INMUNOMODULACION

Dra. Ángela Carrasco SayaleroInmunóloga-Homeópata Servicio de Inmunología Hospital Universitario Ramón y Cajal(Madrid)

Beutler, Hoffmann y SteimanPremio Nobel de Medicina 2011

MECANISMOS TEMPRANOS DE ACTIVAICON DEL SISTEMA INMUNITARIO

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

• EL SISTEMA “CLAVE” DE NUESTRO ORGANISMO

• LA SALUD DE ESTE SISTEMA ES UN IDICADOR DEL ESTADO DE LAS PERSONAS

• NOS DEFIENDE FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS

• SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE • SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE ALÉRGICAS HASTA ENFERMEDADES AUTO-INMUNITARIAS

• ES UN SISTEMA “AUTORREGULADO” FRENTE A HOMOTOXINAS DE TODO TIPO

• LA REGULACIÓN SE PRODUCE MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES

(ESTIMULADORES E INHIBIDORES)

Inmunomodulacion ¿ Qué es ?

• LA DEFINICIÓN DE INMUNOMODULACION ES LA ACCIÓN QUE EJERCE LOS

MEDICAMENTOS SOBRE LOS PROCESOS DE AUTORREGULACIÓN EN EL

SISTEMA DE DEFENSA.

• LA REGULACIÓN ES INDUCIDA POR MICRO-DOSIS O NANO-DOSIS DE

CITOCINAS Y DE OTROS MEDIADORES.

• EL TRATAMIENTO ADECUADO ES LA UTILIZACIÓN DE MICRO-DOSIS Y NANA-

DOSIS DE MEDICAMENTOS, EVITANDO INTOXICACIÓN

• LAS MACRO-DOSIS TIENE EFECTO BLOQUEANTE E INDUCEN CON

FRECUENCIA A EFECTOS SECUNDARIOS O INTERACCIONES CON OTROS

MEDICAMENTOS O SUSTANCIAS (ALCOHOL)

Tres Pilares de la Homotoxicología

DE

TOX

IFIC

AC

IÓN

INM

UN

OM

OD

ULA

CIÓ

N

AC

TIV

AC

IÓN

CE

LULA

R

HOMOTOXICOLOGIA

5

DE

TOX

IFIC

AC

IÓN

INM

UN

OM

OD

ULA

CIÓ

N

AC

TIV

AC

IÓN

CE

LULA

R

TRATAMIENTO ANTIMIOTOXICO

DETOXIFICACIÓNDETOXIFICACIÓN LA VIDA MEDIA DE LA CÉLULA SERA MAS ELEVADO AL

HACER UN DRENAJE O DESINTOXICACIÓN DE HOMOTOXINAS,

INMUNOMODULACIÓN LIMPIEZA A NIVEL DE LA MATRIX EXTRACELULAR

AUMENTA LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN ENFERMEDADES CRÓNICASAUMENTA LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN ENFERMEDADES CRÓNICAS

ACTIVACIÓN CELULAR REGULACIÓN DE LA REACCIÓN Y RESPUESTA

INMUNITARIA, MANTIENE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LA INFLAMACIÓN EN

NIVELES ACEPTABLES PARA EL PACIENTE ( S.I. NO REACTIVO)

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

CARACTERÍSTICAS

Sinónimos Natural, inespecífica Adquirida, específica

Especificidad No Sí

Diversidad Limitada Muy amplia

Tiempo de respuesta Horas Días

Memoria No Sí

COMPONENTES

Inmunidad innata versus Inmunidad adaptativa

COMPONENTES

Barreras físicas y químicas

Piel, epitelios mucosos, sustancias antimicrobianas

Linfocitos en epitelios, anticuerpos secretados en las

superficies epiteliales

Proteínas sanguíneas Complemento Anticuerpos

CélulasPolimorfonucleares,

macrófagos, células NK, linfocitos intraepiteliales

Linfocitos, APCs

Citocinas IFN-α y β, TNF,IL-1, IL-6

IFN-γ, IL-2, IL-3…

ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO

•RESPUESTA INMUNE INNATA ES INMEDIATA TRAS EL CONTACTO CON EL

PATÓGENOS

• RESPUESTA INMUNIDAD ADAPTATIVA SU ACTIVACIÓN TARDA MAS, PUES LAS

CÉLULAS T y B CON SUS RECEPTORES JUEGAN UN PAPEL PRINCIPAL EN LA

ACTIVACIÓN

• TODAS LAS CÉLULAS INMUNES TIENEN SU ORIGEN EN LAS CÉLULAS MADRES • TODAS LAS CÉLULAS INMUNES TIENEN SU ORIGEN EN LAS CÉLULAS MADRES

HEMATOPOYÉTICAS DE LA M.O.

