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Hepatitis BHepatitis B
Epidemiología delHBV
Distribución geográfica de la infeccióncrónica por HBV
Distribución geográfica de la infeccióncrónica por HBV
Prevalencia de HBsAg
≥8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Baja
Prevalenciainfección crónica
≥ 8% – Alta
2–7% – Media
< 2% – Baja
Edad predominantede infeccion
Infancia temprana
Perinatal e infancia temprana
Adulta
Prevalencia deinfeccion pasada
40– 90%
16– 55%
4– 15%
CDC, 1991
Impacto de la Prevalencia en la infección
Impacto Global de la enfermedadpor HBV
WHO and CDC fact sheets,
Aproximadamente la mitad de la población vive en zonas dealta prevalencia de HBV
Población Mundial6 billones
2 billones con evidencia deInfección HBV
300–400 millones conHBV crónica
25–40% mueren decirrosis or
hepatocarcinoma
Infección Sinptomática
Infección Crónica
Edad a la infeccion
Infe
cció
n cr
ónic
a (%
)
Infe
ccio
n Si
ntom
átic
a (%
)
Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años Niños mayoresy adultos
0
20
40
60
80
100100
80
60
40
20
0
Evolución de la Hepatitis Bdependiendo de la edad de la infección
• Los datos disponibles globales no están actualizados
• Datos actuales sugieren que es una sobresimplificación
• La distribución ha sido modificada por movimientospoblacionales
• La edad de la infección es el factor determinante de laevolución
HBV: Un Problema MayorHBV: Un Problema Mayor
La infección en perspectiva
WHO World Health Report 2002
0
100
200
300
400
500
600
700
Americas Eastern Med. Europe South EastAsia
WesternPacific
Ann
ual i
ncid
ence
(tho
usan
ds)
HIVHCVHBVLiver cancer
Historia Natural delHBV
Transmisión del HBV
La menor edad al momento de la exposición aumenta elriesgo de desarrollar una infección crónica
1 WHO-CSR2 WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov
Transmisibilidad 100 veces superior que el HIV
Vertical Horizontal
Infección madre-hijodurante el primer año de vida
Exposición hogareñaMultiples parejas sexualesDrogadicción EVTransfusiones hemoderivadosAgujas contaminadas
HBV: REPLICACION VIRAL
HBsAgenvelopesPartially
double-stranded DNA
A(n)
InfectiousHBV virion
(-)-DNA
InfectiousHBV virion
mRNAcccDNA
DNA polRT
EncapsidatedpregenomicmRNA
Factores de riesgo de HBVFactores de riesgo de HBV
* Incluye contacto sexual con casos agudos, portadores, y parejas multiples.Fuente: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis
Heterosexual*(41%)
Actividad homosexual (9%)
Contacto hogareño (2%)Trabajadores de la salud (1%)
Otros (1%)Desconocido (31%)
Drogadicciónendovenosa
(15%)
Concentracion del virus de la HBV enfluidos corporales
Concentracion del virus de la HBV enfluidos corporales
Alta Moderada Baja / Nodetectable
sangre semen orinasuero fuido vaginal heces
exudadosde heridas
saliva sudorlágrimas
leche materna
HBV : Evolución
Infección HBV
Hepatitisfulminante
Hepatitiscrónica
Hepatitisaguda
Curación Muerte Cirrosis
HCC
94% 5%1 %
Infección HBV
Clearence viral
Infección aguda por el HVB con recuperaciónInfección aguda por el HVB con recuperaciónCurso serológico típicoCurso serológico típico
Semanas postexposiciónSemanas postexposición
TítuloTítulo
Síntomas
HBeAg anti-HBe
Total anti-HBc
IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Progresión a la infección crónica por el HVBProgresión a la infección crónica por el HVBCurso serológico típicoCurso serológico típico
Semanas post-exposiciónSemanas post-exposición
TítuloTítulo
IgM anti-HBc
Total anti-HBc
HBsAg
Aguda(6 meses)
HBeAg
Crónica(años)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos
1. Evidencias de infección- Positividad de HBs Ag
2. Evidencias de replicación viral- Positividad de HBe Ag (salvaje) o anti HBe (mutante)- Positividad de HBV-DNA
3. Evidencias de exposición al virus- Positividad de IgM-anti HBc (aguda)- Positividad de IgG-anti HBc (crónica)
4. Evidencias de lesion hepatocelular- Bioquímica � Transaminasas- Histológica � PBH
Hepatitis BCriterios diagnósticos
Hepatitis BTipos etiológicos
VHBsalvaje
VHBmutante
DNA-VHB en sueroHBeAgantiHBeRegresión espontánea
++-
posible(10%anual)
+-+
no
Inmunopatogénesis del HBV
Respuesta inmuneHBV - específicaPortador Hepatitis aguda
Clearence viral
Hepatitis crónica
+++-
+
Linfocitos T
HepatitisCrónica Cirrosis Muerte
5%–10%
InsufHepática
30%
23% in 5 a
HCC
Trasplante
Exacerbaciónaguda
6% in 5 a
La cirrosis por HBV es la sexta causa de trasplante hepático
Evolución de la hepatitis crónica HBV
Progresiónhistológica(cirrosis)
HCC
Aumento de ALT
Replicacion viral
Impacto de la replicación viral en laprogresión HBV
Sobrevida Actuarial en cirrosis HBV
1 32 4 50
20
40
60
80
Cirrosis(n = 130)
Cirrosisdescompensada
(n = 21)
14%
55%
Años
0
100
Weissberg JI, et al. Ann Intern Med. 1984;101:613.De Jongh FE, et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.
Sobrevida en cirrosis compensadaHBeAg Positivo vs Negativo
Gastroenterology. 103, 1630
80
100
1 2 3 4 5
HBeAg positivo (n = 43)
HBeAg negativo (n = 34)
97%
72%
0
20
40
60
Años
Sobr
evid
a (%
)
0
Objetivos del Tratamiento del HBV
“Endpoints” potenciales de la hepatitis crónica por HBV
ObjetivosNormalización
ALT
MejoríaHistológica
HBV DNAindetectable
SeroconversionHBeAg
PérdidaHBeAg
ClearancecccDNAClearance
HBsAg
Evitar cirrosis y carcinoma hepatocelular
Mejorar la función hepática:- normalizar transaminasas- disminuir actividad necroinflamatoria
Objetivos del Tratamiento del HBV
ObjetivoDisminuircontagio
Disminuir larecurrencia
Post-TX
End Points of TherapyTwo Distinct Patient Populations
• HBeAg+ (wild-type)– HBeAg response/seroconversion a potential endpoint-?
Is the cirrhotic patient different
• HBeAg-/anti-HBe+/HBV DNA+(precore mutant)– HBeAg seroconversion not an endpoint– High relapse rate and long-term therapy the rule
AASLD HBV TreatmentGuidelines
If compensated, treat; if decompensated,refer for liver transplant
Cirrhosis> 105+/–
Follow≤ 2 x ULN––Treat> 2 x ULN> 105–
If compensated, observe; ifdecompensated,
refer for liver transplantCirrhosis–+/–
Treat> 2 x ULN> 105+
ManagementALTHBV DNA(copies/mL)HBeAg
Follow≤ 2 x ULN> 105+
Lok ASF, MacMahon BJ. Hepatology. 2001;34:1225. Lok ASF, MacMahon BJ. Hepatology. 2004;39:857.
FDA-Approved for Treatment ofChronic Hepatitis B
• Interferon• Lamivudine• Adefovir• Entecavir
ADV(N236T/A181V)[1]
Inci
denc
e of
Res
ista
nce
Cumulative IncidenceHBV Antiviral Resistance
1. Qi, et al. EASL 2004, Abstract 57. 2. Lai, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.3. Tenney DJ, et al. AASLD 2004 Abstract 184.
