Embed Size (px)
Citation preview
Comité de Formación ContinuadaAsociación Española de Biopatología Médica
Nº5
ACTUALIZACIÓN EN PSA. MARCADORESTUMORALES EN CÁNCER DE PRÓSTATA
CURSO 2005 - 2006
Copyright 2001
La A.E.B.M. se reserva todos los derechos . Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida,
transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias,
grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información sin la autorización
por escrito de la A.E.B.M.
I.S.B.N. 84 - 689 - 0023 - 0
Depósito Legal: M-44.072 / 2002
Título: Actualizaciones en el Laboratorio Clínico
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Distribuye: AEBM
Fecha de Distribución: Abril 2006
Imprime: GAYCE, S.A. (C/ Comandante Zorita, 49 - 28020 MADRID)
1
ACTUALIZACIÓN EN PSA. MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PRÓSTATA
M. J. Gaspar Blázquez, J.C. Angulo*,. MC Coca Martín**
Servicio de Análisis Clínicos *Servicio de Urología, Hospital Universitario de Getafe
** Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Alcalá de Henares
El cáncer de próstata (CP) es el más frecuente del aparato genito-urinario
masculino en los países occidentales La mortalidad por esta neoplasia no ha
disminuido en los últimos 30-40 años y se trata de una enfermedad que
permanece asintomática en estadios precoces y que a veces resulta difícil de
diagnosticar. Este diagnóstico diferencial se centra principalmente en la
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB), que afecta a alrededor del 50-60 % de los
varones mayores de 50 años. (1)
La introducción del antígeno prostático especifico (PSA) y de la
ultrasonografia transrectal supuso un gran avance en el diagnóstico del CP. De
hecho resultó posible llegar al diagnóstico de cánceres previamente no
detectados mediante la exploración digito-rectal. El PSA es un marcador
aceptablemente sensible pero poco específico (no es especifico de cáncer, sino de
tejido prostático). El amplio solapamiento de los niveles séricos del PSA que
presentan la mayoría de los pacientes con HBP y PSA imposibilita el diagnóstico
diferencial fiable basándonos solo en dicha determinación. (2,3)
El rango de PSA no es un dato estático para cada paciente, porque varia
según la edad, volumen de la próstata, presencia de inflamación ó daño tisular
prostático, etc. Además, diversos estudios autópsicos revelan que la prevalencia
del cáncer oculto de hallazgo incidental sin repercusión clínica es mucho mayor
que la del cáncer de próstata como enfermedad detectada en la practica médica.
Aproximadamente el 40-50% de los carcinomas localizados pueden presentar
cifras de PSA dentro de los límites normales. (3)
Diversos intentos de aumentar la especificidad de la prueba han sido realizados en
los últimos años. Entre ellos destacan los siguientes: el concepto de velocidad de
PSA (su evolución en el tiempo), el establecimiento de unos rangos esperables de
PSA para los diversos grupos de edad, y la densidad de PSA (PSA sérico en
relación con volumen de tejido prostático) (2- 4)
2
ANTIGENO PROSTATICO ESPECÍFICO
El antígeno prostático específico (PSA) es el marcador más ampliamente
utilizado en la monitorización del cáncer de próstata. El PSA es una glicoproteina
de 34 Kd con actividad serín proteasa y una vida media de 2-3 días; se sintetiza
en las células epiteliales prostáticas desde las que se libera en altas
concentraciones al fluido seminal para intervenir en la licuefacción del coágulo
seminal. Además, se cree que el PSA podría liberar una sustancia “kinin-like” que
tendría un papel bioactivo en la fertilización. Su producción está bajo regulación
hormonal por testosterona y dihidrotestosterona, por lo que cualquier alteración
metabólica a este nivel alterará en un sentido positivo o negativo su producción.
