UNIVERSIDAD CATOLICA DEL MAULE FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE
MEDICINA
ANTIDEPRESIVOS Y ESTABILIZADORES DEL NIMO
Erick Herrera, Mirta Jara, David Lagos, Vanesa Mansilla, Javier
Martin, Andrea Paitrur, Nicols Ramrez, Renato Rodrguez, Yesica
Sagredo, Alexander Vega. Salud Mental y Psiquiatra Talca, Noviembre
29 de 2010
CONTENIDOCONTENIDO.........................................................................................................................2
INTRODUCCION...................................................................................................................
4
ANTIDEPRESIVOS.................................................................................................................4
INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA
(IMAO).........................................................5
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA
(ISRS)........................7 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA
(ISNA)...............................................................................................................................8
ANTIDEPRESIVOS
MISCELANEOS......................................................................................9
Trazodona.........................................................................................................................10
La Trazodona es un frmaco antidepresivo de segunda generacin del
grupo de las fenilpiperacinas de los antagonistas e inhibidores de
la recaptacin de serotonina (AIRS), con efecto ansioltico e
hipntico. Acta fundamentalmente como antagonista del receptor
5-HT2A y ello produce beneficios teraputicos en pacientes con
ansiedad y depresin.
........................................................................................................................10
Los efectos inhibitorios de la Trazodona sobre la recaptacin de la
serotonina y los receptores 5-HT2C son relativamente leves,
aproximadamente 15 veces menor que para el receptor 5-HT2A, y ese
efecto contribuye muy poco sobre sus acciones teraputicas(25). Por
esa razn, la Trazodona no tiene propiedades similares a otros
inhibidores de la recaptacin de la serotonina25 y por lo tanto, no
suele estar asociado con aumento de peso y mayor apetito como en el
caso de otros antagonistas del 5-HT2C incluyendo la mirtazapina
................................................................................................10
Se absorbe bien despus de su administracin oral teniendo un peak
sanguneo aproximadamente a la hora de ser ingerida. La absorcin
suele ser retardada por la comida. La vida media de eliminacin es
bifsica, la primera fase es de 3 a 6 horas y la subsiguiente fase
es de 5 a 9 horas. El metabolismo de la Trazodona es extensa en 3 o
4 metabolitos identificados en el cuerpo humano, algunos de los
cuales pueden contribuir a los efectos adversos del
medicamento.............................................................................10
Bupropion..........................................................................................................................
10 El Bupropion es un frmaco antidepresivo con propiedades
psicoestimulantes. Qumicamente es una fenetilamina, emparentada
estructuralmente tanto con las aminoketonas como con las
anfetaminas. Es un derivado de la droga dietilpropion, un
anorexgeno anfetamnico. Las acciones desinhibitorias o estimulantes
del Bupropion probablemente estn relacionadas a su analoga
estructural con molculas psicoestimulantes potentes como la
metcatinona y la metanfetamina............................10 Es un
inhibidor selectivo de la recaptacin de dopamina y noradrenalina.
Se postula que los efectos clnicos slo parcialmente se deben a la
actividad de la droga, ya que el Bupropion es adems, una pro-droga.
Como producto del metabolismo de la droga 2
madre, se sintetizan en el organismo al menos tres metabolitos
activos, uno de los cuales sera el responsable de buena parte de
los efectos clnicos. La biotransformacin del Bupropion en el hgado
da como producto al compuesto hidroxibupropion, un inhibidor de
recaptacin de DA y NA equipotente. La vida media de la droga madre
y de los metabolitos activos es de 20 a 37
horas...........................................................................10
Est indicado para el tratamiento de la depresin (su efectividad ms
all de las 8 semanas no ha sido evaluada en ensayos controlados),
para la deshabituacin tabquica (6-7 semanas) y como frmaco de
segunda lnea en el trastorno por dficit de atencin con
hiperactividad.
...........................................................................................................
11 Por su propiedad activante (estimulacin del sistema
dopaminrgico), puede producir agitacin e insomnio. Otras reacciones
adversas comunes son: sequedad de boca, cefaleas, temblor,
inhibicin del apetito, nerviosismo, euforia, mialgias,
palpitaciones, reduccin de
peso.............................................................................................................
11
Nefazodona.......................................................................................................................11
La nefazodona es estructuralmente similar a la Trazodona, pero
ocasiona menos sedacin e hipotensin ortosttica. Es igual de eficaz
que otros antidepresivos, pero carece de la cardiotoxicidad que
presentan la mayor parte de los antidepresivos tricclicos. Adems,
el insomnio y la inhibicin del sueo REM, frecuentes en el caso de
los inhibidores de la recaptacin de serotonina, no son frecuentes
con la nefazodona.....................................11 Los
efectos farmacolgicos de la nefazodona se deben a su antagonismo de
la serotonina en los receptores de tipo 2 (5-HT2) post-sinpticos y,
en menor grado, a su inhibicin presinptica de la recaptacin de
serotonina (igual que la fluoxetina). Ambos mecanismos incrementan
la cantidad de serotonina disponible para interaccionar con los
receptores 5HT. Adicionalmente, la nefazodona antagoniza los
receptores a1-adrenrgicos, lo que produce sedacin, relajacin
muscular, hipotensin, taquicardia refleja y algunos cambios poco
importantes del ECG. La nefazodona no muestra una afinidad
significativa hacia los receptores benzodiazepnicos, colinrgicos,
dopaminrgicos, histamnicos, a2adrenergicos o b-adrenrgicos. Al
igual que ocurre con otros antidepresivos, el efecto farmacolgico
de la nefazodona puede tardar varias semanas en
instaurarse.................11 Despus de su administracin oral, la
nefazodona es rpida y completamente absorbida. Sin embargo, su
biodisponibilidad es tan slo del 20% ya que experimenta una intensa
metabolizacin heptica de primer paso. Los alimentos retrasan su
absorcin y disminuyen an ms su biodisponibilidad. Las
concentraciones plasmticas mximas se producen al cabo de unas
horas. La nefazodona se distribuye en la mayor parte de los
tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. Este frmaco se une
a las protenas del plasma en un 99% y se metaboliza por
N-desalquilacin e hidroxilacin aromtica y aliftica a travs de la
isoenzima heptica 3A4 del citocromo P450. La hidroxinefazodona
tiene el mismo perfil farmacolgico que la nefazodona, mientras que
otros metabolitos son menos activos o carecen de actividad. La
vida-media plasmtica de la nefazodona es de 2-4 horas mientras que
su metabolito hidroxilado tiene una vida-media de 1.5 a 4
horas.................................................................................................................................