LAM (M204V/I)[2]
ETV (WT / LAMrefractory)[3]
70%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Year 1 Year 2 Year 3 Year 4
3.9%0% / 6%
LAM
ETV ADV
TIPOS DE INTERFERON
ORIGEN TIPO EFECTO
Linfoblastos
Fibroblastos
Linfocitos T
Alfa
Beta
Gamma
AntiviralInmunomoduladorInmunomoduladorAntiproliferativoAntiproliferativo
InmunomoduladorAntiproliferativo
EFECTO DEL INTERFERON
SOBRE LOS HEPATOCITOS INFECTADOS
INTERFERON
TH THTS
NK
TC
+
++
+ +-
-2-5A sintetasa
CMHclase I
Ags Age
hepatocito
Tratamiento con Interferon
• Dosis de tratamiento
IFN alfa 4,5 a 9 MU trisemanal SC
Hoofnagle (NIH); Perrillo; Kings College London
Cepa mutanteCepa salvaje
6 meses 12 meses
� negativización del ADN-VHB� seroconversión a anti-e� normalización de transaminasas
Respuesta completa: 30-40% de pacientes
Duracióndel tratamiento
� Bajo HBV- DNA
� Elevadas ALT- AST
� Virus salvaje (HBe Ag +)
� Ausencia de cirrosis
�Sexo femenino
Tratamiento de HBV con Interferon:Predictores de Respuesta
Tratamiento de HBV con Interferon:Predictores de Respuesta
Tratamiento con Interferon
Efectos adversos:Generales: Síndrome gripal
FatigaMalestar generalMialgiasNauseasAnorexiaPérdida de peso
Hematológicos: leucopenia, plaquetopenia
Nerosiquiátricos: IrritabilidadDepresiónAlteración de la concentración
Autoinmunitarios: hipo o hipertiroidismoProducción de anticuerpos
Tratamiento con Interferon:Respuesta sostenida
100
80
60
40
20
0
%de
resp
uest
a so
sten
ida
Hbe Ag HBV DNA HBs Ag
* p < 0.05
Wong, Ann Int Med 1993
*33
12
31
178
2
InterferonPlacebo
Tratamiento con Interferon:Durabilidad de respuesta
Duración de respuesta virológica enseroconversión HBeAg
80- 90%(seguimiento de 4 a 8 años)
3TC Lamivudine en Hepatitis B crónica
Análogo nucleótido con actividad selectiva como terminador de cadenaMetabolito intracelular, larga vida ½Absorción oral completa > 80% - vida ½ plasmática: 3-4 hsEliminación renal inalterada en un 72%DOSIS UTIL
- 100 mg/d mejor tasa de respuesta que 25 mg/d en estudios controladosACCION TERAPEUTICA
- supresión del ADN-VHB > 90%- mejoría de necroinflamación y fibrosis > 60%- seroconversión de Hbe Ag a anti-e de 16% en un año
(Lai y col, NEngJMed, 1998)RESISTENCIA
- mutación a nivel del YMDD 24% al año de tratamientoEspecial indicación del 3TC en poblaciones especiales:
- peritrasplante de órgano sólido (hígado, riñon, corazón)- coinfección con HIV-HVB- cirrosis descompensada
HEPATITIS BTratamiento con Lamivudine
100
80
60
40
20
0
%de
resp
uest
a so
sten
ida
LAM52 sem.
IFN + LAM24 sem.
PBO52 sem.