El gen que lo codifica pertenece a la misma familia que el que codifica las
kalicreínas tisulares humanas. En la actualidad se conoce la existencia de 15
miembros de esta familia, todos cuyos genes (denominados HK1 a HK15 )
muestran importantes analogías genómicas y están localizados en el brazo largo
del cromosoma 19: así, el PSA (ó Kalicreina 3, hK3 ) guarda con la Kalicreina
pancreatorenal (hK1) una semejanza del 62 % y con la Kalicreina glandular 2
(hK2) un 80 %. (2-4)
El PSA ha desplazado a la fosfatasa ácida prostática, que era el
marcador tumoral empleado hasta hace pocos años. Aunque se creía sintetizado
exclusivamente por la glándula prostática, recientemente se ha detectado en otros
lugares como los quistes y tumores mamarios, secreciones mamarias tanto en
mujeres lactantes como no lactantes, en líquido amniótico y en lavados
broncoalveolares. Todo ello hace cuestionar la especificidad prostática del PSA así
como su función fisiológica, habiéndose sugerido la posible participación de este
antígeno en el crecimiento celular. Se ha indicado que tiene una elevada
homología con diversas citocinas y factores de crecimiento con los que podría
interactuar. (5,6)
FORMAS MOLECULARES DEL PSA
El descubrimiento de que existen diversas formas moleculares de PSA
representa una oportunidad de mejorar la utilidad clínica de este parámetro de
laboratorio. El PSA se encuentra en el suero en forma libre (PSA-L) o de una
forma predominante formando complejos con inhibidores de proteasas séricas
3
entre las que destaca la alfa-1-antiquimotripsina (ACT) que es la forma
mayoritaria. (7,8)
Existen también fracciones de PSA unidas a otros inhibidores de proteasas
como la alfa-2-macroglobulina (PSA-AMG o PSA-A2M), el inhibidor inter α
tripsina, (PSA-AT), la α 1 antitripsina (PSA-AT), el inhibidor de la proteína C
(PSA-PCI) y el inhibidor de la α 1 proteasa (PSA-API), (2)
Actualmente es posible la determinación de la fracción libre y más recientemente,
la determinación de la fracción unida a la ACT y otras formas minoritarias excepto
el PSA-AMG, lo que se conoce como PSA complex (PSA-C). Además, esta
fracción se encuentra aumentada en pacientes con CP (Figura 1)
Figura 1 Evolución conceptual del PSA (Adaptado de Stephan y cols, 2002)
Se cree que la perdida de la arquitectura celular en el cáncer condiciona que el
PSA intracelular acceda más rápidamente a la circulación general y que por tanto
los inhibidores de proteasas como ACT y AMG se unan más fácilmente al PSA.
Recientemente se ha conocido que el PSA-L circula en tres formas moleculares:
un precursor del PSA-L (pro-PSA) que se asocia con CP, una forma molecular
especial del PSA-L detectada especialmente en la zona transicional de pacientes
con HBP (BPSA) y el PSA inactivo ó intacto (PSA-L-i). (2) (9) (Figura 2)
4
Figura 2 Isoformas del PSA libre (Adaptado de Mikolajczyk y cols, 2002)
El pro-PSA es una proteína de 244 aminoácidos que existe en suero y tejido
prostático como una mezcla de diferentes formas moleculares de la misma
sustancia.
BPSA es una forma de PSA-L asociada específicamente a nódulos de HBP
localizados en la zona transicional.
PSA-L-i es un grupo de formas inactivas de PSA-L denominadas como PSA
intacto detectadas muy recientemente con un nuevo test bioquímico.
FACTORES QUE AFECTAN A LOS NIVELES DE PSA EN SUERO
Las elevaciones iatrogénicas del PSA ocurren y se pueden deber a: manipulación,
instrumentación o incisión de la glándula prostática. Los efectos del tacto rectal
son quizá los más controvertidos.
Muchos estudios han mostrado que un tacto de rutina (no un masaje prostático) no
parece tener efecto significativo en los niveles séricos de PSA, siempre y cuando
el paciente tenga un PSA dentro de los valores normales: no obstante, en los que
el PSA estuviera anormalmente elevado, esta manipulación si puede tener
repercusión y aumentar más este nivel.
Igualmente, la ecografía transrectal sin biopsia e incluso el sondaje uretral o
cistoscopia no alteran significativamente los niveles de PSA, si se realizan de
forma atraumática.