11 ESTUDIOS DE ASOCIACION ANTIDEPRESIVOS-TASA DE
MORTALIDAD...........................11 ESTABILIZADORES DEL
NIMO..........................................................................................12
3
SALES DE
LITIO...............................................................................................................13
- Hiptesis de la deplecin de inositolxxxii. El litio puede bloquear
el ciclo fosfatidilinositoles al inhibir esta monofosfatasa a
concentraciones 0,5-1 mM que esta dentro del intervalo teraputico
y, adems, la inhibicin es mayor con concentraciones crecientes del
sustrato. Esta propiedad confiere selectividad para la accin de
litio en funcin de la intensidad del estimulo sobre el receptor
asociado, que dar lugar a mayor o menor produccin de
inositolfosfatos. As neuronas sometidas a un alto nivel de
estimulacin sern muy sensibles a la accin del litio.. 13 ACIDO
VALPROICO.........................................................................................................14
CARBAMAZEPINA............................................................................................................15
OXCARBAZEPINA............................................................................................................16
GABAPENTINA................................................................................................................17
COMENTARIO
FINAL...........................................................................................................19
BIBLIOGRAFA....................................................................................................................19
de accin se dar gran importancia a los efectos adversos que puede
originar su consumo, los que, como Futuros mdicos, debemos conocer
y tener siempre presentes.
INTRODUCCION
En el ltimo tiempo se ha observado un gran aumento en el
diagnostico de las patologas psiquitricas a nivel mundial, y dentro
de ests, encontramos los trastornos depresivos y los trastornos
maniacos. Es este incremento lo que ha llevado a la ciencia mdica a
la bsqueda continua de tratamientos, cada vez mejores y ms
especficos con el fin ltimo de poder controlar los sntomas y las
crisis de cada trastorno. A pesar de los grandes avances
moleculares y del gran conocimiento a nivel celular que se ha
logrado obtener en los ltimos aos, todava falta mucho por descubrir
en el rea de la psiquiatra. Sin embargo, debido a estos avances, se
han podido conocer algunas de las bases farmacolgicas de las
enfermedades, lo que ha hecho que el camino hacia el control de las
patologas sea relativamente ms expedito que antao. En este trabajo
se revisaran dos de las grandes familias que se utilizan en el
tratamiento de los trastornos depresivos y maniaco, las cuales son:
Los antidepresivos y los estabilizadores del nimo. Junto con
revisar sus mecanismos 4
ANTIDEPRESIVOS
La utilidad antidepresiva de algunos frmacos comenz a observarse
a mediados del siglo XX. En 1953 se describi la accin antidepresiva
de un frmaco inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) utilizado en
el tratamiento de la tuberculosis, la iproniazida, y en 1957 Khun
public un estudio que probaba la eficacia de la imipramina en
depresiones endgenas. Posteriormente se desarrollaron los
antidepresivos tetracclicos y en los aos 80 los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). En la dcada de
los 90 han aparecido nuevos frmacos antidepresivos como la
venlafaxina que es un inhibidor de la recaptacin de serotonina y
noradrenalina (IRSN), la mirtazapina (antagonista a2) y la
reboxetina (inhibidor de la recaptacin de noradrenalina). Las
indicaciones de estos frmacos se han extendido a las crisis de
angustia, el trastorno obsesivo compulsivo, la fobia social y la
bulimia. El trmino antidepresivos, que incluye un
grupo heterogneo de sustancias desde el punto de vista
farmacolgico, se ha mantenido para denominar a todo el grupo de
frmacos cuyo empleo inicial fue el tratamiento de las depresiones,
a pesar de no incluir la amplia gama de indicaciones actuales.i Los
antidepresivos se clasifican segn su estructura y mecanismo de
accin en: - Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) -
Antidepresivos tricclicos Inhibidores selectivos de la recapturacin
de serotonina - Inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina y noradrenalina (ISNA). - Miscelneos (mirtazapina,
bupropion, trazodona y nefazodona).
INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA (IMAO)Las Monoamino oxidasas
(MAO) son enzimas involucradas en la degradacin (oxidacin) de
neurotransmisores (monoaminas), existen 2 sub-tipos, MAO-A que
desamina preferentemente noradrenalina y serotonina y MAO-B, que
tiene un espectro ms amplio, la dopamina es desaminada igualmente
por ambos tipos. Los primeros antidepresivos que existieron fueron
los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)ii, y su
descubrimiento fue accidental, ya que en el ao 1957 Loomer observ
un efecto antidepresivo en un frmaco originalmente antituberculoso,
la iproniacidai. Dado que las MAO son enzimas que degradan
neurotransmisores, la inhibicin de estas aumentar la cantidad de
aminas en el espacio sinptico ii, los primeros IMAO disponibles
eran irreversibles y no selectivos, irreversibles porque para que
la MAO recuperara su funcin esta deba sintetizarse de novo, y no
selectivos dado que no discriminaban entre la MAO-A y la MAO-B, al
actuar sobre la MAO-B interfieren con otros procesos metablicos
generando as los efectos 5
adversos caractersticos de estos frmacosii. Entre los efectos
adversos destacan la hipotensin postural, el aumento de peso, la
disfuncin sexual y el insomnio. Durante el tratamiento con IMAO y
durante las dos semanas siguientes a la interrupcin del mismo debe
evitarse la ingesta de alimentos ricos en tiramina (amina con
funcin vasoactiva), ya que pueden inducir (al no poder ser
eliminados) crisis adrenrgicas con hipertensin, hiperpirexia,
taquicardia, diaforesis, temblor y arritmias cardacaiii. Esta amina
se encuentra en quesos, lcteos, vinos, carnes, etc. En la bsqueda
de IMAO que no tuvieran los efectos adversos de los IMAO clsicos,
sobre todo las temidas crisis hipertensivas por ingestin de
alimentos ricos en tiramina, se ha logrado en los ltimos aos
sintetizar molculas activas que obvian estos inconvenientes. Son
los llamados RIMA (inhibidores reversibles y selectivos de la
MAO-A), cuya accin enzimtica es reversible, por lo que no hay que
esperar 2-3 semanas para pasar a otro antidepresivo, y selectiva
sobre la MAO-A, por lo que no hay riesgo de interacciones dietticas
o farmacolgicas. Entre los representantes de este grupo destaca la
moclobemida. En general tiene una toxicidad muy reducida y es bien
tolerado. Es posible asociarlo a tricclicos (clomipramina) y a
otros IMAO (fenelzina)iii. La dosis inicial de moclobemida es de
150 mg por da, alcanzando una dosis diaria de 300 a 600 mg por
daError: Reference source not found. Su estructura molecular se
parece a la de las molculas activadoras como las anfetaminas, por
lo que se est utilizando tambin en el tratamiento de dficit
atencional en nios y el residual en adultosii, se le ha adjudicado
tambin cierta eficacia en tratamiento de la distimia y la fobia
socialii. En relacin al embarazo, se aconseja no utilizar IMAO por
varias razones. En primer lugar han demostrado ser teratgenos en
animales, y la informacin sobre sus posibles efectos
durante el embarazo humano es extremadamente limitada. Adems,
los IMAO pueden originar una reaccin hipertensiva que desemboque en
alteraciones vasculares graves, tanto para la madre como para el
feto. La moclobemida posee mucho menor riesgo de originar crisis
hipertensivas que los IMAO convencionales, sin embargo no existe
informacin de su utilizacin durante la gestacin, por lo que
habitualmente se contraindica en iv embarazadas . Sndrome
serotoninrgico: El sndrome serotoninrgico es un conjunto de sntomas
causado por un exceso de serotonina en el espacio sinptico, dado
que los IMAO interfieren con su degradacin, bien pueden generar
este sndromev. La triada que permite su sospecha consta de
alteraciones estado mental, hiperactividad autonmica y
anormalidades neuromusculares. Puede presentarse desde su forma
leve, con taquicardia, midriasis, diaforesis, temblor intermitente
o mioclonas e hiperreflexia, hasta su forma ms severa, con
hipertensin severa y taquicardia, shock, delirio agitado, rigidez
muscular e hipertona, temperatura > 41, acidosis metablica, CK
elevada, falla renal, CID vi. Su tratamiento se basa en eliminar
inmediatamente el (o los) frmacos responsables, controlar la
agitacin y la hipertermia, monitorizar el soporte vital y utilizar
frmacos antagonistas serotoninrgicos, principalmente la
ciproheptadina y la clorpromacinav.
utilizar, es necesario saber que todos ellos corresponden a un
grupo heterogneo de frmacos que tienen como finalidad, actuar sobre
el SNC potenciando la neurotransmisin monoaminrgica, en especial la
noradrenrgica y la serotoninrgicavii. Para cumplir dicha funcin,
los ATC bloquean la recaptacin de los neurotransmisores
(norepinefrina, serotonina, y en menor medida, dopamina) del
espacio sinptico por la neurona presinptica. Adems, los agentes
tricclicos bloquean receptores colinrgicos muscarnicos, receptores
histamnicos H1 y receptores alfa1 adrenrgicos. Dichos mecanismos
han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los
agentes tricclicos. Los mecanismos de accin de los ATC se
clasifican en dos tipos: acciones precoces o tempranas (se
desarrollan rpidamente luego del uso de estos AD), y acciones a
mediano y largo plazo. Dentro de las acciones tempranas tenemos:
bloqueo de la captacin neuronal de aminas, aumento del
neurotransmisor a nivel de la biofase, disminucin del recambio del
neurotransmisor y disminucin de la frecuencia de descarga neuronal.
Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo se destaca:
regulacin cuesta abajo (down regulation) de los adrenorreceptores
beta, subsensibilidad al estmulo beta del sistema de formacin AMPc,
cambios en los adrenorreceptores alfa y cambios en los receptores
serotoninrgicosviii,ix,x,xi,xii,xiii,xiv. Todos los antidepresivos,
incluido los ATC tiene una accin inmediata, ya que los cambios en
la neurotransmisin se registran en pocas horas, sin embargo, su
accin antidepresiva no aparece inmediatamente, necesitando de 4 a 6
semanas para alcanzar su mximo efecto. La causa de esta latencia de
efecto antidepresivo no se conoce, pero se correlaciona con una
reduccin del nmero y de la sensibilidad de los receptores beta
adrenrgicos postsinpticos, la cual es compartida por 6
ANTIDEPRESIVOS (ATC)
TRICCLICOS
Los antidepresivos tricclicos (ATC) son drogas emparentadas
qumicamente con los antipsicticos de estructura tricclica, como las
fenotiazinas y los tioxantenosvi. A su vez, los ATC constituyen un
tipo en particular dentro de la amplia gama de antidepresivos (AD)
disponibles en nuestro pas, sin embargo, sea cual sea el
antidepresivo a
las diferentes estrategias antidepresivas. Es necesario tener en
consideracin, que los ATC son metabolizados en el hgado, por ende,
cualquier droga que inhiba o induzca al sistema microsomal heptico
