Upload
doankhuong
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
5º Congreso Argentino de Nefrología pediátrica Buenos Aires, 21 al 23 de junio de 2012Simposio Trasplante RenalJueves 21 de junio de 2012, 17 a 18.30 hs
Inducción con anticuerpos mono o policlonales: impacto en la sobrevida del injerto
Dr. Carlos J. CobeñasHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica”
La Plata Argentina
Inmunosupresión
Prolongar la sobrevida del injerto y del pacienteMinimizar complicaciones
• Infecciones• Malignidades
Inducción
El objetivo es prevenir el rechazo agudodurante el postrasplante temprano, generando un elevado nivel de inmunosupresión en el momento del trasplante
Inducción
No es un estadío mandatorio de la inmunosupresión
No hay consenso universal acerca del agente óptimo para la inducción
Inducción
si++Atgam
si++Timoglobulina
Policlonales
no-+Daclizumab
no-+Basiliximab
si-+Alemtuzumab
Monoclonales
Depleción linfocitaria
RechazoInducciónTratamiento
Agentes deplecionantes
Globulinas antitimocíticas (inmunización de caballos/conejos con tejido linfoide)
Alemtuzumab
OKT3
Agentes deplecionantes
Generan depleción de linfocitos circulantes
Profundamente inmunodepresores
Riesgo aumentado de complicaciones infecciosas o malignidades
La reconstitución del sistema inmune puede llevar meses
Agentes deplecionantes
Alemtuzumab• Anticuerpo monoclonal antiCD52• Depleción marcada de linfocitos• Neutropenia, plaquetopenia, anemia
OKT3• Anticuerpo monoclonal antiCD3• Dejó de fabricarse
Agentes no deplecionantesBasiliximab
Se fija al receptor de la IL-2 (CD25)Previene la activación y expansión de células T sin causar lisis celularDosis día 0 y 4 post-Tx saturan al receptor CD25 por 5-8 semanasPerfil alto de seguridadAusencia de mayor riesgo de infección CMV o malignidades
Agentes no deplecionantesDaclizumab
Similar modo de acción al BasiliximabSu efectividad es también comparableRégimen de dosis más costosoDejó de fabricarse
Deplecionantes vs no deplecionantesEfectos medibles
Incidencia de rechazo agudoInfecciones (CMV)Riesgo de malignidades
Sobrevida renal a largo plazo
Sobrevida renal a largo plazo
Tipo de donanteMismatchFunción demorada del injertoToxicidad por anticalcineurínicos
Infecciones (CMV)Episodios de rechazo agudo
Sobrevida renal a largo plazo
El uso o no de inducción puede influir en la sobrevida alejada del injerto?
Inducción vs no inducciónEficacia de inducción (anti CD25 o Timoglobulina) vsno inducción175 pacientes (anticalcineurínicos, MMF y esteroides)
• 54 Timoglobulina, 81 antiCD25 y 40 no inducción (95% DC)Rechazo agudo
• Timoglobulina 18% vs no inducción 47 % (p: 0,003)• AntiCD25 26 % vs no inducción 47 % (p: 0,02)• No diferencia entre Timoglobulina y antiCD25 (p: 0,3)
Sobrevida renal a 3 años • AntiCD25 85 % vs no inducción 68 % (p: 0,032)• Timoglobulina similar a antiCD25 (76% vs 85%) y no inducción (76% vs 68%)
Hammond et al. Clin Transplant 2010;24:40-47
Inducción vs no inducción
Los pacientes que no recibieron inducción tuvieron casi el doble de riesgo de tener rechazo agudo
La terapia de inducción redujo el riesgo tanto de rechazo agudo como de pérdida del injerto
Hammond et al. Clin Transplant 2010;24:40-47
Rechazo agudo y sobrevida renal
