METABOLISMO DEFRMACOS

Dra. Helgi Jung Cookhelgijung@gmail.com

unam

FACULTAD DE QUIMICA

OBJETIVOS. Conocer las vas metablicas de frmacosIdentificar las principales reacciones fase 1 y fase 2 Identificar las interacciones metablicasReconocer las variables que influyen en el metabolismo de frmacos

NO VA A HABER MARATN

METABOLISMOConjunto de biotransformaciones que sufre un frmacoMetabolitos pueden ser activos o inactivosAlgunos se eliminan ms rpidamente del organismo que el frmaco del que provienen

Biotransformacin. PosibilidadesFrmaco activo a metabolito InactivoFenobarbitalHidroxifenobarbitalhidroxilacinFrmaco activo a metabolito activoProcainamidaacetilacinN-acetilprocainamideFrmaco inactivo a metabolito activoOxcarbazepinahidroxilacinMonohidroxioxcarbazepinaFrmaco activo a metabolito reactivoAcetaminofenNAPQI. Metabolito reactivo

FARMACOS CON METABOLITOS ACTIVOSCodeina: morfinaImipramina: desimipraminaFenacetina: paracetamolDiazepam: N desmetildiazepamPrimidona: fenobarbitalAlbendazol: Sulfxido de albendazol

METABOLISMO. SITIOSHIGADOPrincipal rgano de biotransformacinTRACTO GASTROINTESTINAL, especialmente en intestino delgadoImportante para frmacos administrados por va oral

Metabolismo. Sitios Enzimas microsomales hepticas (oxidacin, conjugacin)Extraheptico. Enzimas microsomales (oxidacin, conjugacin)Enzimas hepticas no microsomales (acetilacin, sulfatacin,GSH, alcohol/aldehido deshidrogenasa,hidrlisis, ox/red)

ASPECTOS GENERALESMETABOLISMO AFECTA DIFERENTES PROPIEDADES DE UN FRMACO:

PROPIEDADES FISICOQUMICASIncrementa solubilidad en aguaACTIVIDAD FARMACOLGICAMetabolito activo o inactivo La velocidad y la proporcin metabolizada afectar la duracin de la accin del frmaco

Reacciones de biotransformacin

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN

REACCIONES DE FASE I:Normalmente se forman compuestos ms polares VasOxidacinReduccinHidrlisisHidratacin

Reacciones fase 1

OXIDACIN REACCIONES MICROSOMALESCitocromo P-450Flavin monooxigenasaOXIDACINREACCIONES NO MICROSOMALESAlcohol deshidrogenasaAldehido DeshidrogenasaXantin oxidasa

ReduccinCitocromo P-450 Azo y nitro reductasa HidrlisisEstearasas (A,B y C)Hidrlisis de epxidosEpxido hidrolasa

Reacciones fase 1Oxidacin:Hidroxilacin aliftica y alicclicaHidroxilacin aromtica N, O y S dealquilacinDesaminacin oxidativa Oxidacin de alquenos y alquinosDeshalogenacinN y S oxidacin

Ejemplos: ibuprofen, pentobarbitalReacciones Fase IOxidacin. Hidroxilacin aliftica

ibuprofenpentobarbitalOXIDACIN. HIDROXILACIN ALIFTICA

Ejemplos : acetanilida, fenitona, propranololSubstancias endgenas : hormonas esteroidesOxidacin. Hidroxilacin aromtica

Oxidacin. N (O, S)-DealquilacinN-demetilacin genera formaldehido

Etilmorfina N-demetilacin favorecida sobre O-dealquilacin

Oxidacin. S desmetilacin 6-metiltiopurina 6 mercaptopurina

S OXIDACINClorpromazinaN OXIDACINClorfeniramina

Ejemplos: anfetamina, diazepamDesaminacin

Ejemplo: tetracloruro de carbono, halotano, metoxifluranoOXIDACIN. Deshalogenacinhalotanocido trifluoroacticoHepatotxico por unin a protenas hgado

REACCIONES DE OXIDACIN VIA FLAVIN- MONOOXIGENASA (FMO)

Es una familia de flavoprotenas que catalizan reacciones de oxidacin en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos principales son aminas, tioles y sulfuros.