puede alterar significativamente los niveles plasmticos y la
efectividad de los agentes tricclicos vi,vii. En los ltimos aos, ha
habido una tendencia al abandono del uso de los ATC en el
tratamiento de la depresin mayor, la cual podra explicarse por la
menor cantidad de efectos colaterales que tienen otros AD. No
obstante, algunos estudios han revelado una mayor eficacia de los
ATC en el tratamiento de las depresiones severas. Los ATC
corresponden a inhibidores de la recaptacin no selectivos, dentro
de los cuales tenemos al grupo de las aminas terciarias
(imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina y la
doxepina) y aminas secundarias (desipramina, nortriptilina y
protriptilina). Por un lado, las aminas secundarias poseen una
actividad esencialmente noradrenrgica y tienden a tener un perfil
de efectos secundarios ms leves. Y por el otro, las aminas
terciarias tienden a compartir la actividad noradrenrgica con una
actividad serotoninrgica, pero a su vez presentan mayor frecuencia
de efectos colaterales viii,ix . Producto de los efectos
colaterales que tienen los ATC, el mdico se ve en la obligatoriedad
de considerar los factores cardiovasculares y ortostticos que
implica dicho tratamiento. Por ejemplo, la presencia de un bloqueo
de rama desaconseja el uso de ATC, de ah la necesidad de contar en
un paciente con patologa cardiovascular o mayor de 40 aos con una
adecuada evaluacin cardiovascular y un ECG. Asimismo, los pacientes
de edad, los pacientes muy sensibles a los efectos colaterales o
las personas con antecedentes de ansiedad requieren iniciar un
tratamiento con dosis bajas, la cual puede ser aumentada en la
segunda semana. Luego de tres semanas 7
consecutivas bajo un tratamiento con dosis ptima y sin
respuesta, podemos hablar de resistencia al tratamiento, de ser as,
es necesario asegurar la adecuada ingesta de los frmacos, confirmar
el diagnstico y plantear un eventual cambio a otro agente
antidepresivo. Los efecto adversos de los ATC son a nivel:
anticolinrgico (sequedad bucal, constipacin, retencin urinaria,
visin borrosa y taquicardia), cardiovascular (hipotensin ortosttica
y retrasos en la conduccin), aumento de peso, efectos neurolgicos
(temblor, induccin de crisis convulsivas y discretos retardos en
las funciones cognitivas), sedacin y gatillamiento bipolar. Se debe
tener especial cuidado en los casos de sobredosis, donde sus
mayores efectos adversos son: efectos psiquitricos, hipotensin,
arritmias cardacas y convulsiones. En mltiples oportunidades, las
sobredosis estn acompaadas con alcohol y otros tipos de frmacos
viii,ix,x,xi,xii,xiii,xiv . Los ATC continan siendo usados en los
casos de depresiones severas, depresiones con ansiedad y
depresiones resistentes a los agentes serotoninrgicos. A su vez,
corresponde al grupo de frmacos que ms se asocia con muertes
debidas a intoxicacin por drogas. Se trata de medicamentos de muy
bajo costo y de alta disponibilidad en el mercado farmacutico,
utilizados en mltiples patologas de la esfera psiquitrica, dolores
crnicos, neuropatas, enuresis nocturna y como profilctico de la
migraa xiv,xv .
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (ISRS)Los
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) son
antidepresivos que se incluyen dentro del grupo de los inhibidores
de la recaptacin de serotonina (IRS). Dentro
de stos podemos considerar a la fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina y citalopram. Son frmacos utilizados como
primera lnea en el tratamiento de la depresin y de algunos
trastornos de ansiedad. Mecanismo de accin. La inhibicin de la
recaptura de serotonina aumenta los niveles de este neurotransmisor
en el espacio sinptico, mediante los receptores presinpticos 5HT1A,
5HT2C y 5HT3C. Tambin desensibilizan los receptores 5HT1A,
reduciendo los sntomas depresivos como un efecto tardo. Se ha
observado que en pacientes depresivos los niveles de serotonina a
nivel sinptico estaran disminuidos, por lo que un aumento de este
neurotransmisor induce mejora de los sntomas xvi. En cuanto a
farmacocintica, se administran por va oral con buena absorcin a
nivel gastrointestinal. La fluoxetina presenta una mayor vida media
que otros ISRS (con importancia clnica). Se metabolizan en el hgado
y se excretan por va renal preferentemente, adems de las
deposiciones y en la leche materna. En el caso de la fluoxetina, su
excrecin renal es alrededor del 60% xvii. Efectos secundarios. Los
efectos secundarios ms frecuentes son gastrointestinales,
disminucin de la respuesta sexual y en la densidad sea. Efectos ms
graves son el sndrome serotoninrgico (intranquilidad, agitacin,
confusin hasta coma; mioclonas y rigidez muscular), SIADH y
hemorragia digestiva. En este ltimo caso, es importante considerar
el uso concomitante de aspirina y otros antiinflamatorios, ya que
el riesgo de sufrir hemorragia digestiva puede aumentar hasta ms de
10 veces una persona normalxx. La retirada del frmaco de forma
brusca induce el sndrome de retirada o discontinuidad, que depende
del tipo de frmaco administrado (por su vida media), consistente en
cuadros de irritabilidad, ansiedad, agitacin, fatiga, y mialgias.
8
En general este sndrome aparece 1 a 2 das despus de la suspensin
brusca de los IRSR y puede durar hasta 14 das; su diagnstico
diferencial ms importante es la recada en el cuadro depresivo xxi.
Debe tenerse especial cuidado con el uso de estos medicamentos en
embarazadas, ya que se excretan por la leche materna. Espectro de
pacientes. Estos frmacos son, hoy en da, los que se usan de primera
lnea en el tratamiento de una depresin. Adems se incluyen dentro
del tratamiento farmacolgico de los trastornos
obsesivos-compulsivos, bulimia nerviosa, trastornos de pnico y
trastorno por estrs post-traumtico, entre otros. Riesgo de
suicidio. En general todo paciente depresivo tiene un riesgo
elevado de suicidarse de aqul que no tiene depresin. Diversos
trabajos han puesto en controversia que el uso de estos
medicamentos inducira una mayor tasa de suicidios en pacientes
depresivos. Se recomienda, en el uso de estos medicamentos,
comenzar con las dosis ms bajas, controlar semanalmente a estos
pacientes, facilitar contacto con el paciente en caso de dudas,
prohibir el consumo de drogas y alcohol y apoyarse en
psicoterapia.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y
NORADRENALINA (ISNA)Los inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina y noradrenalina (ISNA) son una clase de antidepresivos
utilizados en el tratamiento de la depresin y otros trastornos del
estado de nimo. Algunas veces tambin son usados para tratar
trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por dficit de atencin
con hiperactividad (TDAH) y las neuralgias crnicas.