Efecto de antiCD25 sobre rechazo agudo, sobrevida renal y morbilidad
Tx con donante vivo y cadavérico3344 trasplantes (2000-2006)
• 1874 (56 %) no inducción (698 donante vivo)• 1470 (44 %) antiCD25 (688 donante vivo)
Lim W. Transplant International 2010;23:1207-15
Rechazo agudo y sobrevida renal
Rechazo (< 6 m)• No inducción 35 % vs antiCD25 21 %
Sobrevida del injerto• A 1 año 92 % no inducción vs 94 % antiCD25• A 5 años 82 % para ambos grupos• AntiCD25 asociado con mejor FR a los 5 años pero no al año
Lim W. Transplant International 2010;23:1207-15
Rechazo agudo y sobrevida renal
Infección 72 muertes (2,2 %)• 48 (2,7 %) no inducción• 23 (1,3 %) antiCD25
Malignidad 43 muertes (1,3 %)• 27 (1,5 %) no inducción• 15 (1,1 %) antiCD25
Lim W. Transplant International 2010;23:1207-15
Rechazo agudo y sobrevida renal
La inducción con antiCD25 se asoció con mejores parámetros clínicos como menor nº de rechazos y mejor sobrevida renal sin mayor número de eventos adversos
Lim W. Transplant International 2010;23:1207-15
Inducción y sobrevida renal
La inducción mejora la sobrevida renal?UNOS (United Network for Organ Sharing)Se evaluó eficacia en prevenir pérdida del injerto con agentes deplecionantes(alemtuzumab y timoglobulina) y no deplecionantes (basiliximab y daclizumab)
Cai J, Terasaki P. Transplantation 2010;90:1511-15
Inducción y sobrevida renal
112.902 trasplantes renalesReceptores con inducción tuvieron mejor sobrevida del injerto a 3 meses, 1 año y 5 años que pacientes sin inducciónLa diferencia fue más marcada en donantes cadavéricos
Cai J, Terasaki P. Transplantation 2010;90:1511-15
Inducción y sobrevida renal
Los agentes deplecionantes fueron asociados con mejor sobrevida renal que los no deplecionantes
Cai J, Terasaki P. Transplantation 2010;90:1511-15
Inducción, rechazo y sobrevida renal
Pacientes < 21 años (UNOS/OPTN)Triple esquema2932 pacientes (45 % donante vivo)
• 20 % no inducción• 35 % timoglobulina• 45 % antiCD25 (basiliximab o daclizumab)
Rechazo agudo y sobrevida renal
Sampaio M et al Pediatr Transplantation 2010;14:770-8
Inducción, rechazo y sobrevida renal
No hubo diferencia en rechazo a los 6 meses y al año (con/sin inducción).AntiCD25 se asoció con reducción en la pérdida del injerto al año.No diferencia a 3 años en inducción vsno inducción
Sampaio M et al Pediatr Transplantation 2010;14:770-8
Basiliximab a 2 años192 pacientes < 18 años (15 centros Europa)Donante vivo y cadavéricoTacrolimus-azatioprina-esteroides (TAS) con y sin basiliximab (B)Datos a 2 años en 164 pacientes (85,4 %)
• 80/93 en grupo TAS• 84/99 en TAS+B
Evaluación previa (6 meses): sin reducción en rechazo agudo ni sobrevida renal
Webb N et al. Pediatr Nephrol 2009;24:177-82
Basiliximab a 2 años
Sobrevida renal 94,9% en TAS+B vs 89,6%en TAS (p:0,23)No rechazo en 75,2% en TAS+B vs 68,7% en TAS (p:0,44)FG 66,7 ml/min/1,73 en TAS+B vs 65,8ml/min/1,73 en TAS (p:0,78)No diferencia en infecciones ni malignidades
Webb N et al. Pediatr Nephrol 2009;24:177-82
Basiliximab a 2 años
Falta de evidencia de beneficio adicional con la inducción con Basiliximab
Webb N et al. Pediatr Nephrol 2009;24:177-82
Basiliximab a 10 años
100 pacientes (prospectivo/randomizado)Tx con donante vivoCsA + azatioprina + esteroides con (50) o sin (50) BasiliximabSeguimiento a 10 años
