/Met frente a Val/Met + Val/Vale a un efecto de gentica recesiva del alelo Met. Los otross de genotipos evalan la relacin dosis-respuesta. Seara cada estudio, las estimaciones puntuales del riesgo,

ntervalo de conanza del 95% (IC del 95%). Evaluamos o heterogeneidad intraestudio e interestudios con elQ de Cochran (Cochran, 1954). Esta prueba de hete-

evaluaba la hiptesis nula de que todos los estudiosvalorando el mismo efecto. Un valor signicativo del

(p < 0,10) indicaba una heterogeneidad entre los diver-, y por tanto se utilizaba el modelo de efectos aleatoriostaanlisis. En caso contrario, se empleaba el modelojos. El modelo de efectos jos parte del supuesto des estudios estn estimando el mismo efecto subyacente

nicamente la variacin intraestudio. Cuanticamos efecto de la heterogeneidad con el empleo de otro

el valor de I2 = 100% (Q gl)/Q (Higgins y Thompson,tadstico I2 mide el grado de inconsistencia en los estu-te el clculo del porcentaje de la variacin total en losudios que se debe a la heterogeneidad y no al azar.acin global o combinada del riesgo se obtuvo con elMantel-Haenszel en el modelo de efectos jos y con elDerSimonian y Laird en el modelo de efectos aleatoriosaenszel, 1959; DerSimonian y Laird, 1986). La OR parambinados en el metaanlisis se determin ponderandoiduales con el inverso de su varianza. La signicacinbinada se determin con la prueba de z.

el sesgo de publicacin

de publicacin se investig con el grco de embudo, representa el error estndar de log OR de cada estudioOR. La asimetra del grco de embudo se evalu msente con el mtodo de la prueba de regresin lineal der et al., 1997). Los anlisis se llevaron a cabo con el pro-mtico Review Manager 4.2 (Cochrane Collaboration,.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm) y con el programan 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, EE. UU.).alores de p fueron bilaterales. Se consider estadsti-nicativo un valor de p inferior a 0,05.

ble rel27; CNrelevanExcluimtras laRybakoet al., HuuhkYoshidWegla2008; Liciniodetallatorno bet al., 2uno enobsesitrastor2008],2007; dientey uno dFinalmet al., 2se incl

AdeexplorVal66Mlos datse incldios eldiferenlos trapues, c(tabla asiticcuencidistribequilib

Ochcin dPero sron la remisipolimonlisisen pacevaluaremisi3 estud

Metaan

AnlisiMetaanla tasasmo asitica Val/Vs en nuestro metaanlisis 8 estudios (tabla 1). Laibliogrca identic un total de 577 estudios de posi-cia (Pubmed: 203; Elsevier Science Direct: 304; CBM:2; Wanfang: 21). Hubo 331 estudios potencialmentetras la eliminacin de las publicaciones duplicadas.11 estudios, por las razones especicadas en la gura 1,

isin del resumen, y 20 estudios (Tsai et al., 2003;i et al., 2005; Choi et al., 2006; Lane et al., 2006; Masui; Michelon et al., 2006; Szczepankiewicz et al., 2007;al., 2007; Rybakowski et al., 2007; Wilkie et al., 2007;

al., 2007; Bocchio-Chiavetto et al., 2008; Dmitrzak- al., 2008; Gratacs et al., 2008; Rajewska-Rager et al.,et al., 2008; Domschke et al., 2009; Kang et al., 2009;l., 2009; Real et al., 2009) fueron evaluados de maneraras esta evaluacin excluimos 14 estudios (5 en el tras-ar [Rybakowski et al., 2005; Masui et al., 2006; Michelon

Rybakowski et al., 2007; Dmitrzak-Weglarz et al., 2008],esquizofrenia [Lane et al., 2006], uno en el trastornompulsivo [Real et al., 2009], 2 que incluan casos conipolar [Bocchio-Chiavetto et al., 2008; Gratacs et al.,e no utilizaron la respuesta o la remisin (Huuhka et al.,schke et al., 2009; Licinio et al., 2009], uno correspon-a presentacin duplicada [Szczepankiewicz et al., 2007]e no se dispuso de datos [Rajewska-Rager et al., 2008])., 6 estudios (Tsai et al., 2003; Choi et al., 2006; Wilkie

Yoshida et al., 2007; Wu et al., 2008; Kang et al., 2009)n en el presente metaanlisis.

, recientemente nuestro equipo de investigacin hatambin la asociacin entre el polimorsmo BDNF

la respuesta al tratamiento en pacientes con TDM, y publicarn pronto en Neuropsychobiology. Estos datosn tambin en el presente metaanlisis. Uno de los estu-es inclua datos por separado de 2 grupos de pacientesdepresin unipolar y depresin de inicio temprano) ys de manera independiente (Wilkie et al., 2007). Aseramos para nuestro metaanlisis 8 estudios diferentestos 8 estudios correspondan a 6 muestras en poblacin

en poblacin caucsica. Se extrajo de todos ellos la fre-lelos y genotipos del polimorsmo BDNF Val66Met. Lases del genotipo Val66Met en los 8 estudios estaban ene Hardy-Weinberg.tudios (6 asiticos y 2 caucsicos) exploraron la asocia-limorsmo BDNF Val66Met con la tasa de respuesta.ente 4 estudios (3 asiticos y uno caucsico) explora-acin del polimorsmo BDNF Val66Met con la tasa deabla 1). As pues, cuando evaluamos la asociacin delo BDNF Val66Met con la tasa de respuesta, el metaa-

ev a cabo con el total de 8 estudios, con 6 estudioss asiticos y con 2 estudios en pacientes caucsicos. Alsociacin del polimorsmo BDNF Val66Met con la del metaanlisis se realiz con el total de 4 estudios y conn pacientes asiticos.

s

a muestra totals de la asociacin del polimorsmo BDNF Val66Met conespuesta. Se observ una asociacin entre el polimor-F Val66Met y la tasa de respuesta para la poblacinxaminar el contraste de los genotipos Val/Met frenteR = 1,83, IC del 95% = 1,03-3,26, p = 0,04), y el grco

Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109 103

Tabla 1Caractersticas de los estudios que investigan la asociacin entre respuesta al tratamiento y polimorsmo BDNF Val66Met en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM)

Referencia (ano) Tipo detratamientos

N (varo-nes/mujeres)

Media de edad(anos)

Origen tnico Evaluacin Datos de evaluacin seleccionadosen el metaanlisis

Kang et al. (2009) Mirtazapina 197 (ND) ND Asiticos Tasa de respuesta: 1, 2, 4, 8 sem Tasa de respuesta: 8 semTasa de remisin: 1, 2, 4, 8 sem Tasa de remisin: 8 sem

Wu et al. (2008) Paroxetina 63 (0/63) 44,6 Asiticos Tasa de respuesta: 4 sem Tasa de respuesta: 4 semYoshida et al.