En el caso de las Flavin Mono oxIgenasas (FMOs;-dependientes de NADPH)- Estas catalizan la oxigenacin de N o S. Forman N o S xidos fcilmente ej. Cimetidina

Las aminas primarias se metabolizan va FMO mediante N-oxidacin a las hidroxilaminas correspondientes

Cimetidina FMO S-Oxidacin

OXIDACIN DE ALCOHOLES Y ALDEHIDOS Participan la alcohol y aldehido deshidrogenasa respectivamente generan Acidos. Carboxilicos Reaccin general : R-CH2 OH R-CHO RCOOH

DESAMINACIN OXIDATIVAParticipa la enzima Mono-amino-Oxidasa (MAO)Reaccin general: R-CH2 NH2 R-CHO + NH3Xantin Oxidasas Convierten la hipoxantina en xantina y posteriormente a cido rico. Sustratos: teofilina, 6-mercaptopurina

REACCIONES OXIDATIVAS NO MICROSOMALES

OXIDACION NO MICROSOMAL. DESAMINACIN OXIDATIVA1.-2.-

REACCIONES DE REDUCCINParticipa NADPH citocromo C-reductasa

Reduccin de nitro derivadosReduccion de cetonasReduccion de dobles enlacesReduccion de azoderivadosReduccion de sulfoxidos

REDUCCIN DE NITRO DERIVADOS

Participan esterasas y amidasasCARACTERSTICAS Sin especificidad de sustratosSe llevan a cabo en varios sitios: intestino, sangre, citoplasma Algunas reacciones implican trmino de la actividad del sustrato: Ej: anestsicos generales, acetilcolina Base para el diseo de pro-frmacos y FF de depsitos

HIDRLISIS DE ESTERESHIDRLISIS DE AMIDASHIDRLISIS DE NITRILOSREACCIONES DE HIDRLISIS:

REACCIONES DE HIDRLISIS: ESTERES

F+ ENDOX FX+ENDOMetabolismo fase 2 Una molcula endgena dona una porcin de s misma a una molcula externa

Metabolismo Fase 2Conjugacin Principales reacciones de conjugacin Glucuronidacin (alta capacidad, baja afinidad) Sulfatacin (baja capacidad, alta afinidad) Acetilacin (capacidad variable) Otras reacciones de conjugacin: O-Metilacin, S-Metilacin, Conjugacin de Aminocidos (glicina, taurina, glutation)Inactivos? Generalmente (glucurnido de morfina mas potente que el frmaco original) Enzimas de conjugacin tambin pueden presentar polimorfismo

Fase II

GlucuronidacinPrincipal va fase II en mamferos UDP-glucuroniltransferasa forma O-, N-, S-, C- glucurnidosCofactor es UDP-cido glucurnicoInductores: fenobarbital, indoles, 3-metilcolantreno, fumar

METABOLISMO ACIDO ACETILSALICILICO. GLUCURONIDACIN

Las Sulfontransferasas son enzimas ampliamente distribuidasCofactor es 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS)Produce steres de sulfato altamente solubles en agua. Se eliminan en orina y bilis Sulfontransferasas

Reacciones de conjugacin. Formacin de sulfatos Ejemplos: etanol, p-hidroxiacetanilida, 3-hidroxicumarina (PAPS, 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato)+

O-demetilacinMorfina N-demetilacinnorcodeina6-glucuronidacin codeina-6-glucurnidoM-6-GM-3-Gnormorfinanorcodeina-6-glucurnidoCYP2D6MorfinaCodenaMetabolismo de Codena

Niveles plasmticos de propranolol, hidroxi propranolol e hidroxi propranolol glucuronido en 6 voluntarios, despus de la administracin de 80 mg de propranolol por va oral. Walle T, et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 27:22-31, 1980.

SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P45OPrincipal catalizador de las reacciones de transformacin de frmacosDesde su origen, hace mas de 3500 millones de aos, la familia del gen citocromo P450 se ha diversificado para encargarse del metabolismo de un numero creciente de frmacos, toxinas en alimentos y sustancias ambientales

CITOCROMO P450En seres humanos se han identificado 17 familias del gen del citocromo p450Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas que intervienen en la mayor parte del metabolismo de los frmacos

ESTRUCTURA TERCIARIA DEL P45O

Familias de genes del Citocromo P450CYP450Humanos 17+Plantas 22Insectos 3Hongos 11Levaduras 2Nematodos 3Bacterias 18Moluscos 1

Una super-familia de enzimas con selectividad por sustratos La nomenclatura se basa en la similitud en la secuencia de aminocidos (actualmente se han identificado 17 familias y 50 isoformas en el genoma humano)Citocromo P450

Contribucin metablica de enzimas del CYP450Shimada et al., JPET: 1994 60% de los frmacos se metabolizan por el citocromo P450(Bertz & Granneman, Clin. PK: 1997)

Enzimas CYP 450 en Humanos

ENZIMAEXPRESA ENCYP1A1/2Hgado, pulmn, piel, tracto gastrointestinal, placentaCYP2D6HgadoCYP2E1Hgado, pulmn, rin, linfocitosCYP3A4Hgado, rin, intestino (enzima + abundante en hgado)CYP4A9/11Hgado (cidos grasos y derivados)