En general, los procedimientos que inciden en la próstata producen elevaciones
rápidas y significativas de PSA, especialmente la biopsia con aguja prostática, que
5
puede producir un aumento de hasta 50 veces el nivel basal de forma inmediata.
Deberán pasar al menos 4 semanas antes de que los valores vuelvan a la
normalidad, e igual sucede con la resección transuretral de próstata.
Algunos procesos fisiológicos pueden alterar los valores básales del PSA: nos
referimos a la eyaculación y a la actividad física.
Calicreina humana 2 (hK2)
El PSA (hK3) y la calicreina humana 2 (hK2) son entre los 15 miembros de la
familia de las calicreinas humanas aquellos que muestran la mayor homología
entre si, con un 78-80% de identidad en el ámbito proteico (aminoácidos) y de
DNA (bases nitrogenadas). Ambos han sido detectados en relativamente poca
cantidad en tejidos no prostáticos y en otros líquidos biológicos. (2)
Tanto sus niveles séricos como sus cocientes (utilizando como denominador PSA-
L) y el % L/T han sido evaluados en el CP, apreciándose mejorías (respecto al
PSA-T) en la discriminación de pacientes con CP o con HBP, especialmente ante
niveles bajos de PSA-T.
Otras calicreinas y marcadores relacionados
Entre las 15 calicreinas humanas, al menos 8 (hK2 a 4, 10 a 13 y hK15) se
expresan en concentraciones relativamente elevadas en el tejido próstatico.
Excepto las hK2 y hK3 no existen datos sobre la utilidad real de éstas en el
manejo de las enfermedades prostáticas (2) .
Además de toda la familia de las K, se han clonado 5 nuevos genes
específicos de la próstata: “prostina”, que posteriormente se ha visto que es
idéntico a la hk15; “prosteina”; “PSGR”, un nuevo miembro de la proteína G unida
a los receptores olfatorios; “Trp-p859” y “PART-1”. Todos estos genes de reciente
clonación, cuyos productos proteicos se localizan en la próstata (de modo similar
al PSA), son los potenciales futuros marcadores para la detección del CP. (4,10).
6
FORMAS MOLECULARES DE PSA EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE
HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA Y CANCER DE PROSTATA
El diagnóstico de CP se ha realizado clásicamente por tacto rectal y biopsia
de lesiones sospechosas palpables, o incluso como hallazgo histológico tras
cirugía por patología prostática benigna. Con la aparición del PSA y la difusión de
la ecografía transrectal como elemento diagnóstico y para la práctica de biopsias
múltiples en pacientes con PSA elevado pero sin lesión palpable, así como con la
puesta en marcha de programas de diagnóstico precoz, se tiene evidencia de que
un mayor número de pacientes se diagnostican hoy en fases iniciales de la
enfermedad (1,3)
Diversos grupos de trabajo, entre los que nos incluimos, han tratado de
responder al interrogante de si tiene valor en nuestro medio la determinación de
las formas moleculares del PSA para ayudar en el diagnóstico diferencial entre
procesos benignos que cursan con elevación de PSA (HPB, prostatitis) y el
carcinoma, y además determinar la utilidad de los respectivos cocientes en el
diagnostico diferencial entre HBP y CP, designar el valor de rendimiento óptimo y
establecer pautas de uso clínico. (11,16)
Para ello hemos elegido pacientes que - en caso de presentar carcinoma - tienen
valores de PSA-T en la zona gris, entre 3 y 10 ng/mL, que es donde existe un
importante solapamiento diagnóstico. Estos casos corresponden con elevada
probabilidad a tumores precoces y son, por tanto, candidatos a tratamiento radical
con intención curativa, ya que tienen alta posibilidad de estar confinados en la
glándula prostática.