(2007)Milnaciprn 134 (50/84) ND Asiticos Tasa de respuesta: 1, 2, 4, 6 sem Tasa de respuesta: 6 semFluvoxamina Tasa de remisin: 1, 2, 4, 6 sem

Wilkie et al. (2007) ISRS, ATC, IMAO,IRSN, Mirtazapina,Nefazadona,Trazadona

163 (ND) ND Caucsicos Tratamiento inicial:Tasa de respuesta: 6 semTasa de remisin: 6 semSegundo cambio de tratamiento:Tasa de respuesta: 6 semTasa de remisin: 6 sem

Tratamiento inicial:Tasa de respuesta: 6 semTasa de remisin: 6 sem

Wilkie et al. (2007) ISRS, ATC, IMAO,IRSN, Mirtazapina,Nefazadona,Trazadona

70 (ND) ND Caucsicos Tasa de respuesta: 12 sem Tasa de respuesta: 12 sem

Choi et al. (2006) Citalopram 83 (24/59) 53,8 Asiticos Tasa de respuesta: 1, 2, 4, 8 sem Tasa de respuesta: 8 semTsai et al. (2003) Fluoxetina 152 (67/85) 45,3 Asiticos Tasa de respuesta: 4 sem

Tasa de remisin: 4 semTasa de respuesta: 4 semTasa de remisin: 4 sem

Zou et al. (nopublicado)

Fluoxetina 295 (139/156) 34,8 Asiticos Tasa de respuesta: 1, 2, 4, 6 sem Tasa de respuesta: 6 semTasa de remisin: 1, 2, 4, 6 sem Tasa de remisin: 6 sem

ATC: antidepresivos tricclicos; IMAO: inhibidor de monoaminooxidasa; ISRN: inhibidor selectivo de recaptacin de noradrenalina; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptacinde serotonina; N: nmero; ND: no disponible; sem: semana.

de Forest de la distribucin de los valores de OR se muestra en lagura 2b.

Sin embargo, no detectamos la asociacin entre el polimor-smo BDNF Val66Met y la tasa de respuesta en la poblacinglobal al examinar el contraste del alelo Met frente al aleloVal (OR = 1,11, IC del 95% = 0,92-1,34, p = 0,30), los genotiposVal/Met + Met/Met frente a Val/Val (OR = 1,51, IC del 95% = 1,00-2,30, p = 0,05), los genotipos Met/Met frente a Val/Met + Val/Val(OR = 0,86, IC del 95% = 0,62-1,18, p = 0,35), los genotipos Met/Metfrente a Val/Val (OR = 1,09, IC del 95% = 0,75-1,58, p = 0,66), y los

genotipos Met/Met frente a Val/Met (OR = 0,71, IC del 95% = 0,50-1,01, p = 0,06).

Metaanlisis de la asociacin del polimorsmo BDNF Val66Met con latasa de remisin. No detectamos la asociacin entre el polimorsmoBDNF Val66Met y la tasa de remisin en la poblacin global al exa-minar el contraste del alelo Met frente al alelo Val (OR = 1,04, IC del95% = 0,82-1,31, p = 0,75), los genotipos Val/Met + Met/Met frentea Val/Val (OR = 1,24; IC del 95% = 0,86-1,79, p = 0,24), los genoti-pos Met/Met frente a Val/Met + Val/Val (OR = 0,86, IC del 95% =

idos m

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331 artculos de posible relevanciatras la exclusin de los duplicados

311 exclu20 estudios recuperados para unaevaluacin detallada

13 estudios recuperados parauna evaluacin ms detallada

6 estudios incluidos enel metanlisis

7 excluidos mtrastorno bipo

remisinpresentacin du

7 excluidos mediatrastorno b

trasto

estudios noexploraron e

Figura 1. Diagrama de ujo del proceso de selecciediante la revisin del resumen (137ediante la evaluacin (2 incluyenlar; 3 no utilizaron la respuesta o la definidas en el metanlisis; 1plicada; 1 falta de datos disponibles)

nte la revisin del texto completo (5 enipolar; 1 en esquizofrenia; 1 enrno obsesivo-compulsivo)

humanos; 69 revisiones; 105 nol polimorfismo del gen de BDNF)

n de los estudios.

104 Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109

BDNF y tasa de respuesta (Val/Met frente a Val/Val, global)Estudioo subcategora

Respondedoresn/N

No respondedoresn/N

vorabl

EvPrPr

EvPrPr

To

KaWYoWWChTsZo

KaWYoChTsZo

2

2

vorabl

To

aleator95%

AoOR (efectos aleatorios)

IC del 95%OR (efectos aleatorios)

IC del 95%Ponderacin

%

Eso

a

b

tadst

0,56-1,27, (OR = 0,99, frente a Vagenotipos M1,17, p = 0,2

Anlisis en pMetaanlisitasa de respmorsmo Basitica al ea Val/Val (Ode Forest dgura 2b.