Dentro de considerar a Desvenlafaxine, Duloxetina.i
stos podemos la: Venlafaxina, Milnacipran y
frmaco es similar a la de los ISRS (3 a 5 das).xviii Efectos
adversos: Los efectos secundarios ms frecuentes son nuseas, cefalea
e insomnio. Aunque se ha informado adems: diarrea, erupciones
cutneas, anorexia, ansiedad, nerviosismo, confusin mental, sequedad
de boca y astenia, incremento de la presin arterial diastlica (al
parece ser dosisdependiente.). En general la tolerancia clnica del
frmaco es buena y la incidencia de estos efectos secundarios es
baja (3%). Precauciones y advertencias En sujetos con insuficiencia
renal se recomienda reducir la dosis diaria. La suspensin del
tratamiento ser lenta y gradual, debe evitarse la supresin brusca.
Se ha reportado un agravamiento de la depresin, ideacin suicida y
potencialidad de suicidio en pacientes de cualquier edad que se
encuentran bajo tratamiento con medicacin antidepresiva tal como
con otros antidepresivos. Interacciones Por su reducida fraccin
ligada a protenas y su mnima interaccin con el sistema citocromo
P450 poseen una muy leve propensin a generar interacciones
medicamentosas.
Mecanismo de accin: Es un potente y activo inhibidor de la
recaptacin de aminas en la neurona presinptica y, a diferencia de
los ISRS, adems de inhibir la recaptacin de serotonina acta sobre
la de noradrenalina y dopamina; no obstante, no ejerce esta accin
sobre los receptores muscarnicos, histaminrgicos o alfaadrenrgicos.
Debido a ello no se generaran efectos significativos en el nivel
autonmico, ni anticolinrgicos, hipnosedantes o cardiovasculares,
como s ocurre con los antidepresivos tricclicos clsicos.
Farmacocintica y Farmacodinamia: Se absorbe sin inconvenientes en
el tracto digestivo (92%) en las dosis habituales, La vida media
plasmtica tras administracin aguda es de 3-7 horas; sufren una
activa y amplia biotransformacin heptica. Se estima que
aproximadamente 87% de la dosis administrada por va oral se excreta
en la orina de los pacientes en las primeras 48 horas, de los
cuales 5% corresponden a droga no metabolizada, 26% al metabolito
activo (ODV) y 27% a otros metabolitos inactivos; esto hace de la
excrecin renal la va principal de eliminacin. El proceso de
absorcin gastrointestinal no es afectado por la presencia de
alimentos. La fraccin que se une a las protenas plasmticas es de
27%. El perfil farmacocintico de los ISNA administrados cada 8 a 12
horas, no se altera por la edad y el sexo de los sujetos en
tratamiento. En sujetos con falla renal la vida media de eliminacin
se prolonga aproximadamente 50% y el clearance de creatinina en un
24%; en tanto que en nefrpatas crnicos en proceso de dilisis la
vida media se prolong alrededor del 180%. La vida media plasmtica
del 9
ANTIDEPRESIVOS MISCELANEOSMirtazapina Es una piperazano azepina
tetracclico con estructura distinta de otros antidepresivos.
Aumenta la actividad central noradrenrgica y serotoninrgica
mediante el bloqueo de los receptores alfa 2 y antagonizando
selectivamente los receptores 5HT2 y 5HT3 por lo que se clasifica
como un antidepresivo noradrenrgico y serotoninrgico especfico y se
refiere como NaSSA xix.
La Mirtazapina se absorbe bien sin tener en cuenta la ingesta de
alimentos. Muestra una cintica lineal en todo su rango de dosis
habitual y alcanza la concentracin plasmtica mxima aproximadamente
dos horas despus de una dosis oral. La vida media de eliminacin es
de 20 a 40 horas, por lo que se alcanza un estado de equilibrio en
aproximadamente cinco das. Es metabolizada a nivel heptico a travs
de la va del citocromo P450 citocromo oxidasa. Es excretado por la
orinaxix. Varios estudios han demostrado la efectividad de la
Mirtazapina, siendo claramente superior al placebo, amitriptilina
en el tratamiento de depresin mayor xx, y al menos tan efectivo
como Trazodona xxi. La mirtazapina es especialmente til en
pacientes con depresin y ansiedad, esta droga ha demostrado
utilidad en reducir la ansiedad e incluso ha sido usado para
aliviar la ansiedad preoperatoria y el insomnio en pacientes
sometidos a ciruga ginecolgica. Al igual que otros antidepresivos
los efectos de la mirtazapina son retrasados pero slo en
aproximadamente una semana. Los efectos secundarios ms comunes de
la mirtazapina son somnolencia dosis-dependiente (54%), sequedad de
boca (25%), aumento del apetito (17%), aumento de peso (12%) y
mareos (7%). Estos efectos secundarios tienden a mejorar con
tiempo. Aumentos leves a moderados de colesterol, triglicridos y de
la alanina aminotransferasa. El efecto secundario ms grave es la
agranulocitosis, que ocurre en aproximadamente uno de cada 1.000
pacientes. Esta incidencia no es mayor que la incidencia de otros
antidepresivos. Trazodona La Trazodona es un frmaco antidepresivo
de segunda generacin del grupo de las fenilpiperacinas de los
antagonistas e inhibidores de la recaptacin de serotonina (AIRS),
con 10
efecto ansioltico e hipntico. Acta fundamentalmente como