• CON LA INFLUENCIA DE NUMEROSAS CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO

SE DIFERENCIAN EN

GRANULOCITOS : EOSINÓFILOS, BASÓFILOS, NEUTTRÓFILOS…

MONOCITOS MACRÓFAGOS TISULARES

CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)

CÉLULAS T y B

FAGOCITOSIS

• DESTRUCCIÓN DE PATÓGENOS, DA LUGAR A UNA RESPUESTA DE

ALARMA INFLAMATORIA

•• ELIMINACIÓN DE CÉLULAS POR “APOPTOSIS” PREVIENE LA

INFLAMACIÓN

• LA FAGOCITOSIS ENLAZA LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

MEDIANTE LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

Actores básicos de la escena defensiva

CPA SON MACRÓFAGOS: LA FAGOCITOSIS LA

UTILIZAN PARA PROCESAR Y PRESENTAR LOS

ANTÍGENOS A LAS CÉLULAS T “VÍRGENES “

LA CÉLULA DENDRÍTICA DE SU CUERPO CELULAR

SALEN UNAS PROLONGACIONES ALARGADAS

LA FUNCIÓN PRINCIPAL ES ESTIMULACIÓN Y

MODULACIÓN DE LAS RESPUESTAS CELULARES MODULACIÓN DE LAS RESPUESTAS CELULARES

LINFOCITOS TH0 Ó LINFOCITO VIRGEN NO TIENE

FUNCIÓN ESPECIFICA PUEDEN DIFERENCIAS

EN TH1 y TH2 PRO-INFLAMATORIOS

TH3 INHIBIDORES DE LA INFLAMACIÓN TB

DENOMINADOS LINFOCITOS REGULADORES O

Treg. REGULADORES DE LA INFLAMACIÓN

LINFOCITOS T

Linfocitos T CD4+ : linfocitos T “helper” o “colaboradores” (Th)

Presenta la molécula de superficie CD4 asociada al receptor específico de los linfocitos T (TCR).

Estos linfocitos reconocen péptidos asociados a moléculas MHC de clase II presentes en las APCs. A su vez pueden ser Th1 o Th2.

Linfocitos T CD8+ : linfocitos T “citotóxicos” o “supresores” (Tc/s)

Presentar la molécula de superficie CD8 asociada al receptor específico de los linfocitos T (TCR)

Estos linfocitos reconocen péptidos asociados a moléculas MHC de clase I presentes en casi todas las células del organismo.

TCR

CD4

LINFOCITO T “HELPER”

TCR

CD8

LINFOCITO T CITOTÓXICO

Complejo Principalde Histocompatibilidad (CPH)

LOS LINFOCITOS T y B SON LOS RESPONSABLES

DE GENERAR RESPUESTAS INMUNES

ANTÍGENO-ESPECIFICAS

RECONOCEN ANTÍGENOS POR MEDIO DE

RECEPTORES DE MEMBRANA ESPECÍFICOS

LAS ESTRUCTURAS DE SUPERFICIE A LAS QUE SE

UNEN LOS ANTÍGENOS SON PROTEÍNAS DEL

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

MCH

CLASE I MCH-I , PARA LAS CÉLULAS INMUNES

CLASE II MCH-II PARA LAS CÉLULAS TISULARES

HLA: Antígeno Leucocitario Humano

CONJUNTO DE GENES IMPLICADOS EN EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO Y SEÑALIZACIÓN ENTRE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

LAS FORMAS EN LAS QUE SE TRASMITEN DE PADRES A HIJOS CONSTITUYE EL CPH

Diferencias entre el MHC -I y el MHC-II

MHC-I MHC-II

Células que lo expresan Cualquier célula del organismo APCs profesionales

LT a los que presentan el Ag LT CD8+ LT CD4+Ag LT CD8+ LT CD4+

Procesamiento del Ag Citosólico Endosómico

Tipo de Ag Intracelular Extracelular

Lugar de unión de la molécula MHC al Ag

procesadoRetículo endoplasmático

rugosoVesícula endosómica

ACTIVACIÓN - COESTIMULACIÓN

• EL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO PARTE DE LOS RECEPTORES ESPECÍFICOS DE LAS CÉLULAS T, TCR

• LAS CÉLULAS T PARA ACTIVARSE DEPENDE PRINCIPALMENTE DE LA POTENCIA DE LA SEÑAL RECIBIDA POR EL TCR

• “ COESTIMULACIÓN” CONTROLA LA

16

• “ COESTIMULACIÓN” CONTROLA LA ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS T