* p < 0.05
Dienstag, NEJM 1999
*
LAMIVUDINE
ALT ELEVADA PERSISTENTE O INTERMITENTEPERDIDA DEL HBe Ag 16-18%
RECAIDA DEL 50%
ALT NORMALSEROCONVERSION MENOR DEL 10%
HBe Ag +
SOLO EL 11 % TIENE RESPUESTA SOSTENIDAAPROXIMADAMENTE 90% RECAIDAS
HBe Ag -
HEPATITIS B CRONICAHBs Ag + > DE 6 MESES
DOSIS Y DURACION
• PACIENTES HIV -: 100 MG/DIA
• PACIENTES HIV +: 300 MG/DIA
• HBe Ag +: 12 MESES
• HBe Ag -: MAS DE 12 MESES
APARICION DE MUTACION YMDD DURANTE ELTRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
24% ( 14 - 34%) durante el primer año de tratamiento
Reconocimiento: reaparición del DNA-HBV y > de TGP
Menor respuesta terapéutica pero:Título de DNA - HBV < 20% del basal
Mejoría del nivel de TGP y de la hístología
Excepción en los pacientes inmunosuprimidos
La seroconversion del HBeAg puede ocurrir
La suspension resulta en un retorno del virus salvaje y enun aumento del nivel de DNA - HBV y de la TGP
LAMIVUDINE
• LOS NO RESPONDEDORES AL IFN SECOMPORTAN IGUAL QUE LOS PACIENTESNAÏVE
• INDICADO EN CIRROSIS DESCOMPENSADA
• A PESAR DE LA RESISTENCIA PUEDE HABERSEROCONVERSION EN UN 25%
DURABILIDAD DE LARESPUESTA
• SEROCONVERSION (HBe Ag)
• 81% LUEGO DE UN PERIODO DE
SEGUIMIENTO DE 21 MESES
Tratamiento de la Hepatitis crónica BTratamiento de la Hepatitis crónica B
INTERFERON O LAMIVUDINE ?INTERFERON O LAMIVUDINE ?
HEPATITIS CRONICA B : INTERFERON O LAMIVUDINE
INTERFERON LAMIVUDINE
Efectos adversos significativos
Duración determinada30% pérdida del HBeAgPérdida del HBsAg (10%)Baja aparición de mutantesMejoría de la historia natural
Sin efectos adversos
Duración?
30% pérdida del HBeAg
Respuesta histológica en la mayoria
Efectivo en refractarios a INF
Con
Aparición de mutantes YMDD
Con
Inyectable/ efectos adversos
Eficacia limitada en ciertos grupos
ProPro
HEPATITIS CRONICA B : TRATAMIENTO COMBINADO
• Lamivudine con Interferon u otras citoquinas
Lamivudine primeroInterferon primeroSimultáneos no se recomiendan, no hay sinergismo
• Inducción con prednisona mas lamivudine
• Lamivudine mas famciclovir
• Lamivudine mas otros análogos nucleósidos
El tratamiento de la hepatitis B crónicaaun presenta aspectos no resueltos:
• Baja respuesta con las terapias existentes.• Interferon: parenteral, efectos adversos, “no
respondedores ?”• Lamivudine: resistencia que limita su eficacia• Se necesitan nuevas drogas para el tratamiento de
pacientes con hepatitis B crónica• Situaciones especiales:
– Pacientes inmunocomprometidos– Pacientes con cirrosis descompensada– Pacientes con valores normales de ALT– Pacientes resistentes a lamivudine– No-respondedores a lamivudine o interferón
� Eficacia de la inhibición de producciónde nuevos virus
� Tasa de eliminación de DNA circularde cierre covalente (cccDNA)
� Eficacia en la inhibición de la infecciónde células no infectadas
� Tasa de eliminación de celulasinfectadas
Desarrollo de Nuevas Drogas: Variables< tiempo para eliminar células infectadas
< desarrollo de resistencia
Celula no infectada
Celula infectadacon HBV
Hepatitis Clínica
HBVproducción
Regeneración
Agentes en Desarrollo para laHepatitis B Crónica
Fase 1L-dT
Fase 1Clevudine (L-FMAU)