antagonista del receptor 5-HT2A y ello produce beneficios
teraputicos en pacientes con ansiedad y depresinxxii. Los efectos
inhibitorios de la Trazodona sobre la recaptacin de la serotonina y
los receptores 5-HT2C son relativamente leves, aproximadamente 15
veces menor que para el receptor 5HT2A, y ese efecto contribuye muy
poco sobre sus acciones teraputicas(25). Por esa razn, la Trazodona
no tiene propiedades similares a otros inhibidores de la recaptacin
de la serotonina25 y por lo tanto, no suele estar asociado con
aumento de peso y mayor apetito como en el caso de otros
antagonistas del 5HT2C incluyendo la mirtazapina xxiii. Se absorbe
bien despus de su administracin oral teniendo un peak sanguneo
aproximadamente a la hora de ser ingerida. La absorcin suele ser
retardada por la comida. La vida media de eliminacin es bifsica, la
primera fase es de 3 a 6 horas y la subsiguiente fase es de 5 a 9
horas. El metabolismo de la Trazodona es extensa en 3 o 4
metabolitos identificados en el cuerpo humano, algunos de los
cuales pueden contribuir a los efectos adversos del
medicamentoxxiv. Bupropion El Bupropion es un frmaco antidepresivo
con propiedades psicoestimulantes. Qumicamente es una fenetilamina,
emparentada estructuralmente tanto con las aminoketonas como con
las anfetaminas. Es un derivado de la droga dietilpropion, un
anorexgeno anfetamnico. Las acciones desinhibitorias o estimulantes
del Bupropion probablemente estn relacionadas a su analoga
estructural con molculas psicoestimulantes potentes como la
metcatinona y la metanfetamina. Es un inhibidor selectivo de la
recaptacin de dopamina y noradrenalina. Se postula que los efectos
clnicos slo parcialmente se
deben a la actividad de la droga, ya que el Bupropion es adems,
una pro-droga. Como producto del metabolismo de la droga madre, se
sintetizan en el organismo al menos tres metabolitos activos, uno
de los cuales sera el responsable de buena parte de los efectos
clnicos. La biotransformacin del Bupropion en el hgado da como
producto al compuesto hidroxibupropion, un inhibidor de recaptacin
de DA y NA equipotente. La vida media de la droga madre y de los
metabolitos activos es de 20 a 37 horas. Est indicado para el
tratamiento de la depresin (su efectividad ms all de las 8 semanas
no ha sido evaluada en ensayos controlados), para la deshabituacin
tabquica (6-7 semanas) y como frmaco de segunda lnea en el
trastorno por dficit de atencin con hiperactividad. Por su
propiedad activante (estimulacin del sistema dopaminrgico), puede
producir agitacin e insomnio. Otras reacciones adversas comunes
son: sequedad de boca, cefaleas, temblor, inhibicin del apetito,
nerviosismo, euforia, mialgias, palpitaciones, reduccin de peso.
Nefazodona La nefazodona es estructuralmente similar a la
Trazodona, pero ocasiona menos sedacin e hipotensin ortosttica. Es
igual de eficaz que otros antidepresivos, pero carece de la
cardiotoxicidad que presentan la mayor parte de los antidepresivos
tricclicos. Adems, el insomnio y la inhibicin del sueo REM,
frecuentes en el caso de los inhibidores de la recaptacin de
serotonina, no son frecuentes con la nefazodona. Los efectos
farmacolgicos de la nefazodona se deben a su antagonismo de la
serotonina en los receptores de tipo 2 (5-HT2) post-sinpticos y, en
menor grado, a su inhibicin presinptica de la recaptacin de
serotonina (igual que la fluoxetina). Ambos mecanismos 11
incrementan la cantidad de serotonina disponible para
interaccionar con los receptores 5-HT. Adicionalmente, la
nefazodona antagoniza los receptores a1adrenrgicos, lo que produce
sedacin, relajacin muscular, hipotensin, taquicardia refleja y
algunos cambios poco importantes del ECG. La nefazodona no muestra
una afinidad significativa hacia los receptores benzodiazepnicos,
colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, a2-adrenergicos o
badrenrgicos. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, el
efecto farmacolgico de la nefazodona puede tardar varias semanas en
instaurarse. Despus de su administracin oral, la nefazodona es
rpida y completamente absorbida. Sin embargo, su biodisponibilidad
es tan slo del 20% ya que experimenta una intensa metabolizacin
heptica de primer paso. Los alimentos retrasan su absorcin y
disminuyen an ms su biodisponibilidad. Las concentraciones
plasmticas mximas se producen al cabo de unas horas. La nefazodona
se distribuye en la mayor parte de los tejidos, incluyendo el
sistema nervioso central. Este frmaco se une a las protenas del
plasma en un 99% y se metaboliza por N-desalquilacin e hidroxilacin
aromtica y aliftica a travs de la isoenzima heptica 3A4 del
citocromo P450. La hidroxinefazodona tiene el mismo perfil
farmacolgico que la nefazodona, mientras que otros metabolitos son
menos activos o carecen de actividad. La vida-media plasmtica de la
nefazodona es de 2-4 horas mientras que su metabolito hidroxilado
tiene una vida-media de 1.5 a 4 horas.