• UNA DE LAS SEÑALES MEJOR CARACTERIZADAS ES INDUCIDA POR EL PAR CD28/CD80

• CTL4 PARECE TENER UNA FUNCIÓN IMPORTANTE EN LA AUTO-TOLERANCIA (APOPTOSIS)

Equilibrio TH1/TH2

• LINFOCITOS TH1 IMPLICADOS EN LA INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS

• LINFOCITOS TH2 FACILITAN PRODUCCIÓN DE Ac Y PARTICIPAN EN LA INDUCCIÓN DE LA HIPERSENSIBILIDAD

17

• LINFOCITOS TH3 o Treg SE CONSIDERAN COMO LAS PROTECTORAS (REGULADORAS)

• LA DECISIÓN DE QUE TIPO DE CÉLULA T SE GENERA, ESTA EN LAS CD

TH0

TH3

TH1

IL-2

TH2

IL-4, 13

18

Inflamación Inhibición Alergia

TGF-betaTNF

IL-2

IFN gamma

IL-4, 13

IL-5

IL-10

Equilibrio en la inmunidad Th1 / Th2

Rigidez de Th1

Tendencia a la inflamación

� Autoinmunidad celular comoArtritis reumatoide,Esclerosis múltiple

� Inflamación crónica

Rigidez de Th2

Tendencia alérgica y fallo respuesta inflamatoria

� Enfermedades alérgicas

Asma, Eccema, Rinitis alérgica

19

� Inflamación crónicarecurrente

- Tendinitis

� Miocardiopatía

� Enfermedad de Crohn

� Disfunción de la inmunidad celular

- Micosis crónica,

- Cáncer

MALTMALTMALTMALTTejido Linfático Asociado a las MucosasTejido Linfático Asociado a las MucosasTejido Linfático Asociado a las MucosasTejido Linfático Asociado a las Mucosas

NALT

BALT

20

20

BALT

GALT

SALT

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)

Este tejido se ha desarrollado como defensa frente a la posible entrada de patógenos a través de la mucosa digestiva, respiratoria o urogenital.

MALT se localiza en la lámina propia y áreas submucosas de:- Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT ).- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT ).- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT ).- Glándulas mamarias y salivares.- Tracto urogenital.

En la placa epitelial de la mucosa digestiva encontramos Linfocitos Intraepiteliales .(células de la inmunidad innata, activan fagocitos y eliminan células infectadas).

MALT también constituye estructuras organizadas en amígdalas , apéndice y las placas de Peyer (en el íleon)

MALT

Características microanatómicas de las células M

Fagocitosis Pinocitosis

22

Tejidos linfáticosasociados a las mucosas

• BRANDTZAEG, P. Homingof mucosal immune cells –a possible connectionbetween intestinal andarticular inflammation. Alimentary pharmacology &

23

Alimentary pharmacology & Therapeutics, Supplement. Volume 11 Supplement 3 December 1997 pp 24-39

Inflamación - Mediadores

Producen inflamación Degradantejidos

� Interleucina 1

� Interleucina 6

� Interleucina 8

� Factor de necrosis tumoral

Detienen la inflamación, favorecen la reparación tisular

� Interleucina 10

� Factor de transformación y crecimiento β

24

Elaborados por: Macrófagos, Linfocitos Th1,Condrocitos, Fibroblastos

Elaborados por: Linfocitos Th3, Células IL10 Reg, otras células

Equilibrio en la respuesta inmunológica

CPA

TH0

TH2TH1

•IL-10

Células dendríticas

•IL-12

Linfocitos NKTH2Mastocitos

•IL-4Eosinófilo

•Activación

•Inhibición

TH2TH1

•IF-γ

MΦLinf. T(CD8+)

Linf. B MastocitoLinf. B

•IL-12•IF-γ •IL-12

•IF-γ•IF-γ•TNF-β•IL-12 •IL-4,5,6,13 •IL-3,4,10

Ig-G2a(opsonización)

ActivaciónCTL

ActivaciónOtras IgsIgE, IgG1

Crecimiento

RETROALIMENTACIÓN POSITIVA

LAS CITOCINAS INFLUYEN EN LA DIRECCIÓN QUE TOMA EL

DESARROLLO DE LAS CÉLULAS T HACIA UNA INMUNIDAD DE TIPO :

� Th1 (MEDIADA POR CÉLULAS,)

� Th2 (HUMORAL) � Th2 (HUMORAL)

