7. FACTORVONWILLEBRAND

7/25/2019 7. FACTORVONWILLEBRAND

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ENFERMEDAD VON WILLEBRAND

DR PEDRO ARAUCO NAVA


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Frecuencia de la EvW.Frecuencia de la EvW.

1 % de la poblacin.

(Enfermedad hereditaria ms frecuente

de la hemostasia).


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Enfermedad de von Willebrand.Enfermedad de von Willebrand.

Enfermedad hereditaria de la hemostasia primaria,

generalmente de tipo autosmico dominante,

causada por una disminucin cuantitativa o funcional

del factor von Willebrand, que produce un defecto de

adhesin plaquetaria. La frecuencia y gravedad de

las hemorragias mucocutneas son muy variables.


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La estructura primaria de la protena del FvW

est formada por varios dominios repetidos

designados desde la A hasta la D.

Los dominios D1, D2, D y D3 participan en la

regulacin del proceso de formacin de

multmeros, y las regiones D y D3 tambin

median la unin con el factor VIII.


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Tanto el dominio A1 como el A3 poseen

propiedades de unin al colgeno. Los sitiosdonde el FvW se une a las plaquetas son: enel dominio A1 al receptor plaquetario deglicoprotena Ib/IX y en el dominio C2 al

receptor de glicoprotena IIb/IIIa. Por ende, cada monmero de FvW posee

dominios que permiten a la protena unirse

a ligandos de las plaquetas (GpIb/IX yGpIIb/IIIa), en el subendotelio (colgeno) yen el torrente sanguneo (FVIII).


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Factor von Willebrand. Protena

MultimerizacinDominio

FvW maduro (monmero) 2050 aaSeal 22aa Propeptido 741aa

Tipo N Tipos 2B-M Tipo 2A

F VIII

Heparina

GP Ib,

colgeno,

heparina Colgeno

5UT S

GP IIb-IIIa

Dimerizac.

B1-B3


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vWF

VWF gene : short arm of chromosome 12

VWFgene is expressed in endothelial cells and megakaryocytes

vWF is produced as a propeptide which is extensively modified to produce

mature vWF

Two vWF monomers bind through disulfide bonds to form dimers

Multiple dimers combine to form vWF multimers


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EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.

Epistaxis : 73%

Equmosis : 75%

Alvolorragia : 47%

Hemorragias por heridas menores : 51%

Hemorragias peri-ciruga : 51%

Meno-metrorragia : 62%

Hemorragias peri-parto : 60%

Prpura petequial : 4%

Hemartrosis, hematomas : 10%

Otras : 18%


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Herencia de la EvW

Hombre Mujer

Normal

E. de von Willebrand leve

E. de von Willebrand grave


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Structures of Glycoprotein Ib and its complex with Von Willebrand

Factor A1 domain, Eric Huizingaet al.

Science

2002Science's Compass, Perspectives: Biomedicine
http://www.sciencemag.org/cgi/reprint/297/5584/1128.pdfhttp://www.sciencemag.org/cgi/reprint/297/5584/1128.pdf


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Three more views of the vWFa (in purple) and glycoprotein 1b-alpha complex
http://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txthttp://www.zoology.ubc.ca/~alorch/ecm/txt/VA.txt


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EPIDEMIOLOGIA

Su incidencia es del 1% en la poblacion y de

1 x 1000 en las formas significativas.

SINTESIS

En las celulas endoteliales y

En los megacariocitos

FUNCIONES

Puente critico entre las plaquetas

circulantes y la pared del vaso lesionado. Portar el factor VIII en el plasma


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El FVW es una protena grande multivalenteadhesivacon papel importante en:

1. La adhesin plaquetaria a la superficiesubendotelial.

2. En la agregacin plaquetaria

3. En las interacciones plaquetarias

4. En la agregacin en los puntos de lesin del vaso5. Tambin estabiliza al factor VIII

6. Su unin al VIII protege al VIII de la degrada-cin o in activacin.

7. Al unirse el VIII al FVW le permite localizar lossitios donde se desencadene la cascada decoagulacin.


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El FVW unido a pared vascular: se une a loscolgenos tipo I a VI, se han identificadoque los tipo I y III corresponden a los do-minios A1 y A3 , siendo el A3 el mas im-portante.

El FVW unido a plaquetas: interactua con el

complejo receptor GPIby GPIBpla-quetarias unidas por puentes disulfuroasociadas a GPIX y GPV.su dominio deunion del GPIB al FVW es el A1.

La ristocetina se une a ambos FVW yplaquetas potenciando la unin FVW-GPIb


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INTERACCION FVWVIII

Entre ellos se produce una interaccion no

covalente que estabiliza al VIII en la circulacin.

La estequiometria es aprox. 1-2 molec VIII por

cada 100 monmeros de FvW, esta union protege

al VIII de la protelisis por la proteina C activada. El clivaje de la trombina despues de la Arg1689

activa y libera factor VIII del FvW.Por tanto el FvW

puede servir para liberar factor VIII a los sitios de

formacion del coagulo, donde forma un complejo

con factor Ixa en la superficie plaquetaria.


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Pruebas de laboratorio

componentes crticos del diagnstico de la EvW

incluyen la medicin cuantitativa y cualitativa del

FvW y del FVIII

Si el paciente tiene un historial crnico de prdida desangre, puede haber una deficiencia de hierro o

anemia concomitante; el tipo 2B de la EvW

frecuentemente est acompaado de una leve

trombocitopenia crnica.