ESTUDIOS DE ASOCIACION ANTIDEPRESIVOS-TASA DE MORTALIDAD.Hoy en
da, los medicamentos antidepresivos son ampliamente usados an
cuando existe poca evidencia de sus efectos farmacolgicos
especficos en relacin a placebos. Es por esto que el metaanlisis de
Fournier et al.xxv recopila
la experiencia de 6 trabajos randomizados controlados sobre la
eficacia de dichas drogas (aprobadas por la FDA) respecto a placebo
sobre 718 pacientes. Dependiendo de la severidad de la depresin
bajo los criterios de la Escala de Hamilton (HDRS)xxvi, se clasific
a los pacientes en 3 grupos segn la severidad de la depresin:
moderada (puntaje HDRS: 8 13), severa (puntaje HDRS: 14 18) y
depresin muy severa (puntaje HDRS >23). As, obtienen que la
diferencia del efecto de los antidepresivos en comparacin con el
placebo sobre el control de sntomas en pacientes con puntaje
HDRS>25 puntos es 1.81 (95% IC= 0.30 1.32), lo que incrementa a
medida que paciente presenta mayor HRDS inicial. Resultados
similares se repiten en otros estudiosxxvii, lo que les permite
deducir que la magnitud del beneficio del antidepresivo (en este
estudio, paroxetina e imipramina) comparado con el placebo aumenta
con la severidad de los sntomas depresivos y puede ser mnima o
inexistente en pacientes con depresin moderada. Por otra parte, es
por todos sabido que la depresin se asocia a alta mortalidad, por
lo que un estudio australianoxxviii de cohorte trat de determinar
la relacin entre el uso de antidepresivos, el grado de depresin y
la mortalidad en varones geritricos depresivos. Este estudio hizo
un seguimiento promedio de 6.1 aos a sus 5.276 participantes, cuyas
edades fluctuaron entre 68 y 88 aos de edad. Esta vez, se clasific
la gravedad de la depresin segn la Escala de depresin Geritrica-15
(GDS-15) en asintomtica (GDS-15=0), cuestionable/dudosa (1 <
GDS-15 < 4) media a moderada (5 < GDS-15 < 9) y severa
(GDS-15 > 10), considerando adems la categora depresin
clnicamente significativa a los pacientes con GDS-15 > 7. La
tasa ajustada de mortalidad de hombres con depresin clnicamente
significativa fue 1.98 (95% IC = 1.61 2.43), y aumentaba con la
severidad de los 12
sntomas (desde un 1.39 en depresin cuestionable hasta 3.32 en
depresin severa). Adems, se demostr que el uso de antidepresivos
aumenta la tasa de mortalidad en un 30%, asociacin que es
independiente de la presencia de depresin clnicamente
significativa, lo que se puede asociar al efecto de estas drogas
sobre la frecuencia cardacaxxix y/o a la disminucin de la
sensibilidad de la insulina y estimulacin de citokinas
proinflamatoriasxxx. A su vez, las causas ms comunes de mortalidad
son distintas en pacientes con depresin sin sntomas (mueren
principalmente de cncer) que en aquellos que presentaron sntomas
moderados o severos (mortalidad altamente asociada a enfermedad
cardiovascular). Cabe mencionar tambin que los casos con depresin
severa no tratada con antidepresivos tenan una tasa de mortalidad
80% mayor que la de quienes no tenan depresin y no usaban
antidepresivos. Tanto as es la influencia del grado de depresin en
la mortalidad, que el riesgo relativo de muerte en hombres con
depresin clnicamente significativa es 2.26 (95% IC = 1.91 2.53)
comparado con los no deprimidos, por lo que finalmente se concluye
que la depresin clnicamente significativa se asocia al aumento de
la tasa de mortalidad a 1.95 (95% IC = 1.58 2.41; p 17 aos):
200-400mg por da divididos cada 12 horas o 400mg por da en adultos
como terapia adyuvante. Iniciar con 25-50mg por da incrementando
esa dosis semanalmente. Nios: 6 a 16 aos: 5 a 9mg/kg/da en 2 dosis,
y luego ir graduando la posologa cada semana o cada 15 das con un
incremento de 1 a 3mg/kg/da en 2 dosis. Migraa: preventivo,
100mg/da en 2 tomas. Efectos Adversos Sus reacciones adversas ms
frecuentes son fatiga, diarrea, vrtigo, ataxia s y somnolencia y
alteracin en la 18
TOPIRAMATO
Es un monosacrido derivado de la Dfructosa, que se encuentra
sustituido con sulfamato. Aplicaciones teraputicas Tiene un amplio
espectro de accin, siendo eficaz en el tratamiento de las
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas, en el Sndrome de
Lennox-Gastaut, en crisis atnicas, espasmos infantiles y mioclonas.
En el rea psiquitrica se utiliza en los Trastornos Bipolares
Refractarios al Tratamiento, de igual forma es til como
estabilizador del nimo en el tratamiento del TB resistente;
asociado a efectos eutimizantes (si los sntomas iniciales de la
fase de tratamiento son de mana). Tambin Se utiliza en el
tratamiento de Dependencias (OH), ya que reduce significativamente
el consumo de alcohol en cuanto a: nmero de bebidas/da, nmero de
das en los que se bebe, cantidad bebida, alteraciones de las
transaminasas, deseo de beber. Mecanismo de accin
capacidad de concentracin (que se observan con mayor frecuencia
en los 2 primeros meses de tratamiento). Adems, los pacientes
pueden formar clculos renales, debido a su accin inhibitoria de la
anhidrasa carbnica. Sntomas de Intoxicacin (dependientes de la
dosis): Ataxia, Confusin, Parestesias, Nerviosismo.
COMENTARIO FINALHasta hace algunos aos se tena una visin mucho
ms esttica del cerebro; con reas funcionales fijas, con un nmero de
neuronas invariables, con una gla que solo cumpla una funcin de
soporte y con una estructura cuya nica modificacin posible era la
atrofia, producto del envejecimiento o un proceso demencial. Hoy,
en cambio, entendemos que existe la posibilidad de regeneracin
neuronal, adems del establecimiento de nuevas conexiones sinpticas
cerebrales. As como las patologas crnicas pueden asociarse a
atrofia de estructuras cerebrales, los estabilizadores del nimo y
los frmacos antidepresivos parecen poder revertir tales efectos a
travs del crecimiento y la proliferacin neuronal. Los mecanismos
involucrados en la regulacin del estado de nimo son de gran
complejidad. Los hasta ahora develados seguramente slo constituyen
una pequea fraccin de todos los que intervienen. Sin embargo, su
conocimiento facilita la comprensin de los mecanismos de accin de
los medicamentos empleados habitualmente para tratar los trastornos
del estado de nimo.