Fase 1/2Emtricitabine (FTC)
Fase 2/3Entecavir
Fase 2/3Peg-Interferon
Presentado en FDA/MAA(aprobado 09/2002)
Adefovir dipivoxil
Adefovir dipivoxil (ADV)
• Biodisponible por vía oral (10 mg)
• La prodroga de adefovir es un nucleótidofosforado, análogo del monofosfato de adenosina
• Racionalidad para su uso en HBV:El compuesto intracelular (difosfato de adefovir)actúa como un inhibidor competitivo y terminadorde cadena en la replicación del HBV mediadapor la HBV - DNA polimerasa
Estudio randomizado, controlado con placebo, doble-ciego, de Adefovir en la
Hepatitis B (HBeAg-positivos)
Randomizados
ADV 30 mgn=173
ADV 10 mg*n=172
Placebo0 W48
Placebon=170
Histología
HBeAg+ALT >1.2xULNHBV DNA >106
Marcellin et. al., Hepatology, Octubre 2001
Histología
Cambios de HBV DNAsérico (log10 copias / mL)
-4
-3
-2
-1
0
BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Semanas de estudio
Cam
bios
resp
ecto
al
Bas
al
Placebo (n=)
10 mg (n=) 152157157150156165160164164168170164171148150152153153156156158158162162164167
P<0.001
El grupo ADV 10 mgpresenta unadisminución de ~4log en HBV RNA,medido por PCR.
PLBADV
HBeAgSeroconversión
HBeAgNeg
HBV DNAneg*
48 %
0
10
20
30
6 %
12 %11 %
24 %21 %
0 %
16 %
40
50
ALT Normal
Paci
ente
s (%
)Respuesta Serológica, Virológica
y Bioquímica (5 años)
* por PCR, límite de cuantificación < 400 copias/mLp <0.05 p <0.001 p <0.001 p <0.001
53 %
22 %
Histología
p <0.001
Estudio randomizado, doble-ciego,controlado con placebo, de Adefoviren Hepatitis B (HBeAg-negativos)
*Re-randomizados (2:1) al final de semana 48
Hadziyannis, et al, EASL 2002; Abril 18 - 17:30
Randomizados
0 W96W48 W120
Seguimiento luego del tratamiento:24 semanas
Histología
Placebo
ADV 10 mg, n = 80ADV 10 mg*n = 123 Placebo, n = 40
ADV 10 mg
n = 60Placebon = 62
HBeAg-ALT>1.5xULNHBV DNA >105
Histología Histología
Cambios en suero de HBV DNA(log10 copias / mL)
-5
-4
-3
-2
-1
0
BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Semanas de estudio
Cam
bios
resp
ecto
al B
asal
Placebo (n=)10 mg (n=)
P<0.001
11712212111911912111611712211511612012355605957595856585858576161
El grupo ADVpresenta una caída de4 log10 en los nivelesde HBV DNA luego de1 año de tratamiento
Resúmen: Adefovir vs Placebo en sujetosHBeAg-positivo & HBeAg-negativo
El efecto de ADV en los niveles de HBV DNA en pacientes HBeAg(-) y HBeAg(+) es similar
– Interrupción de la progresión de la enfermedad hepática– Interrupción / reversión de la progresión de la injuria
hepática– Interrupción de la progresión de fibrosis en algunos
pacientes– Reducción de HBV DNA en suero– Normalización de ALT– Aumento de la tasa de seroconversión de HBeAg– No hubo desarrollo de mutantes resistentes a ADV durante
las 48 semanas de tratamiento (tampoco a 136 - PC)– Perfil de seguridad similar al placebo
ADV: Conclusiones• Eficaz en HBV crónica HBeAg(+) y HBeAg(-)
• Eficaz en HBV crónica resistente a LAM(compensada, descompensada, HIV, Tx)
• La eficacia se incrementa con la prolongación deltratamiento
• No se desarrolla resistencia a ADV hasta 136semanas de monoterapia
• Perfil de seguridad de ADV similar al placebo