Hemos comprobado que existen múltiples formas de aumentar la escasa
especificidad diagnostica del PSA, entre las que se incluyen las formas
moleculares del PSA y la densidad del PSA. El cociente PSA Libre/ PSA Total
(PSA-L/PSA-T) tiene capacidad discriminatoria entre benignidad y malignidad,
encontrándose disminuido en pacientes con CP. Un punto de corte apropiado
ayuda a tomar decisiones clínicas. Además el PSA acomplejado se encuentra
aumentado en pacientes con CP frente a los que tienen HBP. (11,12)
7
La densidad del PSA y la del PSA-C es útil para reducir biopsias
innecesarias, empleando los puntos de corte adecuados. (17,18).
Como era de esperar, el valor de PSA-T no fue en absoluto discriminativo
de patología maligna o benigna. El rango de ambos grupos es prácticamente
equiparable. De forma similar, la fracción libre de PSA no ayuda tampoco en sí
misma para diferenciar entre ambos grupos.
Empleando una única determinación analítica, el PSA-C es útil para reducir
biopsias innecesarias con diferentes puntos de corte según la sensibilidad y
especificidad.
Empleando dos determinaciones, el cociente PSA-L/PSA-T es de gran
utilidad para aumentar la especificidad del PSA y tiene capacidad discriminatoria
entre benignidad y malignidad. Nuestros resultados en cuanto a la utilidad de las
diferentes isoformas del PSA y de la densidad del PSA coinciden con los
obtenidos con otros grupos de trabajo (19,20).
PSA Y ESTADIO TUMORAL
En general existe una buena correlación entre el estadio de la enfermedad
y los resultados de PSA. Algunos estudios indican que la concentración de PSA
junto con el estadio clínico y el grado de Gleason permiten predecir el estadio
patológico del tumor (Nomograma de Partin,recientemente validado por la Clínica
Mayo) (22) Parece existir un subgrupo de tumores con “rápida elevación del PSA”, lo que
implica tiempos de duplicación más cortos y por tanto progresión en el estadiaje
clínico, con riesgo aumentado de diseminación metastásica.
Por otra parte, el valor del PSA y su duplicación no se correlacionan con el
grado tumoral, o más concretamente con el índice de Gleason. Tumores con
Gleason más alto generalmente secretan menos PSA que otros tumores de igual
volumen y estadio pero menor índice Gleason. Esto significa que los tumores con
mayor Gleason, es decir más indiferenciados, muchas veces tienen niveles séricos
más bajos de PSA. Este hecho implica por tanto que el aumento de valores de
PSA a medida que el tumor progresa no siempre es constante, ya que debe
8
tenerse en cuenta que la historia habitual del cáncer de próstata tiende a la
hormonoresistencia y a la desdiferenciación celular.
Solo el 0.7% de los pacientes con PSA inferior a 10 ng/ml presentan
metástasis al diagnóstico. Los tumores clínicamente localizados presentan
habitualmente valores bajos de PSA, lo que implica un escaso volumen tumoral.
En ausencia de metástasis a distancia o de elevado Gleason (tumores que
secretan menos PSA) es poco probable que el tumor sea localmente avanzado y
correspondería con valores séricos inferiores a 20 ng/ml.
Con valores entre 20 y 40 ng/ml se recomienda la práctica de linfadenectomía bien
previa o durante la cirugía radical porque existe riesgo de metástasis ganglionar.
Con valores de PSA superiores a 40 ng/ml el riesgo de enfermedad metastásica
es alto.
PSA Y PROSTATECTOMIA RADICAL
Hasta hace poco se consideraba que el PSA debe ser indetectable tras la
prostatectomia radical y que su detección después de 3-4 semanas tras la cirugía
es indicativa de la existencia de tumor residual.
Actualmente, tras detectar PSA en mujeres que en ocasiones pueden superar el
nivel de 0.1 ng/ml (valor muy superior al que permiten detectar las técnicas
ultrasensibles), no se puede afirmar que la presencia de PSA tras prostatectomia
radical sea sinónimo de tumor residual (5) .
Las técnicas ultrasensibles de las que disponemos tienen ventajas, ya que
permiten detectar más precozmente el riesgo de recidiva o bien asegurar que el
tratamiento es efectivo.