Sin embBDNF Val66minar el con95% = 0,86-1Val/Val (ORMet/Met fr1,22, p = 0,4IC del 95% =Val/Met (OR

Metaanlisila tasa de repolimorsmcin asiticalelo Val (OVal/Met + M1,82, p = 0,3(OR = 0,86, frente a Valtipos Val/M

1), y = 0,

s en pdeteet y

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.BNDNF y de respuesta (Val/Met frente a Val/Val, asiticos)

FaRiesgo con la respuesta

entos totales: 324 (respondedores), 164 (no respondedores)ueba de heterogeneidad: 2 = 13,24, gl = 7 (P = 0,07), I2 = 47,1%ueba de efecto global: Z = 2,26 (P = 0.02)

entos totales: 289 (respondedores), 137 (no respondedores)ueba de heterogeneidad: 2 = 12,83, gl = 5 (P = 0,03), I2 = 67,0%ueba de efecto global: Z = 2,04 (P = 0.04)

57 / 8526 / 3543 / 7230 / 4221 / 30

112 / 168

tal (95% CI)

46 / 614 / 1316 / 378 / 2231 /5032 / 57

432 240

57 / 8526 / 3543 / 7216 5719 / 5530 / 4221 / 30

112 / 168

ngushida

ilkie Iilkie IIoiaiu

ngushidaoiaiu

46 / 614 / 1316 / 37

24 / 1003 / 128 / 2231 / 5032 / 57

0,1 0,2 0,5 1

0,1 0,2 0,5 1

FaRiesgo con la respuesta

tal (95% CI) 544 352

OR (efectos IC del

tudiosubcategora

Respondedoresn/N

No respondedoresn/N

Figura 2. Grcos de Forest para los metaanlisis es

p = 0,42), los genotipos Met/Met frente a Val/ValIC del 95%, 0,60-1,61, p = 0,96), los genotipos Val/Metl/Val (OR = 1,36, IC del 95% = 0,93-1,99, p = 0,12), y loset/Met frente a Val/Met (OR = 0,76, IC del 95% = 0,50-

2) (tabla 3).

p = 0,2del 95%

AnlisiNo

Val66M

acientes asiticoss de la asociacin del polimorsmo BDNF Val66Met con lauesta (tabla 2). Se observ una asociacin entre el poli-DNF Val66Met y la tasa de respuesta para la poblacinxaminar el contraste de los genotipos Val/Met frenteR = 1,83, IC del 95% = 1,03-3,26, p = 0,04), y el grco

e la distribucin de los valores de OR se muestra en la

argo, no detectamos la asociacin entre el polimorsmoMet y la tasa de respuesta en la poblacin asitica al exa-traste del alelo Met frente al alelo Val (OR = 1,18, IC del,62, p = 0,32), los genotipos Val/Met + Met/Met frente a

= 1,63, IC del 95% = 0,95-2,79, p = 0,08), los genotiposente a Val/Met + Val/Val (OR = 0,87, IC del 95% = 0,63-2), los genotipos Met/Met frente a Val/Val (OR = 1,13,

0,76-1,66, p = 0,55), y los genotipos Met/Met frente a = 0,73, IC del 95% = 0,51-1,04, p = 0,08).

s de la asociacin del polimorsmo BDNF Val66Met conmisin (tabla 3). No detectamos la asociacin entre elo BDNF Val66Met y la tasa de remisin en la pobla-a al examinar el contraste del alelo Met frente alR = 1,02, IC del 95% = 0,79-1,31, p = 0,89), los genotiposet/Met frente a Val/Val (OR = 1,21, IC del 95% = 0,86-7), los genotipos Met/Met frente a Val/Met + Val/Val

IC del 95% = 0,57-1,30, p = 0,46), los genotipos Met/Met/Val (OR = 1,01, IC del 95% = 0,61-1,67, p = 0,98), los geno-et frente a Val/Val (OR = 1,32, IC del 95% = 0,86-2,03,

minar el co95% = 0,64-Val/Val (ORMet/Met fr2,74, p = 0,4del 95% = 0,(OR = 1,31, Ifrente a Val

Sin embBDNF Val66que solameremisin.

Evaluacin

Se utilizmetra del gque los estren de formlnea de regciona una mrespecto alde la prueb4, y en la publicacinSin embargcomparaciocuencia dele a la respuesta

20092008200720072007200620032009

200920082007200620032009

15,597,2514,4215,597,1010,1611,8318,05

19,4710,6618,3914,0715,8521,58

[0,32, 1,39][1,60, 26,38][0,87, 4,34][0,59, 2,58][0,38, 6,55][1,46, 13,10][0,54, 3,76][0,85, 2,89]

[0,32, 1,39][1,60, 26,38][0,87, 4,34][1,46, 13,10][0,54, 3,76][0,85, 2,89]

0,666,501,951,241,584,381,431,56

0,666,501,954,381,431,56

100,00 1,83

100,00 1,66 [1,07, 2,57]

5 10

5 10

e a la respuesta

AoOR (efectos aleatorios)

IC del 95%ios) Ponderacin

%

[1,03, 3,26]

icamente signicativos.

los genotipos Met/Met frente a Val/Met (OR = 0,78, IC51-1,21, p = 0,27).

acientes caucsicosctamos la asociacin entre el polimorsmo BDNF

la tasa de respuesta en la poblacin caucsica al exa-

ntraste del alelo Met frente al alelo Val (OR = 1,11, IC del1,91, p = 0,72), los genotipos Val/Met + Met/Met frente a

= 1,22, IC del 95% = 0,66-2,28, p = 0,54), los genotiposente a Val/Met + Val/Val (OR = 0,57, IC del 95% = 0,12-8), los genotipos Met/Met frente a Val/Val (OR = 0,63, IC13-3,01, p = 0,56), los genotipos Val/Met frente a Val/ValC del 95% = 0,68-2,51, p = 0,42), y los genotipos Met/Met/Met (OR = 0,53, IC del 95% = 0,17-1,71, p = 0,29).argo, no evaluamos la asociacin entre el polimorsmoMet y la tasa de remisin en la poblacin caucsica, yante uno de los estudios presentaba los datos de tasa de

del sesgo de publicacin

la prueba de regresin lineal de Egger para medir la asi-rco de embudo. Si hay una asimetra, de tal manera

udios ms pequenos muestran unos efectos que die-a sistemtica de los de los estudios ms grandes, la

resin no pasar por el origen. La interseccin a propor-edida de la asimetra (cuanto mayor es su desviacin

cero, ms pronunciada es la asimetra). El resultadoa de regresin lineal de Egger se muestra en la tablagura 3 se pone de relieve que no hay un sesgo de

para los metaanlisis estadsticamente signicativos.o, no se aplic la prueba de Egger en algunas de lasnes debido al bajo nmero de estudios o la poca fre-

genotipo Met/Met (polimorsmo BDNF Val66Met y tasa

Y.-F. Zou

et al

/ Psiq

Biol. 2012;19(4):100109

105

Tabla 2Meta-analysis of BDNF Val66Met polymorphism and response rate association

Comparisons Study Sample size No. ofstudies

Test of association Test of heterogeneity

Responder Non-responder Fixed model Random model 2 P-value I2 (%)