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El tiempo de sangra no debe ser usadocomo prueba de deteccin habitual para laEvW,

Adems de estas pruebas de deteccin delaboratorio, las investigaciones ms tilespara el diagnstico son: una pruebainmunolgica para la protena del FvW, laprueba del antgeno del FvW (FvW:Ag), unaprueba funcional para el FvW, la prueba delcofactor de ristocetina (FvW:CoR), y unaprueba para la funcin procoagulante delFVIII (FVIII:C).


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Debern establecerse los rangos normales locales

para estas pruebas y, debido a la considerable

variabilidad temporal de los valores del FvW y delFVIII, las pruebas debern repetirse por lo menos

dos veces antes de confirmar o excluir un

diagnstico de EvW.

El efecto del grupo sanguneo ABO en los niveles

de FvW y FVIII es ahora bien reconocido: las

personas del grupo sanguneo O tienen niveles

de 20 a 25% menores que los observados enpersonas de grupos sanguneos no O


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El efecto de los estrgenos en la elevacin de los

niveles de FvW y FVIII debe tenerse en cuenta

durante el embarazo y en el caso de pacientes quetoman anticonceptivos orales.

Pueden observarse bajos niveles de FvW/FVIII

relacionados con hipotiroidismo. Otros trastornos en los que laEvW se adquiere a

travs de la generacin de anticuerpos contra el

propio FvW incluyen una variedad de

enfermedades linfoproliferativas ymieloproliferativas, as como gamopatas

monoclonales de significado indeterminada.


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En los casos en los que las pruebas de FvW

y FVIII muestran una reduccin por debajo

del rango normal, deben realizarse estudiosadicionales a fin de determinar el tipo de la

enfermedad.

Aproximadamente 80% de los pacientespresentarn el tipo 1 de la enfermedad, en

el que se presenta una reduccin

cuantitativa de leve a moderada del nivelnormal de FvW (niveles de FvW entre 0.05

y 0.5 U/mL. Rango normal: 0.5-2.0 U/mL).


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Cuando la relacin entre el FvW:CoR y el FvW:Ages consistentemente


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Deteccin : -TS, -TTPA (F.VIII)Adhesividad plaq(perlas).

Dx en plasma y de plaquetas : - vWF:Ag; - vWF-RCof.

- CBA multimeros.

Clasificacin: - multimeros, RIPA, Enlace

vWF/F.VIII- Biologa molecular.(2N).

Pruebas Especficas: Cuantitativa Cualitativa

vWF-Ag Si NovWF:RCof. Si Si

CBA/Multimeros Si / SEM Si / Si


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Por ltimo, el papel actual de las pruebasde gentica molecular para el diagnstico

de la EvW sigue siendo limitado.

Adems de confirmar un diagnstico deltipo 2N de la enfermedadmediante la

identificacin de mutaciones en los exones18-24 y, posiblemente, consolidar undiagnstico del tipo 2B 2M delaenfermedadpor medio del estudio de las

secuencias del exn 28, la realizacin deestas pruebas no es provechoso para eldiagnstico habitual


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tipo here frecuen Activ Ag del Activ Ripa Estruc


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tipo here

ncia

frecuen

cia

Activ.

F VIII

Ag del

Fvw

Activ,

cofact

ristoc

Ripa Estruc

multiF

vW

Tipo 1 AD 1-30X1000

N N

Tipo 3 AR Muy

bajo

M B ausente ausen

Tip 2A AD 10 % N o bajo g M B Ausen

Tip 2B AD < 5% N o Bajo g N C/R Ausen

Tip 2M AD Raras +- V V N

Tip 2N AR Poc fc N N N N

Tip se- AD raros N N C/R ausen


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Enf von willebrand tipo 1

Forma mas frecuente, +- 70% casos EvW AD

Disminucin factor VIII

Disminucin cofactor ristocetina

Multmeros normales


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Enfermedad von willebrand tipo 3

Niveles indetectables del Ag FvW en plas-ma.AR

Episodios graves de hemorragia muy

precoces en la vida

Actividad VIII dism. 3-10%


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Enfermedad Von Willebrand tipo 2A

Forma cualitativa mas frecuente, AD,

Hay perdida selectiva de multimeros

grandes e intermedios del plasma, por 2

mecanismos:

1. Defecto en el transporte intracelular con

retencion del FvW en RE

2. Por proteolisis plasmatica excesiva.


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Enfermedad von willebrand tipo 2B

AD

Trombocitopenia + perdida de multimeros

grandes de FvW.

No se unen FvW a plaquetas esponta-

neamente , si con ristocetina.

Hay defecto molec. en dominio receptor

GPIb del FvW.


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Enfermedad Von Willebrand tipo 2N

Por defecto en la union del VIII con FvW,tambien llamado EvW Normandia

Existen 11 posibles mutaciones en el

extrmo N terminal FvW.

El mas frecuente es Arg91gln.


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Enfermedad Von Willebrand tipo2M

El defecto FvW depende de la funcin

plaquetaria

La mutacin es en el dominio A1.

Ausencia de actividad cofactor de

ristocetina, si union a plaquetas con otros

agonistas.

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