CYP450 PORQU ES IMPORTANTE ?Principal sistema metablico de frmacosFuente de variabilidad inter e intraindividual en el metabolismo de frmacosExplica algunos efectos txicos de frmacosExplica muchas interacciones farmacolgicas

S. Rendic Drug Metab Rev 34: 83-448, 2002Rojo. Enzimas importantes en el metabolismo de frmacosVariabilidad. Factores que afectan los niveles de enzimas del CYP

Nutricin

1A1;1A2; 1B1, 2A6, 2B6, 2C8,9,19; 2D6, 3A4,5

Tabaco

1A1;1A2, 2E1

Alcohol

2E1

Frmacos

1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3, 3A4,5

Medio ambiente

1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1; 3A3, 3A4,5

Polimorfismo

Gentico

1A; 2A6; 2C9,19; 2D6; 2E1

Induccin e inhibicin enzimticaMetabolismo

Frmacos. Induccin de P450Incrementa la velocidad de metabolismo debido a un incremento en la sntesis de protenasRequiere administrar los inductores por varios das para que se presente el efecto Interacciones frmaco - frmacoProbables concentraciones subteraputicas

Induccin de CYP450Inductores prototipo: hidrocarburos aromticos policclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia CYP1AGlucocorticoides y antiepilpticos: CYP3A4.Isoniazida, acetona, consumo crnico de etanol: CYP2E1 .Algunos inductores tambin inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de fase II como las glucuroniltransferasas y las transferasas de glutation.

Inductores de metabolismoRemedios herbolarios (Hierba de San JuanUso crnico de alcoholTabaquismoDieta ajo, ctricos)Ayuno ** (induce P4502E1)Te verde y Negro (CYP, UGT, GST)

Inhibicin del CYP450Generalmente por unin competitiva o no competitiva al sitio de uninUnin puede ser reversible o irreversible (jugo de toronja)LOS NIVELES PLASMTICOS DEL FRMACO AUMENTAN

Consecuencias de la InhibicinIncremento en la concentracin plasmtica del frmaco Reduccin en la concentracin de metabolito Efecto farmacolgico mayor y ms prolongado (si el frmaco es el activo)Incrementa el potencial de toxicidad

Sustratos, Inductores e Inhibidores de CYPs en humanosLista actualizada: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

CYP1A2CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4SustratosCafeinaImipraminaTacrinaTeofilinaR-warfarinaBupropionMidazolamTamoxifenoVerapamiloTestosteronaDiclofenacLosartanFenitoinaTolbutamidaS-warfarinaOmeprazolFenitoinaIndometacinaR-warfarinaBufuralolCodeinaDesipraminaLidocainaAcetaminofenEtanolClorzoxazonaSevofluranoNifedipinoEriitromicinaMidazolamTestosteronaInhibidoresCiprofloxacinFurafilinalMibefradilTiclopidinoKetoconazolTroglitazonaOrfenadrinaFluconazolIsoniazidaSulfafenazolParoxetinaCimetidinaKetoconazolParoxetinaTiclopidinoQuinidineMetadonaCimetidinaFluoxetinaDisulfiramKetoconazolEriitromicinaJugo toronjaRitonavir

InductoresInsulinaOmeprazol (vegetales crucfefos) Carne asada(Tabaco)DexametasonaFenobarbitalRifampicinaValproato de sodioRifampicinaSecobarbitalPrednisonaRifampicinaNo identificadoEthanolIsoniazid(Starvation)CarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaRifampicina

*Huang SM, Miller M, Toigo T, Chen MC, Sahajwala C, Lesko LJ, Temple R, Evaluation of Drugs in Women: Regulatory Perspective in Section 11, Drug Metabolism/Clinical Pharmacology (section editor: Schwartz, J), in Principles of Gender-Specific Medicine, Ed., Legato M, Academic Press (2004) .

Necesidad de evaluar la induccin e inhibicinRETIRO DEL MERCADO

RETIRADOAPROBADOFRMACOUSORIESGO 19981997MibefradilHigh blood pressure/Chronic stable anginaInteracciones F-FTorsades de Pointes19981997Bromfenac NSAIDAcute liver failure19981985TerfenadineAntihistamineTorsades de PointesInteracciones F_F19991988AstemizoleAntihistamineTorsades de PointesInteracciones F-F19991997GrepafloxacinAntibioticsTorsades de Pointes20002000Alosetron*Irritable bowel syndrome in womenIschemic colitis; complications of constipation20001993CisaprideHeartburnTorsades de PointesInteracciones F-F20001997TroglitazoneDiabetesAcute liver failure20011997CerivastatinCholesterol loweringRhabdomyolysisInteracciones F-F20011999Rapacuronium AnesthesiaBronchospasm