• Los datos apoyan el uso de ADV como terapia deprimera línea en la hepatitis B crónica
Peg-Interferon alfa-2b (PEG-IFN)• Conjugado covalente de IFN recombinante
con monometoxi polyetilen glicol (PEG)
• El IFN pegylado altera la farmacocinética– Clearance 7 veces menor– Vida media 5 veces mayor– Cmax 10 veces menor– AUC 5 veces mayor
• Racionalidad para el uso en HBV: Mayoreficacia con menores efectos colaterales
PEG-IFN en Hepatitis B• Cooksley, 2002
�Objetivos del estudio:
– Comparar la eficacia y seguridad de PEG-IFNalfa-2a (40KD) 90 mg, 180 mg, or 270 mgadministrado qw con IFN alfa-2a 4.5 MIU 3 vecespor semana durante 24 semanas, en eltratamiento de HBeAg+
– Explorar los factores pronósticos predictivos deuna respuesta favorable al tratamiento con PEG-IFN alfa-2a (40KD)
Diseño de estudio48 semanas
24-semanas deseguimiento
EOF
Semanas del estudio48
194 randomizadosvírgenes al IFN
90µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
180µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
270µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
24 semanasEOT
0 6 12 18 24
4.5 MIU IFN alfa-2a tiw
Indicadores de Respuesta• Respuesta serológica
– Final de seguimiento:�negativización de HBeAg
(<0.280 PEIU/mL, inmunoensayo Abbott AxSYM® )�anti-HBe positivo
– En tratamiento: HBeAg cuantitativo• Respuesta combinada
–Negativización de HBeAg– HBV DNA < 500,000 cps/mL
(COBAS AMPLICOR HBV Monitor™, sensibilidad 200cps/mL)
– Normalización de ALT
HBeAg cuantitativo en tratamiento4.5 MIU IFN alfa-2a4.5 MIU IFN alfa-2a9090 µµgg PEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)180180 µµgg PEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)270270 µµgg PEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)
Semanas de estudio
Red
ucci
ón d
e H
BeA
g
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
4 8 12 16 24Basal 20
Pérdida de HBeAg o Seroconversión al finaldel seguimiento (semana 48)
Tratamiento Neg. HBeAg Seroconversión
IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw (n=51) 25% 25%
PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
90 µg (n=49) 37%* 37%*
180 µg (n=46) 35%* 33%*
270 µg (n=48) 29% 27%
0
5
10
15
20
25
30
Paci
ente
s co
n re
spue
sta
(%)
Respuesta combinada al final deltratamiento*
** negativnegativ. de. de HBeAgHBeAg , HBV DNA < 500,000 cps/, HBV DNA < 500,000 cps/mLmL,, normalizacinormalizacióónn de ALTde ALT
4.5 MIU4.5 MIUIFN alfa-2aIFN alfa-2a
9090 µµgg PEG-IFNPEG-IFNalfa-2a (40KD)alfa-2a (40KD)
180180 µµgg PEG-IFNPEG-IFNalfa-2a (40KD)alfa-2a (40KD)
270270 µµgg PEG-IFNPEG-IFNalfa-2a (40KD)alfa-2a (40KD)
12%
27%* 28%*
19%
n = 51 n = 49 n = 46 n = 48
Reducción media Log10 de HBV DNALo
g 10 H
BV
DN
A (c
opia
s/m
L)
Semanas de estudio
5
6
7
8
9
10
4 8 12 16 20 24
4.5 MIU IFN alfa-2a4.5 MIU IFN alfa-2a9090 µµgg PEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)180180 µµgg PEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)270270 µµgg PEG-IFN alfa-2a (40KD)PEG-IFN alfa-2a (40KD)
Basal
0
10
20
30
40
50
17%
25%*
17%
44%*
Reducción de HBV DNA Negativización deHBeAg
IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
Res
pues
ta*
(%)