OR (95%CI) Z P-value OR (95%CI) Z P-value

Met vs Val Overall 1350 880 8 1.11 (0.92-1.34) 1.04 0.30 1.15 (0.99-1.61) 1.06 0.29 11.89 0.10 41.1Asian 1118 646 6 1.11 (0.90-1.35) 0.98 0.33 1.18 (0.86-1.62) 1.00 0.32 10.96 0.05 54.4Caucasian 232 234 2 1.11 (0.64-1.91) 0.36 0.72 1.09 (0.62-1.90) 0.29 0.77 0.94 0.33 0.0

Val/Met + Met/Met vs Val/Val Overall 675 440 8 1.39 (1.05-1.84) 2.32 0.02 1.51 (1.00-2.30) 1.94 0.05 13.88 0.05 49.6Asian 559 323 6 1.44 (1.05-1.96) 2.29 0.02 1.63 (0.95-2.79) 1.77 0.08 13.20 0.02 62.1Caucasian 116 117 2 1.22 (0.66-2.28) 0.61 0.54 1.21 (0.64-2.28) 0.58 0.56 0.42 0.52 0.0

Met/Met vs Val/Val + Val/Met Overall 675 440 8 0.86 (0.62-1.18) 0.94 0.35 0.85 (0.61-1.19) 0.94 0.35 6.53 0.48 0.0Asian 559 323 6 0.87 (0.63-1.22) 0.81 0.42 0.87 (0.60-1.26) 0.75 0.46 5.73 0.33 12.7Caucasian 116 117 2 0.57 (0.12-2.74) 0.70 0.48 0.58 (0.10-3.41) 0.60 0.55 0.63 0.43 0.0

Met/Met vs Val/Val Overall 351 276 8 1.09 (0.75-1.58) 0.44 0.66 1.11 (0.69-1.80) 0.44 0.66 9.33 0.23 25.0Asian 270 186 6 1.13 (0.76-1.66) 0.60 0.55 1.18 (0.69-2.02) 0.60 0.55 8.29 0.14 39.7Caucasian 81 90 2 0.63 (0.13-3.01) 0.58 0.56 0.64 (0.11-3.74) 0.50 0.62 0.69 0.41 0.0

Val/Met vs Val/Val Overall 544 352 8 1.54 (1.14-2.07) 2.84 0.005 1.66 (1.07-2.57) 2.26 0.02 13.24 0.07 47.1Asian 432 240 6 1.61 (1.15-2.24) 2.77 0.006 1.83 (1.03-3.26) 2.04 0.04 12.83 0.03 61.0Caucasian 112 112 2 1.31 (0.68-2.51) 0.80 0.42 1.30 (0.68-2.51) 0.79 0.43 0.09 0.76 0.0

Met/Met vs Val/Met Overall 455 252 8 0.71(0.50-1.01) 1.90 0.06 0.71 (0.50-1.02) 1.86 0.06 6.64 0.47 0.0Asian 416 220 6 0.73 (0.51-1.04) 1.74 0.08 0.71 (0.47-1.07) 1.62 0.11 5.94 0.31 15.8Caucasian 77 39 2 0.53 (0.17-1.71) 1.06 0.29 0.55 (0.16-1.88) 0.95 0.34 0.56 0.75 0.0

vs: versus.

Tabla 3Meta-analysis of BDNF Val66Met polymorphism and remission rate association

Comparisons Study Sample size No. ofstudies

Test of association Test of heterogeneity

Remitter Non-remitter Fixed model Random model 2 P-value I2 (%)

OR (95%CI) Z P-value OR (95%CI) Z P-value

Met vs Val Overall 498 1032 4 1.04 (0.82-1.31) 0.32 0.75 1.04 (0.82-1.31) 0.32 0.75 0.71 0.87 0.0Asian 420 784 3 1.02 (0.79-1.31) 0.14 0.89 1.02 (0.79-1.31) 0.13 0.89 0.48 0.78 0.0

Val/Met + Met/Met vs Val/Val Overall 249 516 4 1.24 (0.86-1.79) 1.17 0.24 1.23 (0.86-1.77) 1.12 0.26 2.06 0.56 0.0Asian 210 392 3 1.21 (0.80-1.82) 0.90 0.37 1.19 (0.79-1.80) 0.84 0.40 1.96 0.38 0.0

Met/Met vs Val/Val + Val/Met Overall 249 516 4 0.86 (0.56-1.27) 0.81 0.42 0.85 (0.57-1.27) 0.79 0.43 0.83 0.84 0.0Asian 210 392 3 0.86 (0.57-1.30) 0.73 0.46 0.86 (0.57-1.30) 0.73 0.47 0.75 0.69 0.0

Met/Met vs Val/Val Overall 124 302 4 0.99 (0.60-1.61) 0.05 0.96 0.99 (0.60-1.62) 0.06 0.95 0.57 0.90 0.0Asian 97 206 3 1.01 (0.61-1.67) 0.03 0.98 1.00 (0.60-1.67) 0.01 0.99 0.47 0.79 0.0

Val/Met vs Val/Val Overall 200 408 4 1.36 (0.93-1.99) 1.56 0.12 1.34 (0.89-2.01) 1.41 0.16 3.20 0.36 6.2Asian 162 289 3 1.32 (0.86-2.03) 1.25 0.21 1.27 (0.67-2.40) 0.73 0.46 3.11 0.21 35.7

Met/Met vs Val/Met Overall 174 322 4 0.76 (0.50-1.17) 1.23 0.22 0.77 (0.50-1.18) 1.20 0.23 2.14 0.54 0.0Asian 161 289 3 0.78 (0.51-1.21) 1.11 0.27 0.78 (0.51-1.21) 1.09 0.27 1.94 0.38 0.0

vs: versus.