� Th3 y/o CÉLULAS Treg ( EL CAMBIO HACIA CUALQUIERA DE LAS

DIRECCIONES DEL SISTEMA INMUNE SEA MODERADO Y NO DEMASIADO

ENÉRGICO )

26

27

Los patrones de regulación tienen forma de ola

BALANCE INMUNOLOGICO

IL-1

TNF - αααα

TGF-ββββIL-6TGF-ββββIL-6

IL-4

IL-10IL-4

IL-10IFN - γ

ProPro--inflamatoriainflamatoria AntiAnti-- InflamatoriaInflamatoria

Eje

Y

FENÓMENOS DE REGULACIÓN

29

ARMONÍA

Eje XTIEMPO

1 2

armonía

Tiempo

Medio ácido Th1 y Th2Desoxi-corticoidesPot electric.↑

Medio básicoTh3Gluco-corticoides Pot electric.↓

Medicamento antihomotóxicoLa D se refiere a diferentes potenciaciones delas sustancias; D4-D8 es una selección deun intervalode D1-D14 Absorción

Procesamiento

Macrófago

Complejo principal de histocompatibilidad(MHC)

Célula T (prolinfocito)

oral, s.c., nasal, i.v.,

aerosol, i.m.

Mediadores que estimulan la regulación

basal

Diferenciación de

Formaciónde motivos(5-15 aminoácidos)

La reacción de asistencia inmunológica según el profesor H. Heine

31

(prolinfocito)

Ganglio linfático Organotropismo

Histiotropismo

Linfocitos B productores de inmunoglobulinas

TGF-ββββIL-4IL-10

Supresión de loscorrespondientesTh1 y Th2

Linfocitos proinflamatorios(Th1, Th2)

Diferenciación de las células T en célulasTh3 reguladorascon motivo

aminoácidos)

“Homing”(alojamiento preferencialy dirigido)

Formación de clones en los ganglios linfáticos

p. ej., articulación inflamada

Linfocitos reguladores (Th3) con reconocimientopor similitud (principio de similitud)

RAI

• Células presentadoras de antígenos CPA

(Internalizar y procesar en fragmentos mas pequeños)

• Presentación en superficie los fragmentos (5-15 aminoácidos): Epítopos, a través de MCH-II

• Recopilar los Ag del espacio extracelular

• Activan los linfocitos: Th-0• Activan los linfocitos: Th-0

• Los linfocitos Th-3 emigran a los ganglios linfáticos más próximos “ Homing ”

• Se multiplican mediante división celular, en tantos clones celulares, como linfocitos “Epitopado s” hayan migrado

• Similitud antigénica (T reg – TH1/TH2 )

• Liberación TGF-β

RAI

• Activación de los linfocitos Th CD4+

(efectoras)

• Prolifera para dar lugar a un “clon” celular

con la misma especificidad que la célula

parenteral

• La interleucina IL-2, el factor de crecimiento

de los linfocitos T (favorece la proliferación y

diferenciación)

• Liberación de TGF-ββββ

• Regulación de las citocinas proinflamatorias:

IL-4, IL-8

• Activación de las células Th3, con

especificidad antigénica

• Inhibición linfocitos pro-inflamatorios (Th1-

Th2)

REACCIÓN DE BAJAS DOSIS DE ANTÍGENO

� En la reacción a bajas dosis de antígenos, especialmente combinaciones de sustancias en el intervalo de D1 a D14

� Capaces de estimular las células Th-0 e inducir la diferenciación de los mismas a células Th-3 linfocitos reguladores.

� Linfocitos reguladores favorecen la liberación de la citoquina Linfocitos reguladores favorecen la liberación de la citoquina TGF-ß ( acción inhibidora de la inflamación y reparadora de tejidos)

� Rrecuperación del equilibrio fisiológico entre los linfocitos proinflamatorios del tipo Th1 (respuesta inflamatoria aguda) o Th-2 (respuesta inflamatoria crónica o alérgica).

� Se produce, una activaron de las células Th3 con especificidad antigénica, impidiendo que los linfocitos pro-inflamatorios (Th1 y Th2) favorezcan la acción inflamatoria en curso.

Infección, inflamación Alteración del procesado inmunitario

Síndromes de regulación inmunitaria

35

Cáncer

Infección aguda Infección crónica recurrente Endometriosis

Alergia CFIDS

Infección subagudaAutoinmunidad

Vida MuerteTiempo

Efectos inmunomoduladores demostrados Traumeel S

• Traumeel S es un FRI (Medicamento Regulador de la Inflamación)

• Traumeel S inhibe la secreción de:

36

� IL-1β

� TNF-α

� L-8

Porozov, S. et al., Inhibition of IL-1beta and TNF-alpha secretion from resting and activatedhuman immunocytes by the homoeopathic medication Traumeel S, Clinical and Developmental Immunology, 2004; 11(2): 143-149.