Pacientes con baja ALT (≤2 xULN) y elevada carga viral(HBV DNA ≥8 log10 cps/mL) en condiciones basales
n=16n=6n=16n=6
0
10
20
30
40
50
60
38%
24%
56%
36%
0%
20%
5 – <8.5
IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN alfa-2a (40KD) qw
Res
pues
ta (%
)
8.5 – 11 >11
Efecto de los niveles de HBV DNApretratamiento: negativización de HBeAg
n=13 n=27 n=34 n=97 n=3 n=15
Log10 HBV DNA
Peginterferón alfa-2b: Conclusiones
• Promisorio en el tratamiento de pacientes HBeAg+
• Provee una mayor y mas rápida caida de HBeAg y mayorreducción de los niveles de HBV DNA
• Buena tolerancia
• Se asocia a una mayor eficacia que IFN en pacientes conenfermedad “dificil de tratar”:– Menores niveles basales de ALT– Elevados niveles de HBV DNA pre-tratamiento– Presencia de cirrosis / transición a cirrosis
• Estudios en fase 3 deberán validar estos resultados
Entecavir (ETV)• Oral• Análogo de nucleósido de guanosina• Inhibidor potente y selectivo de HBV DNA
polimerasa• Altamente eficaz en la inhibición de la
replicación viral, incluyendo mutantesresistentes a lamivudine
• Racionalidad para su uso en HBV:Alta eficaciaPosibilidad de clearance del cccDNA sindesarrollo de resistencia
0 4 8 12 16 20
Week
-4
-3
-2
-1
0
Mea
n ch
ange
in lo
g H
BV D
NA
0.5 mg ETV
0.01 mg ETV
100 mg LVD
0.1 mg ETV
N=169 0.1 and 0.5 ETV vs. LVD, p=0.0001; 0.5 vs. 0.1 ETV, p=0.018
AI463-005: Fase 2, ETV vs LAM, 24-semanas, enpacientes HBeAg-(-) o (+)
Emitricitabine (FTC)• Oral• Análogo de nucleósido de citosina• derivado 5-fluorinado de lamivudine• Racionalidad para su uso en HBV:
potencia y selectividad esencialmenteidénticas a las de lamivudine
• Nota: puede ser inactivo contra cepasmutantes YMDD resistentes a LAM y suuso puede asociarse con desarrollo decepas de similar resistancia
Clevudine (L-FMAU)• Oral• Análogo de nucleósido de pirimidina• Racionalidad para su uso en HBV: Actúa a
través de su forma trifosfato para inhibir laHBV DNA polimerasa
• Disminución hasta de 3 log en HBV DNA a 1mes de terapia
• Respuesta durable por 5 meses• Posible desarrollo de mutantes YMDD
L-deoxythymidine (L-dT o telbivudine)• Oral• Nucleósido natural en su configuración β-L• Racionalidad para su uso en HBV:
presenta efectos marcados sobre lareplicación de HBV; inactivo vs. HIV ovirus herpes
• Disminución > 4 logs en los niveles deHBV DNA (4 semanas) sin toxicidadmitocondrial
• Posible desarrollo de mutantes YMDD
Nuevos Nucleósidos: Conclusiones
• Entecavir y otros nuevos nucleósidos/tidosson de gran interés para aumentar larespuesta al tratamiento– Evaluar resistencia a largo plazo– Requieren mas estudios para evaluar seguridad y
eficacia– Combinación entre nucleósidos/tidos– Combinación con Peg-IFN o tratamientos
inmunoestimulantes buscando reducir viremia,incrementar la respuesta inmune � clearance
RECOMENDACIONES
• HBe Ag + , DNA + y ALT< X 2 : OBSERVAR
• HBe Ag - , DNA – y ALT < X 2 : NO TRATAR
• HBe Ag +/- , DNA – y CIRROSIS:
DESCOMPENSADA: TRASPLANTE
COMPENSADA: OBSERVAR
VACUNACION HEPATITIS B
UNIVERSAL
riesgo ocupacionalhemodiálisishomosexualesdrogadicción EVhemofiliahepatopatía crónicacontacto cercano portador VHB, ........