BIBLIOGRAFA
19
i
ANTIDEPRESIVOS L. Benlloch Ortiza, P. lvarez Lpez, Medicine
2003; 8(105):5665-5674
ii
Heerlein A (ed): Psiquiatra Clnica. Santiago de Chile, Ediciones
de la Sociedad de Neurologa, Psiquiatra y Neurociruga, Captulo 24
Antidepresivos, 2000. iii Articulo de revisin. Medicamentos y
embarazo; Dr. Ramiro Eduardo Guzmn Guzmn, 28/03/2008. Ginecologa y
Obstetricia, Farmacologa iv Boyer EW, Shannon M. "The serotonin
syndrome". N Engl J Med 2005;352:1112-20 v Dr. Sergio Alvizu C..
Sndrome Serotoninrgico. Disponible en:
http://www.urgenciauc.com/profesion/pdf/Sindrome_Serotoninergico.pdf
vi Manual CTO Psiquiatra, 6 Edicin. vii Tratamientos farmacolgicos
antidepresivos. Revista Chilena Neuro-Psiquiatra. V. 40. Supl. 1.
Santiago 2002. viii Jufe G. Psicofarmacologa Prctica. Buenos Aires,
Editorial Polemos, 2001 ix Stahl S. Mechanism of Antidepressant
Action. J Clin Psychiatry 1998; 59:5-14 x Blier P, Bergeron R.
Possible neurobiological mechanism underlying faster onset of
antidepressant action. J Clin Psychiatry 2001; 62: 7-11 xi Benkert
O, Hippius H. Psychiatrische Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg,
New York, Tokyo, Springer-Verlag, 1986 xii Bech P. Acute therapy of
depression. Compr Psychiatry 1993; 54: 18-27 xiii Valdivieso S.
Fundamentos de Psiquiatra Clnica. Santiago de Chile, 2005. xiv
http://www.urgenciauc.com/profesion/intox_triciclicos.htm, P.
Universidad Catlica de Chile, Facultad de Medicina. Programa de
Urgencia. 26/11/2010 xv Retamal P. Psicofarmacoterapia
antidepresiva. Revista mdica de Chile v.129 n.7, julio 2001. Versin
on-line, extrada el da 25/11 a las 19:55 hrs xvi
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/f036.htm xvii Chvez E.,
Ontiveros M., Serrano C. Los antidepresivos inhibidores selectivos
de la recaptura de serotonina. Salud mental 2008 pg 307-319.
Extrado de internet el da 25/11/2010 a las 20:21 hrs xviii Saiz J,
Montes M. Inhibidores de la recaptacin de serotonina y otros nuevos
antidepresivos. En: Vallejo J, Gast C, editors. Trastornos
afectivos: ansiedad y depresin. 2 ed. Barcelona: Masson, 2000; p.
544-78. xix Mirtazapine vs. amitriptyline vs. placebo in the
treatment of major depressive disorder.Smith WT, Glaudin V,
Panagides J, Gilvary E. Pacific N.W. Clinical Research Center,
Portland, OR 97232 xx Van Moffaert M, de Wilde J, Vereecken A,
Dierick M, Evrard JL, Wilmotte J, et al. Mirtazapine is more
effective than trazadone: a double-blind controlled study in
hospitalized patients with major depression. Int Clin
Psychopharmacol 1995;10:3-9. xxi Sitsen JM, Moors J. Mirtazapine, a
novel antidepressant, in the treatment of anxiety symptoms: results
from a placebo-controlled trial. Drug Invest 1994;8:339-44. xxii
Pigott TA, L'Heureux F, Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL,
Murphy DL (June 1992). A double-blind, placebo controlled study of
trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin
Psychopharmacol 12 (3): pp. 15662.) xxiii Watanabe N, Omori IM,
Nakagawa A, et al. (January 2010). Safety reporting and
adverse-event profile of mirtazapine described in randomized
controlled trials in comparison with other classes of
antidepressants in the acute-phase treatment of adults with
depression: systematic review and meta-analysis. CNS Drugs 24 (1):
pp. 3553 xxiv Rotzinger S, Fang J, Baker GB (1 de junio de 1998).
Trazodone is metabolized to mchlorophenylpiperazine by CYP3A4 from
human sources. Drug Metab. Dispos. 26 (6): pp. 5725.
Jay C. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, Dimidjian S,
Amsterdam JD, Shelton RC, Fawcett J. Antidepressant drug effects
and Depresion severity: A Patient-Level Metaanalysis. JAMA. 2010;
303(1):47-53 xxvi Bagby RM, Ryder AG, Schuller DR, Marshall MB. The
Hamilton Depression Rating Scale: has the gold standard become a
lead weight? Am J Psychiatry. 2004; 161(12):2163-2177. xxvii Khan
A, Leventhal RM, Khan SR, Brown WA. Severity of depression and
response to antidepressants and placebo: an analysis of the Food
and Drug Administration database. J Clin Psychopharmacol. 2002;
22(1):40-45 xxviii Almeida OP, Alfonso H, Hankey GJ, Flicker L.
Depression, Antidepressant use and Mortality in later life: The
health in men study. PlosOne. 2010; 5(6): e11266. xxix Carney RM,
Blumenthal JA, Freedland KE, Stein PK, Howells WB, et al. Low heart
rate variability and the effect of depression on post-myocardial
infarction mortality. Arch Intern Med. 2005; 165(1): 14861491. xxx
Chen YC, Lin WW, Chen YJ, Mao WC, Hung YJ. Antidepressant effects
on insulin sensitivity and proinflammatory cytokines in the
Depressed males. Mediators of Inflammation. 2010;
10.1155/2010/573594 xxxi Farmacologa humana, 4 edicin 2004, Jesus
Florez y col. Editorial Masson. xxxii Mecanismos de accin de los
estabilizadores del nimo. Hernn Silva. Departamento de Psiquiatra y
Salud Mental, Facultad de Medicina, Campus Norte, Universidad de
Chile. Rev Chil Neuro-Psiquiat 2001; [citado 2010 Nov 26]
Disponible en:
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S071792272001000300006&lng=es.
doi: 10.4067/S0717-92272001000300006. xxxiii Antiapoptotic action
of lithium and valproate. Anna M. Bielecka, Ewa Obuchowicz.
Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, Medykw
18, PL 40-752 Katowice Ligota, Polandxxv