Sheashaa H et al. Exp Clin Transplant 2011;9(4):247-51
Basiliximab a 10 añosRechazo agudo
p: 0,05p: 0,009
37/5031/50Control
28/5018/50BasiliximabA 10 añosAl año
Sheashaa H et al. Exp Clin Transplant 2011;9(4):247-51
Basiliximab a 10 años
p: 0,34p: 0,47
68 %90 %Control
76 %92 %Basiliximab
Sobrevida renal (10 a)
Sobrevida del paciente (10 a)
Sheashaa H et al. Exp Clin Transplant 2011;9(4):247-51
Basiliximab a 10 años
Basiliximab redujo significativamente la incidencia de rechazo agudo sin efectos notorios en la evolución a largo plazo
Sheashaa H et al. Exp Clin Transplant 2011;9(4):247-51
Inducción y CMV254 Tx donante + receptor –Seguimiento 1236 días (r:164-2586)Incidencia acumulativa (casos por 1000 pac-año)
• No inducción 57 casos• Timoglobulina 112 casos• Basiliximab 59 casos
p: 0,02
Luan FL et al. Transplant Infect Dis 2010;12:473-9
Inducción y CMV
El uso de Timoglobulina, pero no de Basiliximab, se asoció con un aumento significativo en la incidencia de infección CMVEl mismatch CMV (D+ R-) y el uso de policlonales son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad CMV
Luan FL et al. Transplant Infect Dis 2010;12:473-9
AntiCD25
Revisión CochraneAntiCD25 vs placebo y timoglobulina306 reportes, 10.520 pacientesIncidencia de rechazo, sobrevida renal, infección CMV y malignidades
Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12
AntiCD25 vs placebo
5854 pacientesReducción 25% de pérdida del injerto a un añoReducción de rechazo agudo
• 69% a 3 meses• 32% a 6 meses• 28% a un año
Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12
AntiCD25 vs placebo
Reducción de • Malignidad 64% a 6 meses• CMV 19% al año
Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12
AntiCD25 vs Timoglobulina
1844 pacientesNo hubo diferencia en:
• Mortalidad• Pérdida del injerto• Rechazo agudo
Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12
AntiCD25 vs Timoglobulina
Reducción 75% de malignidad al año
Reducción 32% CMV al año
Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12
AntiCD25Significativo beneficio en reducción:
• Rechazo agudo• Pérdida del injerto• Enfermedad CMV• Malignidad
Vs Timoglobulina• Reducción CMV• Reducción malignidad• No diferencia en rechazo o pérdida del injerto
Basiliximab y daclizumab son igualmente efectivos
Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12
Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata
Inducción con antiCD25Período 2002-2011Donante cadavérico40 pacientes
• 20 varones• 20 niñas
Edad al trasplante 155,4 m (61-215 m)
Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata
Mismatch 3,55 (r: 2-4)39 daclizumab, 1 basiliximabAnticalcineurínicos
• 32 (80%) Tacrolimus• 8 (20%) Ciclosporina
Micofenolato + esteroidesEdad del donante 23,6 años (13-52)
Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata
Rechazos• 1º año 21 en 16 (40%) pacientes (14 en 11
pacientes -27,5%- con BR) • > 1 año 12 episodios
24 pacientes (60%) sin rechazo al añoCMV 4 niños (10%)
Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata
Seguimiento x: 45,1 meses (r 5-112)
Sobrevida renal 75 %• 15 pacientes (37,5 %) Cl Cr > 80• 13 pacientes (32,5 %) 30-80• 2 pacientes (5 %) 10-30• 10 pacientes (25 %) < 10
Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata
Sobrevida renal a 1 año 87,5%• 19 pacientes (47,5 %) Cl Cr > 80• 16 pacientes (40 %) 30-80• 5 pacientes (12,5 %) < 10
Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata
Sobrevida renal a 3 años 73,3 %• 15 pacientes (37,5 %) Cl Cr > 80• 6 pacientes (15 %) 30-80• 1 paciente (2,5 %) 10-30• 8 pacientes (20 %) < 10
• 10 pacientes (25 %) en curso
Rechazo al año y antiCD25
27,5 %36 %25 %26 %
HNLPSheashaa
Exp Clin Transplant2011;9(4):247-51
Webb
Pediatr Nephrol2009;24:177-82
Hammond
Clin Transplant2010;24:40-47
Sobrevida renal y antiCD25
87,5 %(1a)73,3 %(3a)
76 % (10a)
94 % (2a)
94 %(1a)82 %(5a)
85 % (3ª)
HNLPSheashaa
Exp ClinTransplant2011;9(4):247-51
Webb
Pediatr Nephrol2009;24:177-82
Lim
TransplantInternational2010;23:1207-15
Hammond
Clin Transplant2010;24:40-47
Inducción vs no inducción
No inducción en donante vivo• Mejor compatibilidad• Isquemia mínima• Inicio programado de inmunosupresión• Dosajes (CsA, Tacrolimus)• Menos riesgo inmunológico
Inducción
Inducción en donante cadavérico con antiCD25
• Efectividad en prevención de rechazo• Menor riesgo de infección CMV y
malignidades alejadas• Perfil de seguridad comparable a placebo
Inducción
Agentes deplecionantes (Timoglobulina) en pacientes de alto riesgo
• Retrasplantes• Pacientes hipersensibilizados
Sobrevida renal a largo plazo
El uso o no de inducción puede influir en la sobrevida alejada del injerto?
Sobrevida renal a largo plazo
Sí• Menor número de rechazos agudos
Anti CD25 por:• Eficacia comparable• Perfil elevado de seguridad
Luces por favorDr. Ricardo C. RahmanDr. Oscar R. AmoreoDra. Paula BressoDr. Carlos J. CobeñasDra. Laura LombardiDr. Javier D. RuscassoDra. Ana P. SpizzirriDra. Angela SuárezDr. Javier H. Zalba
Donante vivo sin inducción
10 pacientesSeguimiento 58,4 m (r: 26-134)Sobrevida del injerto
• Ultimo control 90 %• 1 año 100 %• 3 años 60 % (1 fallecido, 2 derivados y 1 en curso)• 5 años 40 % (1 fallecido, 3 derivados y 2 en curso)
Agentes deplecionantesGlobulinas antitimocíticas
72 pacientes seguidos por 12 meses• Timoglobulina (conejo) 48 pacientes• Atgam (caballo) 24 pacientes
Rechazo agudo Timoglobulina 4 % vs Atgam 25 % (p:0,014)Sobrevida renal 12 meses Timoglobulina 98 % vsAtgam 83 % (p:0,02)Leucopenia Timoglobulina 56 % vs Atgam 4 % (p<0,0001)CMV Timoglobulina 12,5% vs Atgam 33,3 % (p:0,025)
Brennan DC et al. Transplantation 1999;67:1386
Agentes deplecionantesGlobulinas antitimocíticas
Seguimiento a 10 añosRechazo agudo Atgam 42 % vs Timoglobulina 11 % (p=0,004)CMV Atgam 33 % vs Timoglobulina 13 % (p=0,056)Sobrevida libre de eventos Timoglobulina 48 % vsAtgam 29 % (p=0,011)La Timoglobulina es la globulina antitimocítica de elección en Tx renal.
Hardinger KL et al. Transplantation 2008;86:947-52
Inducción y CMV
254 Tx donante + receptor –Todos con valganciclovir 3-6 mesesSeguimiento x: 1236 días (r: 164-2586)
• 96 pacientes sin inducción• 114 timoglobulina• 44 basiliximab
Luan FL Transplant Infect Dis 2010;12:473-9
Inducción y CMV
75 casos de CMV (viremia + por PCR)Tiempo x: 208 días (r: 101-2025 días)Ninguno durante la profilaxis
• 49 enfermedad GE (65,3%)• 11 síndrome CMV (14,7%)• 2 neumonitis CMV (2,6%)• 1 nefritis CMV (1,3%)• 1 retinitis CMV (1,3%)• 11 hallazgo (14,7%)
Luan FL Transplant Infect Dis 2010;12:473-9