... Existen indicaciones aceptadas para la profilaxis del VHB
Profilaxis Hepatitis BPasiva: HBIG (gammaglobulina)Activa: vacuna recombinante
esquema: 3 dosis- rápido:0,1,2 meses- clásico:0,1,6 meses
Tipo de exposición Inmunoprofilaxis- Perinatal - HBIG + Vacuna- Sexual - infeccion aguda - HBIG + Vacuna- Sexual - portador - Vacuna- Conviviente - portador - Vacuna- Conviviente -infección aguda - HBIG + Vacuna- Inadvertida -percutanea mucosa - Vacuna +- HBIG
VIRUS DE LA HEPATITIS DELTA: agente infeccioso único
HDV- RNA: cadena circular simple
•Genoma RNA-HDV
• Antígeno Delta
• Antígeno superficie HBV
Virion con 3 componentes
36 nm
Distribución geográfica de la infección HDVDistribución geográfica de la infección HDV
HDV PrevalenceHighIntermediate
LowVery Low
No Data
Taiwan
Pacific Islands
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VIRUS D
Infección HDVPortador HBV HBV naive
Superinfección agudaHDVHepatitis agudaHepatitis fulminante
HBV crónica
~20%
Coinfección agudaHDV-HBVHepatitis agudaHepatitis fulminante
Recuperación
>95%
Infección crónica HDV-HBV• Hepatitis crónica
• Cirrosis
<5%>70%
DETERMINANTES DE LA EVOLUCION DE LAINFECCION POR HDV
Severidad de la enfermedadGenotipo
Replicación del HBV
CronicidadRespuesta inmune / genética
Estado de la infección HBV
• Exposición Percutánea– drogas EV
• Exposición mucosa– contacto sexual
Hepatitis Virus DeltaModos de transmisionHepatitis Virus Delta
Modos de transmision
HBV - HDV CoinfecciónHBV - HDV CoinfecciónCurso serologico típicoCurso serologico típico
Tiempo post-exposiciónTiempo post-exposición
Títu
loTí
tulo anti-HBs
Síntomas
ALT Elevada
Total anti-HDV
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
HBV - HDV SuperinfecciónHBV - HDV SuperinfecciónCurso serológico típicoCurso serológico típico
Tiempo post-exposiciónTiempo post-exposición
Títu
loTí
tulo
Ictericia
Síntomas
ALTTotal anti-HDV
IgM anti-HDV
HDV RNAHBsAg
BROTES DE SEVERA HEPATITIS DELTA EN SUDAMERICA
Asociación con el genotipo III del HDV
PERUBrotes intermitentes entre personal militar y
en nativos de zonas selváticasCOLOMBIA
Hepatitis de Santa MartaVENEZUELA
Severos brotes entre los Yucpa, 1979ECUADOR
Severos brotes entre los Waorani (1997-8)BRASIL
Fiebre de La brea
TRATAMIENTO HEPATITIS CRONICA DELTA
Requiere la supresion del HBsAg
No hay tratamiento efectivo
Interferon: no suprime el HBsAg, requierealtas dosis, respuesta variable, frecuentesrecaídas
Lamivudine: inhibe la viremia HBV, pero no laexpresion del HBsAg, no afecta la viremiaHDVClevudine: fase II, potente antiviral, inhibe laviremia HBV y HDV, suprime la expresion delHBsAg
Profilaxis de la Hepatitis Delta
Vacunación contra el HBV
No existe vacuna específica
Educación para reducir el riesgo