Metabolismo de clopidogrel

Use with Proton Pump Inhibitors (PPI):Omeprazole, a moderate CYP2C19 inhibitor, reduces the pharmacological activity of PLAVIX. Avoid use of strong or moderate CYP2C19 inhibitors with PLAVIX. Consider using another acid-reducing agent with less CYP2C19 inhibitory activity, or alternative treatment strategies. Pantoprazole, a weak CYP2C19 inhibitor, had less effect on the pharmacological activity of PLAVIX than omeprazoleHealth Canada. Plavix: Clopidogrel (antiagregante plaquetario)

Otras interaccionesDependen en gran medida del metabolismo de fase IMedicamentos metabolizados por la misma enzima, interactuarn en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que disminuye la velocidad de metabolismo del frmaco menos afn

FARMACOGENTICAEstudio de las variaciones hereditarias en la respuesta de los frmacosVariaciones genticas en la farmacocinticaVariaciones genticas en la farmacodinamia

Distribucin Normal Frecuencia Actividad

Distribucin Polimrfica From Pratt WB,Taylor P. Fig 7-5bPolimrfico: Variantes monognicas que se presentan a una frecuencia >1%

POLIMORFISMO FARMACOGENTICODesde 1953 se ha observado un incremento en polimorfismos genticos en las enzimas que metabolizan a los frmacos, entre los que se encuentran la N-acetil transferasa, S-metil transferasa y recientemente la familia de enzimas del citocromo P450

N ACETIL TRANSFERASA HEPTICADiferencias en poblaciones:Acetiladores rpidosAcetiladores lentosNo diferencia en la calidad de la enzimaDiferencias en la cantidad de la misma

N-acetiltransferasa (NAT-2)Primera en presentar polimorfismoIsoniazida es activa y n-acetilisonizida no, velocidad y grado de metabolismo afectar la eficacia del frmaco en el tratamiento de la tuberculosis

Isoniazida Fenotipo NAT-2 (Fase II) Weinshilboum & Wang, Nature Reviews (2004)

N acetilacin procainamida

IMPORTANCIA CLINICA DE LA N-ACETILACINAcetiladores lentos ms propensos a neuropata perifrica as como a sndrome de lupus eritematoso.Acetiladores rpidos: dao hepticoFrmacos: hidralazina, procainamida, isoniazida, sulfas

Frecuencia de polimorfismos CYP

Polimorfismo de CYP2D6 *Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722

Niveles plasmticos de metoprolol en metabolizadores pobres () y extensos () de CYP 2D6 despus de la administracin oral de 200 mg de metoprolol tartrato Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982.

Nio de 9 aos al que se le prescribi Prozac (Fluoxetina) para su problema emocionalNio falleci repentinamente; estudios toxicolgicos: sobredosis de fluoxetinaPadres adoptivos acusados de homicidio Psiquiatra nota que los niveles de fluoxetina eran inusualmente altos, indicando que podra existir una deficiencia de CYP2D6 Estudio gentico demostr la deficiencia en CYP2D6 en el nio

METABOLISMO INTESTINAL CYP 3 A4Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los niveles de algunos frmacos se incrementan al ser administrados conjuntamente:

NIFEDIPINA, NITRENDIPINA, PRAZICUANTEL

INTERACCIONES FRMACO ALIMENTOJugo de toronja contiene 2 productos naturales que inhiben CYP3A4:furanocumarinas and flavonoides

Efecto de jugo de toronja en la concentracin plasmtica de FelodipinoTableta de 5 mgCon jugoSin jugoReview- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

Interacciones con jugo de toronja

HipocolesterolemiantesLovastatina BIO 1400 %Atorvastatina BIO 200 %Simvastatina BIO 1500 %Pravastatina BIO *Fluvastatina BIO *

Slo faltan los ejercicios

EJERCICIOS1. Cuales son las diferencias entre las reacciones fase I y las fase II?

2. Si se administra un frmaco conjuntamente con un inductor enzimtico:

QUE PASAR CON LOS NIVELES PLASMATICOS DEL FRMACO?

EJERCICIOS3. Se alteraran los niveles plasmticos de un frmaco administrado conjuntamente con un inhibidor enzimtico?

4. Si se administra la misma dosis de un frmaco que se metaboliza va acetil transferasa heptica, a 2 pacientes, los niveles plasmticos del acetilador lento seran mayores o menores que los del acetilador rpido ?

Ejercicios5. Al administrar un frmaco con jugo de toronja, se encontr que los niveles plasmticos del frmaco aumentaban sustancialmente. Ello quiere decir que el jugo de toronja es un (inhibidor o inductor)6. El polimorfismo se presenta solamente en la familia del CYP450

Problables metabolitos de Propranolol?

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