Según algunos autores, un valor de PSA superior a 0.2 ng/ml es indicativo
de tumor residual, y si este es detectable pero inferior a 0.2 ng/ml no descarta la
presencia de tumor residual. Es difícil delimitar pues cual debe ser el punto de
corte para indicar enfermedad residual, debido por una parte a la existencia de
reacciones cruzadas con otras sustancias del grupo de las kalicreinas y por otra a
la existencia de un PSA extraprostático. Por ello, se deben realizar
determinaciones seriadas de PSA valorando la pendiente de ascenso del
9
marcador como indicador de enfermedad residual (técnicas ultrasensibles); esta
pendiente permite además diferenciar la recidiva local o a distancia.
Así, cuando la recidiva es a distancia se observan elevaciones del PSA en el
primer año de seguimiento y un tiempo de duplicación del PSA inferior a 6 meses,
por el contrario, es sugestivo de recidiva local la elevación tárdia del PSA y un
tiempo de duplicación superior a un año tras la elevación inicial.
PSA Y TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA
La radioterapia no elimina totalmente la glándula prostática, por lo que pueden
quedar algunas células tumorales resistentes a la radiación y también una parte de
la glándula no afectada por el tumor.
El nivel más bajo (nadir) no se logra hasta los 17 meses como mediana del tiempo,
es decir aproximadamente al año y medio.
Por consenso reciente acerca de qué debe considerarse como persistencia
tumoral tras radioterapia (lo que los clínicos denominan fallo bioquímico), es el
aumento de PSA en dos ocasiones consecutivas hasta un nivel de más de 1 ng/ml
o una elevación en tres ocasiones consecutivas hasta cualquier nivel.
El nivel de PSA debe ser determinado con intervalos superiores a 6 meses.
PSA Y TRATAMIENTO CON HORMONOTERAPIA
Es el tratamiento utilizado en pacientes con CP diseminado, siendo la dosificación
del PSA la pauta utilizada para valorar la respuesta al tratamiento.
La concentración de PSA se relaciona con la masa tumoral; si el tratamiento es
adecuado se producirá una disminución del PSA, y por el contrario un aumento es
indicativo de progresión de la enfermedad.
CONDUCTA CLÍINICA ACTUAL
En la práctica clínica diaria, al carecer de consenso sobre la aplicación de las
modificaciones del PSA sérico, cada caso se individualiza. Se consideran múltiples
datos a la hora de tomar una decisión de biopsiar o no al paciente o de repetir la
biopsia en caso de que la anterior haya sido negativa: edad, presencia o no de
lesión palpable, volumen prostático, cambios en el tiempo del valor del PSA,
10
presencia o no de áreas sospechosas de neoplasia y de calcificaciones en la
ecografía transrectal, y la presencia o no de tejido inflamatorio previo; las lesiones
palpables y las áreas ecográficamente sospechosas se biopsian, y la presencia de
calcificaciones y de áreas inflamatorias en una biopsia previa son datos que
disminuyen la probabilidad de malignidad. Una densidad de PSA elevada y una
velocidad en aumento alertan de la posible necesidad de biopsiar.
Por otra parte las ultimas recomendaciones de la Sociedad Europea de
Urología (2005) sugieren la realización de biopsia ante un tacto rectal sospechoso
ó valores de PSA-T superiores a 4 ng/ml, aunque el punto de corte adecuado está
todavía por determinar, los valores de PSA-T entre 2.5 – 3 ng/ml se utilizan en
pacientes jóvenes.
NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL CANCER DE PROSTATA
La utilidad del PSA-L/PSA-T para valores de PSA-T inferiores a 4 ng /ml. es
controvertida, mientras algunos grupos no han mostrado ventaja otros han
comprueban que tanto el cociente PSA-L/PSA-T como el PSA-C para PSA-T entre
2-4 ng /ml parecen ser de utilidad, adoptando un punto de corte adecuado,
consiguiendo un aumento de especificidad, evitando así realizar biopsias
innecesarias.(23)
La Kalicreina humana 2 (hK2) guarda un 80% de homología estructural con el PSA
(hK3) y existen varios estudios en los que combinando esta determinación con el
cociente PSA-L/PSA-T se obtiene un aumento de especificidad (24). También
otros autores muestran la posible utilidad de la determinación del PSA unido a la
alfa 2 macroglobulina (25)
Parece que el IGF-1 (factor de crecimiento de la insulina), un mitógeno para las
células epiteliales de próstata se ha identificado como factor predictor de riesgo de
CP, y su determinación junto con el PSA mejoraría a la del PSA solo para predecir
el riesgo de cáncer.(26)
Recientemente se ha conocido que el PSA-L circula en tres posibles formas
moleculares de PSA inactivo: Un pPSA precursor del PSA-L que es una proteína
11
de 244 aa (7 más que el PSA-L) que existe en suero y tejido prostático como una
mezcla de diferentes formas moleculares de la misma sustancia, y que se asocia
al CaP ( 27,28) (Figura 2)
El BPSA es una forma de PSA-L asociada específicamente a nódulos de
HBP localizados en la zona de transición que se asocia a HBP. (29)
EL PSA-i es un grupo de formas inactivas de PSA-L denominadas conjuntamente
como PSA intacto y detectadas recientemente por un nuevo test bioquímico.
El antígeno prostático de membrana (PSMA) se localiza en la membrana
plasmática de las células epiteliales prostáticas benignas y malignas. Se trata de
una proteína de membrana que se ha identificado mediante el Anticuerpo
monoclonal 7E11: por Inmunohistoquímica se ha observado que se expresa
fuertemente por células prostáticas y más intensamente por las cancerosas, Se
expresa en tumores asociados con angiogénesis y no en vasos normales.
Además, parece desempeñar un papel importante en relación con el cáncer en
progresión y con el cáncer hormonorefractario. Sin embargo, todavía no se ha
definido su utilidad ni la correcta indicación diagnóstica o terapéutica. (30)
Otra forma de aumentar la detección de CaP, es empleando modelos de
redes neuronales, el PSA junto con otros nuevos marcadores como la citoquina
inhibidora de macrófagos (MIC),el factor inhibidor de macrófagos (MIF) y la hk11,
además del volumen prostático, permitirían mejorar el rendimiento diagnóstico del
PSA medido de forma aislada.
Resulta también esperanzadora la reciente identificación de nuevos genes
específicos de la próstata: “prostina”, “prosteina”, “PSGR”, “Tr-p859” y “PART-1”.
Sus productos proteicos parecen presentarse como futuros marcadores para la
detección de la neoplasia prostática. (10)
Por otra parte, inhibidores de las cinasas ciclin-dependientes (p27, p53,
pRB, ciclina D, p19 y otros) se están implicando en algunos estudios como
marcadores tisulares en el CP, de forma similar a las descritas previamente en el
cáncer urotelial. (31)
12
Finalmente, la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa
(RT-PCR) y otros métodos moleculares para detectar secuencias de ácidos
nucleicos en células neoplásicas prostáticas, bien en tejido o en células circulantes
están siendo investigados. (32,33).
CONCLUSIONES
• El PSA es el marcador tumoral más utilizado en la monitorización del
Cáncer de próstata.
• Es aceptablemente sensible pero poco específico.
• No es específico de tejido prostático: aunque en menor proporción, se
sintetiza en otros tejidos.
• Derivados del PSA: velocidad, densidad e isoformas para aumentar la
especificidad.
• Formas moleculares del PSA: la forma predominante es la acomplejada y
en menor proporción la libre.
• En varones sanos ó con HPB existe una mayor proporción de PSA-L que
en pacientes con CP.
• En el cáncer de próstata: aumentado el PSA-C y disminuido: % PSA-
L/PSA-T.
• Existen diferentes isoformas del PSA-L: Pro-PSA, BPSA y PSA-i.
• Pro-PSA: forma precoz del PSA maduro, puede ser de utilidad en el
diagnóstico diferencial del CP.
• Nuevas estrategias: PSA-M, Kalicreina humana 2, PSA unido a alfa 2
macroglobulina, pro-PSA, nuevos genes ( prístina, prosteina, etc..)