Estudio de Prorozov “Traumeel”

Cultivo in vitro de inmunocitos humanos produce los siguientes cambios:

• IL-1beta, TNF-alfa e IL-8 son mediadores proinflamatorios.

• IL-1β activará los macrófagos y los linfocitos granulares grandes (LGG) como los linfocitos Tc y los linfocitos NK.

• TNF-α activa los macrófagos, la mayor parte de los linfocitos y los mastocitos.mastocitos.

• IL-8 estimula la extravasación de leucocitos, sobre todo de neutrófilos.

• Las tasas de inhibición de la secreción de los diferentes mediadores es del 70% en el caso de IL-1β, del 65% en el caso de TNF-α y del 50% en el caso de IL-8.

• Debido a sus características inhibidoras de la inflamación, Traumeel S es un MRI (Medicamento Regulador de la Inflamación).

37

Efectos inmunomoduladores demostrados: Engystol

Engystol inhibe la proliferación vírica mediante la activación del sistema de defensa inespecífico

� Engystol estimula la secreción de IFN-γ por los linfocitos T en un 24%1

� Engystol inhibe la proliferación vírica de diferentes virus2

Engystol aumenta la actividad de los granulocitos en un

38

� Engystol aumenta la actividad de los granulocitos en un 33%3

1 Enbergs, H., Effects of the Homoeopathic Preparation Engystol on Interferon-γ Production by Human T-Lymphocytes, Immunological Investigations, 35; 19-27, 2006

2 Oberbaum, M. et al, Antiviral Activity of Engystol: An In Vitro Analysis, The Journal of Alternative and Complementary Medicine, vol. 11, No 5, 855-862, 2005

3 Wagner, H. et al, Die Beeinflussung der Phagozytosefähigkeit von Granulozyten durch homöopathische Arzneipräparate, Drug Research, 36 (II), 9, 1421-1425, 1986

Efectos inmunomoduladores demostrados: Euphorbium compositum

Euphorbium compositum

• Efecto inhibidor intenso sobre la proliferación vírica de VHS-1 y de VSR y un efecto menor sobre la proliferación del virus de la Influenza A1

39

Influenza A1

Glatthaar-Saalmüller, B. et al., Ativiral Action of Euphorbium compositum and its components, (original) Forschende Komplementärmedizin - Klassische Naturheilkunde, 8; 207-212, 2001

Efectos inmunomoduladores demostrados:Zeel comp .

• Zeel comp. N inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias de las vías de la 5-LOX y la COX-II1

• Zeel comp. N es tan eficaz como los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la gonartrosis2

40

tratamiento de la gonartrosis

1 Jaggi, R. et al: Dual inhibition of 5-lipoxygenase/cyclooxygenase by a reconstitutedhomeopathic remedy; possible explanation for clinical efficacy and favourable tolerability; Inflammation Research, 2004, 53, 150-157.2 Birnesser, H. et al., Treating Osteoarthritis of the Knee: A Modern Homeopathic Medication Works as well as COX 2 Inhibitors, Der Allgemeinarzt, 25(4), 261-264, 2003

CONCLUSION

• DEPENDIENDO DE LA RIGIDEZ QUE SE PRESENTE EN CUALQUIERA DE LAS 2 FASES, SE PUEDE UTILIZAR LAS DIVERSAS FORMAS DE MEDICINA ANTIMIOTOXICA PARA CONSEGUIR EL EQUILIBRIO

• LA INMUNOMODULACION NO SE DEBE SEPARAR NI AISLAR DE LOS OTROS 2 PILARES DE LA HOMOTOXICOLOGIA, CON FRECUENCIA ES NECESARIA LA TRIADA PARA TRATAR AL PACIENTE EN PROFUNDIDAD

41

PROFUNDIDAD

• LA MAYORÍA DE LOS SÍNDROMES INMUNITARIOS, SON SÍNDROMES DE ALTERACIÓN DE LA REGULACIÓN (NO HAY INMUNOSUPRESIÓN SINO RIGIDEZ DE UNA U OTRA FORMA)

• LOS MEDICAMENTOS EN MICRODOSIS, DEBIDO A SU EFECTO REGULADOR (T Reg) PUEDEN PRODUCIR EL EQUILIBRIO SIN AUMENTAR LA RIGIDEZ EN EL LADO OPUESTO

GRACIAS POR SU ATENCIÓN