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106 Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109

Tabla 4Prueba de regresin lineal de Egger para medir la asimetra del grco de embudo

Asociacin Interseccin con eje Y:a (IC del 95%)

Met/MVal/Va

Tasa de respuGlobal 0,94 (Asiticos 2,87 (Caucsico NA

Tasa de remiGlobal 0,49Asiticos NA

Todos los valoNA: no aplicab

,72, PGr

Figura 3. Grde logOR = erro

de respuestgenotipos Vfrente a Vagenotipos VVal/Met; popoblacin agenotipos MVal/Val).

Discusin

El TDM compleja, eadems deBaron, 2002mantenimirico y centry participatos o tensiposible can

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Met/Met frente aVal/Val + Val/Met

esta2,39 (0,43-5,21) 2,94 (0,96-6,85) 0,03 (3,06-3,00)3,68 (0,92-8,29) 4,10 (2,06-10,26) 0,91 (3,50-5,33)

s NA NA NA

sin0,85 (0,62-2,32) 1,88 (50,88-47,12) 0,05 (2,77-2,66) 0,75 (5,70-7,22) NA 0,24 (14,21-14,71)

res de p > 0,05.le.

BDNF y tasa de respuesta (Val/Met frente a Val/Val, global) (t=1 Grfico de embudo con lmites de confianza del 95%

.e. de

logO

R

o es

tand

ariza

do

0

,2

,4 5

10

aGrfico de embudo con lmites de confianza del 95%

ee

.e. de

logO

R

Gr

logOR

logOR

Efec

tEf

ecto

est

anda

rizad

o

BDNF y de respuesta (Val/Met frente a Val/Val, asiticos) (t=1,85, P =

,6

,8-1 0 1 2 0

0

0

-50 -1 0 1 2

5

100

,2

,4

,6

,8

b

cos de embudo y grcos de sesgo de publicacin de Egger para los metaanlisis estadsr estndar de log OR).

a en la poblacin caucsica: alelo Met frente a alelo Val,al/Met + Met/Met frente a Val/Val, genotipos Met/Metl/Met + Val/Val, genotipos Met/Met frente a Val/Val,al/Met frente a Val/Val, y genotipos Met/Met frente alimorsmo BDNF Val66Met y tasa de remisin en lasitica: genotipos Val/Met + Met/Met frente a Val/Val,et/Met frente a Val/Val, y genotipos Val/Met frente a

es un trastorno psiquitrico frecuente, de etiologan el que intervienen probablemente mltiples genes,

inuencias no genticas (Avissar y Schreiber, 2002;). El BDNF fomenta la supervivencia, diferenciacin y

ento de las neuronas en el desarrollo nervioso perif-al, inuye en el crecimiento axnico y la conectividad,

en las respuestas locales a diversos tipos de insul-ones neuronales; y se ha evaluado su empleo comodidato en el TDM debido a sus mltiples funciones

siolgicas1999; Schulos animaleBDNF contrdepresiva ahipocampo2000; Saarey Legutko, 2presin de srespuestas mente desp(Siuciak et et al. (2007prosencfalecacia de un candidasivo.

En este 1.115 partismo BDNFet frente al

Val/Met frente aVal/Val

Met/Met frente aVal/Met

2,95-4,84) 2,76 (1,16-6,68) 1,00 (3,78-1,77)1,71-7,47) 3,92 (1,95-9,80) 0,84 (5,14-3,41)

NA NA

(3,06-2,06) 3,03 (65,31-59,23) 0,32 (4,68-4,02)NA 0,04 (24,39-24,30)

= 0,136)fico de sesgo de publicacin de Eggerfico de sesgo de publicacin de Egger

Precisin

Precisin

0,138)

1 2 3

1 2 3

ticamente signicativos. (Cada punto corresponde a un artculo; e.e.

(Jeste et al., 1995; Ventimiglia et al., 1995; Nitta et al.,macher et al., 2005). Los estudios realizados en mode-s aportan un claro respaldo a la hiptesis de que elibuye al tratamiento antidepresivo. La medicacin anti-umenta la expresin y la senalizacin de BDNF en el

y la corteza (Nibuya et al., 1995; Russo-Neustadt et al.,lainen et al., 2003; Russo-Neustadt et al., 2004; Rogoz005). La inyeccin de BDNF en el cerebro o la sobreex-us receptores en los ratones transgnicos produce unasconductuales similares a las que se observan habitual-us del tratamiento con los frmacos antidepresivosal., 1997; Shirayama et al., 2002). Adems, Monteggia) describieron que la prdida de BDNF en regiones delo en ratones knockout para BDNF condicional atena lalos antidepresivos. En consecuencia, el gen del BDNF esto importante en relacin con el tratamiento antidepre-

trabajo identicamos 8 estudios que incluan datos decipantes para evaluar la asociacin entre el polimor-

Val66Met y la respuesta al tratamiento en pacientes

Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109 107

con TDM. Nuestro metaanlisis detect una asociacin gentica sig-nicativa entre el polimorsmo BDNF Val66Met y la respuesta altratamiento en pacientes con TDM, y que los pacientes heteroci-gotos Val/Met tienen una tasa de respuesta mejor que la de lospacientes hEn muchosexpresin det al., 1997les sometidcrnica, losron de form2002). Linnde BDNF p(2003) obspeor memoBDNF hipocobservacionembargo, Fociaba a un (TOL) en laTOL aumencorteza preteza del cnet al., 1999)les del polimdel cerebrocir el mejoVal/Met. Otdesequilibrva no identMacMurray

Nuestromorsmo Bser la faltaestudios. Adentro de lvalor extremcacin de eque subyaclos de los i(ISRS).

Este mese detect ualgunas de metaanlisiel metaanheterogeneciones: difetnico, difenes de la egrco de enlisis debidel genotipcacin. En ones de la podra haceindividualetigacin retentre los dibabilidad deantes de inimeticulosa explcitos danlisis de e

En conclciacin ent

tratamiento en pacientes con TDM, y que los pacientes heteroci-gotos para Val66Met presentan una tasa de respuesta mejor que lade los homocigotos Val/Val, especialmente en la poblacin asitica.Para alcanzar una conclusin denitiva, continan siendo necesa-

evostama

iaci

tral Scie

a

YF hadess y laDQ henci

g XLivida, Pa

ncios lodo e

to d

auto

cim

os l. Disrd Tndranicae su

raf

, SchrTrend. Man

Psych-ChiavTLPRug resDowlDNF iPsych, KangmorpBrain

WG. T;10:1

DE, ;71:1A, Owrrelat;122:nian ;7:17k-WegiewicTRK2

ents. Pke Kn-deriessan

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niveles de expresin de ARNm de BDNF se reduje-a signicativa (Russo-Neustadt et al., 2001; Xu et al.,arsson et al. (1997) indicaron que la baja expresinuede causar un deterioro de la memoria. Egan et al.ervaron tambin que el alelo Met se asociaba a unaria episdica y a una disminucin de la secrecin dempica dependiente de la actividad. A la vista de estases, resulta difcil interpretar el presente resultado. Sinltynie et al. (2005) observaron que el alelo Met se aso-

mejor rendimiento en la tarea de la Torre de Londres enfermedad de Parkinson. Se observ que la tarea detaba el ujo sanguneo cerebral regional relativo en lafrontal dorsolateral, la corteza premotora lateral, la cor-gulo anterior rostral y el ncleo caudado dorsal (Dagher. En consecuencia, es posible que los efectos funciona-orsmo BDNF Val66Met dieran en las distintas reas

y esta diferencia regional puede contribuir a produ-r efecto antidepresivo en los pacientes heterocigotosra posibilidad es que el polimorsmo pueda estar enio de ligamiento con un polimorsmo funcional toda-icado, con un efecto hetertico molecular (Comings y, 2000).

metaanlisis no observ la asociacin entre el poli-DNF Val66Met y la tasa de remisin. La razn puede

de potencia estadstica debido al bajo nmero dedems, el resultado del estudio de Kang et al. (2009)os estudios elegibles para el anlisis es claramente un

o fuera de los lmites habituales. Una posible expli-ste valor extremo es que los mecanismos teraputicosen en la accin de la mirtazapina sean diferentes denhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina

taanlisis tiene algunas limitaciones. En primer lugar,na heterogeneidad signicativa entre los estudios en

las comparaciones, y ello puede haber distorsionado els. Hay varias diferencias entre los estudios incluidos enlisis que es preciso comentar y que podran explicar laidad signicativa que observamos en algunas compara-rentes tipos y dosis de frmacos antidepresivos, origenrentes subtipos de TDM, as como diferentes duracio-valuacin. En segundo lugar, no pudimos elaborar unmbudo y realizar una prueba de Egger para cada metaa-do al bajo nmero de estudios o a la baja frecuenciao Met/Met, y es posible que haya un sesgo de publi-tercer lugar, nuestro metaanlisis se basa en duraci-evaluacin diferentes y en estimaciones sin ajustar, yrse un anlisis ms preciso si se dispusiera de los datoss. Por ltimo, el metaanlisis contina siendo una inves-rospectiva que est sujeta a diferencias metodolgicasversos estudios incluidos. Redujimos al mnimo la pro-

sesgo mediante el desarrollo de un protocolo detalladociar el estudio, mediante la realizacin de una bsquedade estudios publicados, y con el empleo de mtodose seleccin de los estudios, extraccin de los datos ystos.usin, nuestro metaanlisis pone de maniesto la aso-re el polimorsmo BDNF Val66Met y la respuesta al

rios nuen un cidad.

Financ

EsteNatura

Autor

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Cochran1954

Comings2000

Dagher a co1999

DerSimo1986

DmitrzaRodzthe Npati

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n

bajo fue nanciado con subvenciones de la Nationalnce Foundation of China (30830089).

a redactado el protocolo del estudio, ha coordinado las de investigacin y ha contribuido sustancialmente al

interpretacin de los datos.a contribuido sustancialmente al diseno del estudio,n de los datos y la coordinacin general del estu-

ha contribuido a la obtencin de los datos, el anlisis ydes de publicacin coordinadas.n FM, Liao FF, han participado en el diseno del estudio yn de los datos.s autores han revisado crticamente el artculo y hanl manuscrito antes de su presentacin.

e intereses

res declaran no tener ningn conicto de intereses.

ientos

as gracias a todos aquellos que han colaborado en estepusimos de la amable ayuda del Dr. Min-Soo LEE, Dr.. Baune, Dra. Mnica Gratacs, Dr. Gillian Smith, y Dra.

Szczepankiewicz. En especial el Dr. Min-Soo LEE y la Gratacs nos han proporcionado una explicacin deta-investigacin.

a

eiber G. Toward molecular diagnostics of mood disorders in psychia-s Mol Med. 2002;8:294300.ic-depression genes and the new millennium: poised for discovery.iatry. 2002;7:34258.etto L, Miniussi C, Zanardini R, Gazzoli A, Bignotti S, Specchia C, et al.

and BDNF Val66Met polymorphisms and response to rTMS treatmentistant depression. Neurosci Lett. 2008;437:1304.

atshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT. Increased hippocam-mmunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication.iatry. 2001;50:2605.

RH, Lim SW, Oh KS, Lee MS. Brainderived neurotrophic factor genehism (Val66Met) and citalopram response in major depressive disor-Res. 2006;1118:17682.he combination of estimates from different experiments. Biometrics.0129.MacMurray JP. Molecular heterosis: a review. Mol Genet Metab.931.en AM, Boecker H, Brooks DJ. Mapping the network for planning:ional PET activation study with the Tower of London task. Brain.197387.R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials.788.larz M, Rybakowski JK, Suwalska A, Skibinska M, Leszczynska-z A, Szczepankiewicz A, et al. Association studies of the BDNF and

gene polymorphisms with prophylactic lithium response in bipolarharmacogenomics. 2008;9:1595603., Lawford B, Laje G, Berger K, Young R, Morris P, et al.ved neurotrophic factor (BDNF) gene: no major impact on anti-t treatment response. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;23:

108 Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109

Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression.Arch Gen Psychiatry. 1997;54:597606.

Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, et al. TheBDNF Val66Met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNFand human memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:25769.

Egger M, Davesimple, gra

Fava M. ManaPsychiatry

Fava M. Diagn2003;53:6

Fava M, Davidsion. Psych

Foltynie T, LewThe BDNF ability in P

Franchini L, Seresponse a1998;32:2

Gartner A, Stailong-termSci U S A. 2

Gratacs M, Sbrain-deripressant t10112.

Green E, Craddbipolar dis2003;5:46

Greenberg PE,sion in 199

Higgins JP, Th2002;21:1

Huuhka K, Antneurotropwith respoArch Psych

Iosifescu DV, CCardiovascmajor dep

Jeste DV, Harrilogical cha1995;152:

Kang R, Changfactor gendepression

Kato M, Serrcogenetic 128.

Lane HY, Liu weight ga2006;26:1

Lee BH, Kim H,J Affect Dis

Licinio J, Dongtrophic factreatment

Linnarsson S, Neurosci.

Maisonpierre Neurotrop1990;247:

Mantel N, Haestudies of

Masui T, Hashhium respfactor gen2006;16:4

Michelon L, Mtion studyand restroNeurosci L

Monteggia LMBrain-derider differ18797.

Munafo MR, F2004;20:4

Nestler EJ, Bardepression

Nibuya M, Moby chronicrosci. 1995

Nierenberg AAclinical im

Nitta A, Ohmiya M, Sometani A, Itoh M, Nomoto H, Furukawa Y, et al. Brain-derivedneurotrophic factor prevents neuronal cell death induced by corticosterone. JNeurosci Res. 1999;57:22735.

Pare CM, Rees L, Sainsbury MJ. Differentiation of two genetically specictypes of depression by the response to antidepressants. Lancet. 1962;2:

3.a-Rageszcz6Mettreatmhiatr Grata

n-derirespon80.

, Legutocam

Pharmeustadepresotrop;101:eustatment

in an eustabrain-xetine;29:2ski J

ziewicphism;38:1ski J

ziewictonin ;144B

nen Tvations and;23:3

s N. T;62:8

cher J relatfactor14.LI, T

of th

a Y, Cactor rosci.

S, B a poneuro26.

JA, Lewved n7., Am

tment. Eur NnkiewmarkF polyol. 200E, RusessanChengotropptomatr Genglia R,/5 prtal neia M, ciatioase. MJ, Sm

phismessionn HUitical ;15:3

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.y SG, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by aphical test. Br Med J. 1997;315:62934.gement of nonresponse and intolerance: switching strategies. J Clin. 2000;61:102.osis and denition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry.4959.son KG. Denition and epidemiology of treatment-resistant depres-iatr Clin North Am. 1996;19:179200.is SG, Goldberg TE, Blackwell AD, Kolachana BS, Weinberger DR, et al.Val66Met polymorphism has a gender specic inuence on planningarkinsons disease. J Neurol. 2005;252:8338.rretti A, Gasperini M, Smeraldi E. Familial concordance of uvoxamines a tool for differentiating mood disorder pedigrees. J Psychiatr Res.559.ger V. Neurotrophin secretion from hippocampal neurons evoked by-potentiation-inducing electrical stimulation patterns. Proc Natl Acad002;99:638691.oria V, Urretavizcaya M, Gonzlez JR, Crespo JM, Bays M, et al. Aved neurotrophic factor (BDNF) haplotype is associated with antide-reatment outcome in mood disorders. Pharmacogenomics J. 2008;8:

ock N. Brain-derived neurotrophic factor as a potential risk locus fororder: evidence, limitations, and implications. Curr Psychiatry Rep.976.

Stiglin LE, Finkelstein SN, Berndt ER. The economic burden of depres-0. J Clin Psychiatry. 1993;54:40518.

ompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med.53958.tila S, Huuhka M, Leinonen E, Rontu R, Mattila K, et al. Brain-derivedhic factor (BDNF) polymorphisms G196A and C270T are not associatednse to electroconvulsive therapy in major depressive disorder. Euriatry Clin Neurosci. 2007;257:315.lementi-Craven N, Fraguas R, Papakostas GI, Petersen T, Alpert JE, et al.ular risk factors may moderate pharmacological treatment effects inressive disorder. Psychosom Med. 2005;67:7036.s MJ, Krull A, Kuck J, McAdams LA, Heaton R. Clinical and neuropsycho-racteristics of patients with late-onset schizophrenia. Am J Psychiatry.72230.

H, Wong M, Choi M, Park J, Lee H, et al. Brain-derived neurotrophice polymorphisms and mirtazapine responses in Koreans with major. J Psychopharmacol. 2009:19.etti A. Review and meta-analysis of antidepressant pharma-ndings in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2008:

YC, Huang CL, Chang YC, Wu PL, Lu CT, et al. Risperidone-relatedin: genetic and nongenetic predictors. J Clin Psychopharmacol.2834.

Park SH, Kim YK. Decreased plasma BDNF level in depressive patients.ord. 2007;101:23944.

C, Wong ML. Novel sequence variations in the brain-derived neuro-tor gene and association with major depression and antidepressant

response. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:48897.Bjorklund A, Ernfors P. Learning decit in BDNF mutant mice. Eur J1997;9:25817.PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM, et al.hin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF. Science.144651.nszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospectivedisease. J Natl Cancer Inst. 1959;22:71948.imoto R, Kusumi I, Suzuki K, Tanaka T, Nakagawa S, et al. Lit-

onse and Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophice in Japanese patients with bipolar disorder. Psychiatr Genet.950.eira-Lima I, Cordeiro Q, Miguita K, Breen G, Collier D, et al. Associa-

of the INPP1, 5HTT, BDNF, AP-2beta and GSK-3beta GENE variantsspectively scored response to lithium prophylaxis in bipolar disorder.ett. 2006;403:28893., Luikart B, Barrot M, Theobold D, Malkovska I, Nef S, et al.

ved neurotrophic factor conditional knockouts show gen-ences in depressionrelated behaviors. Biol Psychiatry. 2007;61:

lint J. Meta-analysis of genetic association studies. Trends Genet.3944.rot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of. Neuron. 2002;34:1325.rinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain

electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neu-;15:753947.. Predictors of response to antidepressants general principles andplications. Psychiatr Clin North Am. 2003;26:34552.

1340Rajewsk

M, LVal6line Psyc

Real E, braitic 674

Rogoz Zhipprats.

Russo-Nantineur2000

Russo-Ntreavior

Russo-Npal rebo2004

RybakowRodmor2005

RybakowRodsero2007

SaarelaiActidrug2003

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Tsai SJ, neursymchia

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Wilkie Mmordepr

Wittchea cr2005er A, Skibinska M, Szczepankiewicz A, Kapelski P, Dmitrzak-Weglarzynska-Rodziewicz A, et al. Association between polymorphisms of

in the BDNF gene and the response to escitalopram and nortripty-ent in the light of the neurodevelopmental hypothesis of depression.

Pol. 2008;42:91523.cs M, Soria V, Escarams G, Alonso P, Segals C, et al. Aved neurotrophic factor haplotype is associated with therapeu-se in obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2009;66:

ko B. Combined treatment with imipramine and metyrapone inducespal and cortical brain-derived neurotrophic factor gene expression inacol Rep. 2005;57:8404.

dt AA, Beard RC, Huang YM, Cotman CW. Physical activity andsant treatment potentiate the expression of specic brain-derivedhic factor transcripts in the rat hippocampus. Neuroscience.30512.dt AA, Ha T, Ramirez R, Kesslak JP. Physical activity-antidepressant

combination: impact on brain-derived neurotrophic factor and beha-animal model. Behav Brain Res. 2001;120:8795.dt AA, Alejandre H, Garcia C, Ivy AS, Chen MJ. Hippocam-derived neurotrophic factor expression following treatment with, citalopram, and physical exercise. Neuro-psychopharmacology.18999.K, Suwalska A, Skibinska M, Szczepankiewicz A, Leszczynska-z A, Permoda A, et al. Prophylactic lithium response and poly-

of the brain-derived neurotrophic factor gene. Pharmacopsychiatry.6670.K, Suwalska A, Skibinska M, Dmitrzak-Weglarz M, Leszczynska-z A, Hauser J. Response to lithium prophylaxis: interaction betweentransporter and BDNF genes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.:8203.

, Hendolin P, Lucas G, Koponen E, Sairanen M, MacDonald E, et al. of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant

is required for antidepressant-induced behavioral effects. J Neurosci.4957.he economic and social burden of depression. J Clin Psychiatry.11., Jamra RA, Becker T, Ohlraun S, Klopp N, Binder EB, et al. Evidenceionship between genetic variants at the brain-derived neurotrop-

(BDNF) locus and major depression. Biol Psychiatry. 2005;58:

horbeck J. First do no harm: short-term inpatient psychothe-e borderline patient. Hosp Community Psychiatry. 1986;37:6927,

hen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Brain-derived neurotrop-produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J2002;22:325161.aldwin RC, Jackson A, Burns AS. Is subcortical disease associatedor response to antidepressants? Neurological, neuropsychologicalradiological ndings in late-life depression. Psychol Med. 1998;28:

is DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-like effect of brain-eurotrophic factor (BDNF). Pharmacol Biochem Behav. 1997;56:

sterdam J, de Montigny C, Lecrubier Y, Montgomery S, Lipp O, et al. resistant depression: methodological overview and operational cri-europsychopharmacol. 1999;9:8391.

icz A, Rajewska-Rager A, Dmitrzak-Weglarz M, Gattner K, Kapelski P,iewicz-Fass M, et al. Lack of association of 1287A/G NET and Val66Metmorphisms with response to antidepressants. Eur Neuropsychophar-7;17:3756.h AJ. When at rst you dont succeed: sequential strategies for anti-t non-responders. J Clin Psychiatry. 1997;58:239.

CY, Yu YW, Chen TJ, Hong CJ. Association study of a brain-derivedhic-factor genetic polymorphism and major depressive disorders,tology, and antidepressant response. Am J Med Genet B Neuropsy-et. 2003;123B:1922.

Mather PE, Jones BE, Lindsay RM. The neurotrophins BDNF, NT-3 andomote survival and morphological and biochemical differentiation ofurons in vitro. Eur J Neurosci. 1995;7:21322.Bocchio Chiavetto L, Benussi L, Binetti G, Zanetti O, Riva MA, et al.n between the BDNF 196 A/G polymorphism and sporadic Alzheimersol Psychiatry. 2002;7:1367.ith D, Reid IC, Day RK, Matthews K, Wolf CR, et al. A splice site poly-

in the G-protein beta subunit inuences antidepressant efcacy in. Pharmacogenet Genomics. 2007;17:20715., Jacobi F. Size and burden of mental disorders in Europe review and appraisal of 27 studies. Eur Neuropsychopharmacol.5776.

Y.-F. Zou et al / Psiq Biol. 2012;19(4):100109 109

Wu TW, Yang B, Cai SR, Cui CS. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorp-hism (G196A) and paroxetine response in female depressive disorder. ProgObstet Gynecol. 2008;17:5858.

Xu H, Qing H, Lu W, Keegan D, Richardson JS, Chlan-Fourney J. Quetiapine attenua-tes the immobilization stress-induced decrease of brain-derived neurotrophicfactor expression in rat hippocampus. Neurosci Lett. 2002;321:658.

Yoshida K, Higuchi H, Kamata M, Takahashi H, Inoue K, Suzuki T, et al. TheG196A polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene and theantidepressant effect of milnacipran and uvoxamine. J Psychopharmacol.2007;21:6506.

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