13
BIBLIOGRAFIA
1 Angulo J, Carballido J. Cáncer de próstata. Medicine 2003; 115: 6159-68.
2 Stephan C, Jung K, Diamandis EP, Rittenhuse HG, Lein M, Loening SA. Prostate
specific antigen, its molecular forms and other kallicrein markers for detection of
prostate cancer. Urology 2002; 59: 2-8.
3 Morote J. Estado actual en la detección precoz del cáncer de próstata mediante
la detección del antÍgeno prostático específico y sus isoformas. En: Alcaraz
A:Nueva fronteras en Urología. Barcelona Doyma SL. 2000.
4 Gil P, Allepuz C, Gil MJ, Borque A, Rioja LA. Marcadores biológicos en cáncer
de próstata. Rev Urol 2002; 3(4): 148-154.
5 Yu H, Diamandis EP. Prostate specific antigen in milk of lactating women. Clin
Chem 1995; 41:54-58.
6 Filella X, Molina R, Ballesta AM. Impaired ex vivo production of TNF alpha by
whole blood cells in the presence of PSA. Int J Biol Markers 1998; 13:172.
7 Lilja H, Christensson A, Dahlen U, Matikainen MT, Nilsson O, Peterson K,
Lovgren T. Prostate specific antigen in human serum occurs predominatly in
complex with alpha -1-antichymotripsin. Clin. Chem. 1991; 37: 1618-1625.
8 Stenman UH, Leinonen J, Alfthan H, Rannikko S, Tuhkanen K, Alfthan O. A
complex between prostate specific antigen and alpha -1- antichymotripsin is the
major form of prostate specific antigen in serum of patients with prostatic cancer:
assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res 1991; 51:
222-226.
9 Mikolajczyk SD, Leonard SM, Partin AW; Rittenhouse HG. Free prostate-specific
antigen in serum is becoming more complex. Urology 2002; (59): 797-802.
14
10 Xu J, Kalos M, Stolk JA; Identification and charecterization of Prostein a novel
prostate- specific protein. Cancer Res 2001; 61: 1563:8.
11 Gaspar, MJ, Arribas I,.Hontoria JM, .Bokobo,P,. Coca MC,. Angulo JC. Utilidad
de la fracción libre del antígeno prostático especifico en el diagnóstico diferencial
entre hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata. Med. Clin. 2000 115:
332-336
12 Gaspar MJ, Angulo J, Arribas I, Coca MC. Clinical utility of total, free and
complexed PSA in the diagnosis of prostate carcinoma and benign prostate
hyperplasia. Clin. Chem 1999; 45 (supl 6): 106.
13 Filella X, Truan D, Alcover J, Quinto L, Molina R, Luque P, et al. Comparison of
several combinations of free, complexed and total PSA in the diagnosis of prostate
cancer in patients with urologic symptoms. Urology 2004; 63 (6): 1100-3.
14 Brawer MK; Cheli CD, Neaman IE, Goldbatt J, Smith C et al. Complexed
prostate specific antigen provides significant enhancement of specificity compared
with total prostate specific antigen for detecting prostate cancer. J Urol 2000; 163:
1476-80.
15 Partin AW, Brawer MK, Bartsch G, Horninger W, Taneja SS, Lepor H et al.
Complexed prostate specific antigen improves specificity for prostate cancer
detection: results of a prospective multicenter clinical trial. J Urol 2003, 170: 1787-
91.
16 España F, Royo M, Martinez M, M.J. Enguidanos, C Vera, Estellés A, Aznar J,
Jimenez-Cruz F, Heeb M. Free and complexed prostate specific antigen in the
differentiation of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: Studies in
serum and plasma samples. J. Urology 1998, 160: 2081-2088.
17 Angulo J, Gaspar MJ, Formas moleculares del antÍgeno prostático específico y
predicción de cáncer en la biopsia: Valores totales y ajustados según el volumen
prostático. Revista de Urología, 2004; 5(1): 14-22.
15
18 Gaspar MJ, Angulo J, Bokobo P, García-Valdecasas S, Gonzalez J, Coca MC.
El valor de las formas moleculares del PSA y de sus cocientes para detectar
cáncer varía en relación con el volumen prostático. XXIII Congreso de la Sociedad
Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Presentación oral. 21
Octubre 2004.
19 Maeda H, Arai Y, Yoshitaka A, Okubo K, Okad a T, Maekawa S. Complexed
prostate –specific antigen and its volume indexes in the detection of prostate
cancer. Urology 1999; 54: 225-228.
20 Naya Y, Fritsche HA, Cheli CD, Stamey TA, Bartsch G, Brawer MK, et al.
Volume index of total, free, and complexed prostate-specific antigen enhace
prediction of extraprostatic disease extension in men with non palpable prostate
cancer. Urology 2003; 62(6): 1058-62.
21 Martínez M España F, Royo M, Estellés A, Aznar J. et al . Factores que
influencian el cociente PSA: Alfa 1 antiquimotripsina/ PSA-Total (C/T) en el
diagnostico del cáncer de próstata en el rango de PSA total entre 4 y 10 ng/ml.
22 Partin AW, Yoo J, Carter HB et al. The use of prostate specific antigen, clinical
stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized
prostate cancer. J Urol 1993; 150: 110-4.
23 Catalona WJ, Partin AW, Finlay JA, Chan DW, Rittenhouse HG, Wolfert RL,
Woodrum DL. Use of percentage of free prostate specific antigen to identify men at
high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/ml and digital rectal
examination is not supspicious for prostate cancer: an alternative model. Urology
1999; 54: 220-224.
24 Partin AW, Catalona WI, Finlay JA. Use of human glandular kalicrein 2 for the
detection of prostate cancer: preliminary analysis. Urology 1999; 54: 839-845.
25 Zhang WM, Finne P, Leinonen J et al .Characterization and immunological
determination of the complex between prostate specific antigen and 2 alpha
macroglobulin. Clin Chem 1998; 44: 2417-79.
16
26 Latif Z, McMillan DC, Wallace AM, Sattar N, Mir K, Jones G et al. The
relationship of circulating insuline-like growth factor 1, its binding protein 3 prostate
specific antigen and C – reactive protein with disease stage in prostate cancer.
BJU Int 2000; 89(4): 396-9.
27 Mikolajczyk SD, Catalona WJ, Evans CL, Linton HJ, Millar LS, Marker KM, et
al. Proenzyme forms of prostate-specific antigen in serum improve the detection of
prostate cancer. Clin Chem 2004; 50(6): 1017-25.
28 Catalona WJ, Bartsch G, Rittenhouse HG, Evans CL, Linton HJ, Amirkhan A, et
al. Serum pro prostate specific antigen improves cancer detection compared to free
and complexed prostate specific antigen 2 to 4. J Urol 2003, 170: 2182-5.
29 Linton HJ, Marks LS; Millar LS, Knott CL, Rittenhouse HG, Mikolajczyk SD.
Benign prostate-specific antigen (BPSA) in serum is increased in benign prostate
disease. Clin Chem 2003; 49(2): 253-259.
30 Chang SS, Gaudin PB, Reuter VE,Heston WDW. Prostate-specific membrane
antigen: Present and future applications. Urology 2000; 55: 622-629.
31 Schwarze SR, Shi Y, Fu VX, Watson PA, Jarrad DF. Role of ciclin-dependent
kinase inhibitors in the growth arrest at senescence in human prostate epithelial
and uroepithelial cells. Oncogene 2001; 13(20):8184-92.
32 Díaz JI, Cazares LH, Corica A, Semmes J. Selective capture of prostatic basal
cells and secretory epithelial proteomic and genomic análisis. Urol Oncol. 2004;
22(4): 329-36.
33 Kaheki Y, Segawa T, Wu XX, Kulkarni P, Dhir R, Getzenberg RH. Down-
regulation of macrophage inhibitory cytokine-1/prostate derived benign prostates
hyperplasia. Prostate 2004; 59(4): 351-6.
CON LA COLABORACIÓN DE:
